新型冠狀病毒肺炎疫情期間腫瘤患者用藥不良反應(yīng)的居家藥學(xué)服務(wù)*

吳紅媛，徐 嶸，楊全軍，郭 澄，張劍萍

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海200233）

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》提及，新型冠狀病毒主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，在相對(duì)封閉的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能，人群普遍易感[1]。近期《柳葉刀》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，腫瘤患者具有更高的感染和感染后嚴(yán)重事件風(fēng)險(xiǎn)，且腫瘤患者病情惡化更迅速[2]。因此，在疫情特殊時(shí)期，腫瘤患者更應(yīng)該做好個(gè)人防護(hù)，減少外出，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤作為一種慢性疾病，有些患者需長(zhǎng)期口服藥物治療，藥物在發(fā)揮療效的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。2020年2月6日中國藥學(xué)會(huì)《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(shí)（第一版）》要求，加強(qiáng)患者教育，指導(dǎo)其正確使用藥物，避免過度的預(yù)防用藥；疫情期間，可通過非接觸方式積極開展患者教育和用藥咨詢[3]。2020年2月9日上海市藥學(xué)會(huì)發(fā)起“上海藥學(xué)服務(wù)抗疫專題藥師咨詢”，由上海25家醫(yī)院藥師團(tuán)隊(duì)開展在線咨詢工作，可使患者獲得居家藥學(xué)服務(wù)。在此，闡述抗腫瘤藥物治療的常見不良反應(yīng)及其防治措施，為疫情期間腫瘤患者的居家藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 消化道反應(yīng)

1.1 惡心嘔吐

大多數(shù)抗腫瘤藥物都可引起不同程度的惡心嘔吐，防治原則為，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，做到預(yù)防為主，注重全程與個(gè)體化管理，合理選用止吐藥物，同時(shí)注重生活方式管理與再評(píng)估。疫情期間，對(duì)于居家口服藥物的腫瘤患者，如使用中-高致吐風(fēng)險(xiǎn)的方案，可持續(xù)每日給予5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑（如昂丹司瓊、托烷司瓊等）；對(duì)于低-輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)的方案，不做常規(guī)預(yù)防，僅在必要時(shí)（如出現(xiàn)癥狀后）給予5-HT3受體拮抗劑或甲氧氯普胺。若預(yù)防失敗，可加用神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑，或調(diào)整5-HT3受體拮抗劑種類、給藥劑量或給藥頻率等[4]。

除了與藥物因素相關(guān)外，個(gè)體間不良反應(yīng)也有差異，患者的年齡、性別、情緒等都會(huì)影響預(yù)防處理的效果。雖有不可控因素，但患者也可在心理情緒、飲食運(yùn)動(dòng)等方面采取措施積極應(yīng)對(duì)。如患者可根據(jù)自身情況少食多餐，選擇易消化、合胃口的食物，控制食量，避免食用辛辣刺激性食物，不吃冰冷或過熱食物；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，循序漸進(jìn)、量力而行；另外還可通過音樂療法、肌肉放松等行為訓(xùn)練進(jìn)行放松。

1.2 腹瀉

最常見引起腹瀉的口服藥有卡培他濱，接受多種酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療的患者約有一半會(huì)出現(xiàn)腹瀉[5]。有證據(jù)表明，與高特異的第1代或第3代相比，多靶點(diǎn)的第2代TKIs（如阿法替尼、拉帕替尼、奈拉替尼）可導(dǎo)致更高的腹瀉發(fā)生率[6]。對(duì)于是否需要止瀉預(yù)防用藥，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)。建議首先從飲食上調(diào)整，避免可能加重腹瀉的食物，如牛奶、酒精、咖啡、高纖維和高脂肪食物。對(duì)于輕至中度腹瀉，可接受保守治療，可先使用口服補(bǔ)液、益生菌和止瀉藥物（如蒙脫石散、洛哌丁胺）。洛哌丁胺起始劑量4 mg，后每4 h或每次排稀便后給予2 mg，直至排便停止達(dá)12 h為止[7]。有指南也推薦，洛哌丁胺作為腹瀉的一線治療用藥，起始劑量4 mg，隨后每2～4 h或腹瀉后給予2 mg，飯前30 min服用可提高療效[8]。如若24 h內(nèi)6～8片洛哌丁胺治療腹瀉無效并出現(xiàn)腹絞痛和發(fā)熱，則應(yīng)重新評(píng)估。現(xiàn)已有多個(gè)平臺(tái)及醫(yī)院開通線上問診，建議患者可先線上咨詢或者先預(yù)約門診，做好防護(hù)后到醫(yī)院就診。

1.3 便秘

抗腫瘤藥物及輔助用藥如止吐、鎮(zhèn)痛藥物均可引起便秘。防治原則是個(gè)體化的綜合治療，包括合理的膳食結(jié)構(gòu)，建立正確的排便習(xí)慣，調(diào)整患者的精神心理狀態(tài)，合理規(guī)范化使用通便藥物[9]。鼓勵(lì)患者適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，多食用富含纖維食物，建立良好的排便習(xí)慣，減輕焦慮、緊張情緒，保持良好的精神狀態(tài)。長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類藥物的患者可預(yù)防性使用大便軟化劑和刺激性瀉藥[10]。

目前通便治療藥物有容積性藥物（包括歐車前、聚卡波非鈣、甲基纖維素等），滲透性藥物（包括聚乙二醇、乳果糖、硫酸鎂等），以及刺激性藥物（包括比沙可啶、蓖麻油、番瀉葉等）。其中，聚乙二醇口服后不被腸道吸收、代謝，含鈉量低，不引起腸道凈離子的吸收或丟失，不良反應(yīng)少；乳果糖口服也幾乎不被吸收，在結(jié)腸中可被分解為乳酸和乙酸，促進(jìn)生理性細(xì)菌的生長(zhǎng)，宜早餐時(shí)一次性服用；比沙可啶短期按需服用安全有效，應(yīng)避免長(zhǎng)期使用刺激性瀉藥[11]。

2 骨髓抑制

骨髓抑制是化療最常見的劑量限制性毒性反應(yīng)。不同類型的化療藥物對(duì)骨髓抑制的程度、出現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間及骨髓恢復(fù)的時(shí)間均不同。不同于惡心嘔吐能自我感知，骨髓抑制的不良反應(yīng)判斷需借助實(shí)驗(yàn)室檢查。另外，從一些專家共識(shí)中可以看到，易引起中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的抗腫瘤藥物基本為針劑，需要在院內(nèi)使用，中性粒細(xì)胞減少預(yù)防性使用的粒細(xì)胞集落刺激因子也是針劑，需評(píng)估患者的具體情況再進(jìn)行用藥，并非一成不變[12-13]。臨床也常給予地榆升白片、鯊肝醇片等口服制劑治療粒細(xì)胞減少癥。

血小板減少癥的主要治療措施是在醫(yī)院給予促血小板生成因子、白細(xì)胞介素和輸注血小板，口服制劑利可君片、復(fù)方皂礬丸也常用于臨床。

對(duì)于腫瘤化療相關(guān)貧血，紅細(xì)胞的半衰期為120 d，化療藥物對(duì)其影響小，通常下降不明顯，一旦降低，則需要較長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)[14]。其治療方法主要包括輸血、促紅細(xì)胞生成和補(bǔ)充鐵劑等，患者能居家治療的僅有口服鐵劑。口服鐵劑的不良反應(yīng)主要為胃腸道刺激癥狀和過敏，胃腸道刺激癥狀與劑量相關(guān)，餐后服用可減輕胃腸道不良反應(yīng)；維生素C可增強(qiáng)口服鐵劑吸收，磷酸鹽可影響鐵劑吸收[15]。

3 皮膚反應(yīng)

抗腫瘤藥物引起的皮膚不良反應(yīng)包括皮疹、皮膚干燥、瘙癢、毛發(fā)改變、甲溝炎等。多數(shù)皮膚不良反應(yīng)在臨床早期發(fā)現(xiàn)及對(duì)癥處理后會(huì)隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)逐漸好轉(zhuǎn)，但手足皮膚不良反應(yīng)與痤瘡樣皮疹可能會(huì)進(jìn)行性加重[15]。

靶向藥物索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼等口服制劑可能發(fā)生手足綜合征，且發(fā)生率較高?？赏ㄟ^給藥前的預(yù)防性措施降低發(fā)生率，如穿戴寬松的鞋襪和手套，避免手足摩擦，保持皮膚濕潤(rùn)。出現(xiàn)癥狀后，可根據(jù)嚴(yán)重程度使用激素外用制劑，口服或外用抗感染藥物。

痤瘡樣皮疹是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑最突出的不良反應(yīng)，常出現(xiàn)在面部和/或胸背部，一般在開始治療后的第1周左右出現(xiàn)，可自然消退，可反復(fù)再現(xiàn)，也可隨著藥物治療的終止而消失。EGFR抑制劑（如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷W西替尼等）的相關(guān)皮膚不良反應(yīng)管理及治療措施包括：加強(qiáng)患者教育，注重日常皮膚的潔凈與濕潤(rùn)，防曬，以及避免刺激性洗漱用品；合理治療，根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度用藥，使用皮膚保濕劑、局部抗炎藥（1%氫化可的松）、局部抗菌藥物（紅霉素軟膏、克林霉素凝膠），以及口服半合成四環(huán)素（多西環(huán)素、米諾環(huán)素）；劑量調(diào)整或停藥，如治療失敗可在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整用藥[16]。

4 臟器損害

4.1 肝臟毒性

多數(shù)抗腫瘤藥物在肝內(nèi)代謝，口服制劑如甲氨蝶呤、吉非替尼、厄洛替尼等均可引起不同程度的肝損傷。臨床表現(xiàn)輕者可能無癥狀或癥狀輕微，僅有實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)升高，部分患者可能有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)疼痛等不適。目前對(duì)藥物性肝損傷的診斷仍屬排除性診斷，臨床也無公認(rèn)的有效的預(yù)測(cè)和預(yù)防方法?！端幬镄愿螕p傷診治指南》不推薦預(yù)防性用藥來減少肝損傷的發(fā)生[17]?！赌[瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)》建議，對(duì)于合并基礎(chǔ)肝病、既往抗腫瘤治療后曾出現(xiàn)肝損傷、使用抗腫瘤藥物肝毒性明顯或用藥劑量較大的患者，除監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)外，可酌情合用抗炎、解毒、護(hù)肝藥[18]。另有專家共識(shí)建議，藥物性肝損傷應(yīng)遵循“預(yù)防為先”原則，需重視患者主訴、監(jiān)測(cè)肝功能，必要時(shí)預(yù)防性使用保肝藥，患者若在第1個(gè)化療療程出現(xiàn)肝損傷，第2個(gè)療程則需預(yù)防保肝[19]。因此，對(duì)于是否需要預(yù)防使用保肝藥，應(yīng)由醫(yī)師綜合評(píng)價(jià)后判斷，患者不宜居家自行服用保肝藥，以免加重肝損傷。

4.2 心臟毒性

具有心臟毒性的常見化療藥物包括蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類、曲妥珠單抗等注射劑，拉帕替尼、舒尼替尼等口服制劑也可引發(fā)心臟毒性。目前防治措施包括治療前全面的心臟功能評(píng)估，應(yīng)用右丙亞胺預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性[20]，另外推薦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）聯(lián)合β受體阻滯劑和（或）他汀類藥物作為蒽環(huán)類與曲妥珠單抗的心臟保護(hù)劑，但試驗(yàn)結(jié)果存在差異，有待進(jìn)一步驗(yàn)證，應(yīng)由醫(yī)師結(jié)合患者情況適當(dāng)給藥。其他藥物所致心臟毒性的防治策略證據(jù)不足，通常需對(duì)癥處理，應(yīng)控制好高血壓等心血管高危因素[21]。對(duì)于易引起血壓升高的藥物，患者可居家每日監(jiān)測(cè)血壓，同時(shí)注意少油少鹽飲食。

4.3 其他臟器

抗腫瘤藥物引起的肺臟和腎臟毒性不易判斷，常需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查或檢測(cè)，如肺功能評(píng)價(jià)需進(jìn)行血液學(xué)、影像學(xué)（如胸片、CT）檢測(cè)，腎功能評(píng)價(jià)需進(jìn)行血液、尿液檢測(cè)。因此，患者不宜盲目使用藥物來防治肺臟和腎臟毒性。

5 結(jié)語

由于腫瘤本身及藥物治療，會(huì)導(dǎo)致腫瘤患者的免疫功能處于低下狀態(tài)，使機(jī)體抵御各種病原體感染的防御能力降低。另外腫瘤患者也常存在營(yíng)養(yǎng)不良，使腫瘤患者更易被病毒感染。因此，疫情期間，腫瘤患者應(yīng)加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)，減少不必要的外出；藥師應(yīng)發(fā)揮專長(zhǎng)，做好腫瘤患者的居家藥學(xué)服務(wù)，防治居家用藥可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，保障患者的安全合理用藥。