Castleman病的臨床病理特征及可能的發(fā)病機(jī)制*

Castleman ?。–astleman disease，CD）是一類較為少見的淋巴組織增生性疾病，具有高度臨床異質(zhì)性。特征性病理表現(xiàn)包括萎縮性或增生性生發(fā)中心、顯著的濾泡樹突狀細(xì)胞及血管形成、多克隆淋巴細(xì)胞增生和（或）多型性漿細(xì)胞增多癥［1］。CD既往曾被命名為巨大淋巴結(jié)病、血管淋巴錯(cuò)構(gòu)瘤或血管濾泡淋巴結(jié)增生。CD的致病機(jī)制不詳，具有與病毒、腫瘤及免疫等疾病相重疊的臨床表現(xiàn)及病理特征，使得該疾病易與其他疾病相混淆。本文總結(jié)近年來報(bào)道的CD 最新發(fā)病機(jī)制，包括CD 發(fā)病機(jī)理中涉及的病因、細(xì)胞類型、信號(hào)傳導(dǎo)途徑及效應(yīng)細(xì)胞因子，旨在加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 CD的分類及特征介紹

CD 在臨床表現(xiàn)和病理特征上存在巨大的異質(zhì)性，從組織病理學(xué)特征的腫大淋巴結(jié)區(qū)域出發(fā)，根據(jù)臨床表現(xiàn)可將CD 患者分為單中心型（unicentric CD，UCD）和多中心型（multicentric CD，MCD）。UCD通常發(fā)生在20～30歲人群，發(fā)病率相對(duì)較高，涉及單個(gè)腫大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)區(qū)域，癥狀輕，預(yù)后好，手術(shù)切除通常可以治愈。MCD 常發(fā)生于40～60 歲人群，發(fā)病率相對(duì)較低，累及多個(gè)腫大淋巴結(jié)區(qū)域，反復(fù)出現(xiàn)全身癥狀（體質(zhì)量減輕、發(fā)熱、疲勞）、貧血、水腫、低蛋白血癥，并可累及多個(gè)重要臟器，如肝、脾、腎等，預(yù)后較UCD差［2］。

根據(jù)組織病理學(xué)特征，CD 可分為透明血管型（hyaline vascular，HV）、漿細(xì)胞型（plasma cell，PC）和混合型。HV 主要表現(xiàn)為生發(fā)中心退化和明顯的濾泡樹突狀細(xì)胞增生；PC 主要表現(xiàn)為生發(fā)中心增生及濾泡間區(qū)漿細(xì)胞增殖；混合型的組織學(xué)特征則介于上述兩型之間；3種病理類型均可見血管插入生發(fā)中心［3］。這些組織病理學(xué)特征并非CD 中所獨(dú)有，在其他疾病中也可以觀察到［4］，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病。

根據(jù)病因?qū)W角度分類，2017年國(guó)際CD疾病協(xié)助網(wǎng)絡(luò)（CDCN）發(fā)表的特發(fā)性MCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，根據(jù)是否感染人類皰疹病毒-8（human herpesvirus-8，HHV-8）將MCD 進(jìn)一步分為HHV-8 陽(yáng)性和HHV-8陰性，HHV-8 陽(yáng)性可進(jìn)一步分為人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽(yáng)性和陰性兩種亞型，對(duì)于HIV 和HHV-8 均呈陰性的MCD 患者，稱為特發(fā)性多中心型CD（idiopathic multicentric CD，iMCD）［4］。iMCD 的臨床表現(xiàn)多種多樣，從輕微的臨床癥狀到危及生命的細(xì)胞因子風(fēng)暴、器官衰竭和死亡均可能發(fā)生。實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括白細(xì)胞增多、貧血、血小板增多或減少、血沉升高、C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原升高、高球蛋白血癥和低白蛋白血癥。該疾病的病程特點(diǎn)通常是對(duì)初始治療有較好的療效反應(yīng)，但后期往往出現(xiàn)復(fù)發(fā)。此外，部分iMCD 患者可發(fā)展出一種稱為TAFRO 的特殊亞型，其特征為血小板減少、胸/腹水、發(fā)熱（>38℃）、骨髓纖維化、器官腫大（淋巴結(jié)腫大和或肝脾腫大）［3］。既往iMCD無(wú)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的治療方案，大多數(shù)基于經(jīng)驗(yàn)性研究，僅有一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）抑制劑司妥昔單抗（siltuximab）持續(xù)維持使用取得較好的效果。目前，尚無(wú)大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)的支持，且治療效果往往不盡人意。CDCN 于2017年至2018年相繼發(fā)表iMCD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療共識(shí)［4-5］，為臨床研究與治療提供了理論指導(dǎo)。盡管近年來國(guó)內(nèi)外研究發(fā)展較為迅速，但因其較低的發(fā)病率，使得對(duì)其發(fā)病機(jī)理認(rèn)識(shí)不足，亟待進(jìn)一步研究。

2 UCD發(fā)病機(jī)制研究

UCD 的致病細(xì)胞類型仍未被確定，其發(fā)病機(jī)制可能是由腫瘤間質(zhì)細(xì)胞克隆性增殖及獲得性突變引起的。

濾泡樹突狀細(xì)胞（follicular dendritic cells，F(xiàn)DCs）的克隆性增殖可能是UCD 的病因驅(qū)動(dòng)因素之一［6］。FDCs 對(duì)生發(fā)中心的形成至關(guān)重要，在引導(dǎo)淋巴細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)相應(yīng)區(qū)域和促進(jìn)B 細(xì)胞存活方面發(fā)揮重要作用［7］。在UCD中?？梢姷介g質(zhì)細(xì)胞過度生長(zhǎng)、FDCs增生和發(fā)育不良［8］。UCD淋巴結(jié)內(nèi)發(fā)育不良的FDCs 會(huì)強(qiáng)烈表達(dá)分泌趨化因子（C-X-C motif）配體13（CXCL13）（又稱為B 淋巴細(xì)胞趨化劑），該趨化因子起介導(dǎo)FDCs協(xié)調(diào)淋巴細(xì)胞運(yùn)輸作用［9］。有研究報(bào)道，UCD 患者在同一淋巴結(jié)區(qū)域發(fā)展為FDCs 肉瘤的病例，這為腫瘤性FDCs增生作為UCD發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)因素提供了證據(jù)支持［9-10］。

近期一項(xiàng)研究中，使用基因測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)20%UCD 病例淋巴結(jié)中有PDGFRB（platelet-derived growth factor receptor B）體細(xì)胞突變，該突變位于非造血基質(zhì)CD45 陰性細(xì)胞中。隨后，該研究在復(fù)發(fā)的UCD 患者中檢測(cè)到PDGFRB 編碼p.Asn666Ser 突變，這強(qiáng)烈提示間質(zhì)細(xì)胞中PDGFRB突變可能在UCD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［11］。綜上所述，UCD 的發(fā)病機(jī)制很可能是由腫瘤間質(zhì)細(xì)胞克隆性增殖引起的獲得性突變導(dǎo)致，但尚需更多的研究來證實(shí)［7］。

3 iMCD的可能病因

iMCD 的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，在臨床表現(xiàn)和病理特征上與多種疾病相交叉，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的較常見的致病因素包括自身免疫性因素、副腫瘤綜合征、病毒感染性因素以及炎癥因子的失調(diào)。推測(cè)iMCD的致病機(jī)制由多種病因綜合性作用引起免疫調(diào)節(jié)失調(diào)和細(xì)胞因子增加的共同途徑產(chǎn)生。

3.1 自身免疫性因素

自身免疫性疾病被證實(shí)與iMCD 具有相同的臨床和組織病理學(xué)特征。幾乎所有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和15%～30%系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的淋巴結(jié)都表現(xiàn)出CD 組織病理學(xué)特征［12-13］。大約30%iMCD 病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)了自身抗體和自身免疫異常［14］。iMCD患者對(duì)用于治療自身免疫性疾病的療法有反應(yīng)，如抗IL-6 受體療法和環(huán)孢菌素［15］。iMCD的自身反應(yīng)性抗體刺激抗原提呈細(xì)胞（如濾泡樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）釋放炎癥細(xì)胞因子IL-1和（或）腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），上述細(xì)胞因子激活調(diào)控NF-κB 及JAK/STAT 細(xì)胞通路釋放大量IL-6 及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等炎癥因子，形成細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致iMCD 的產(chǎn)生。然而，尚未明確的是這些自身抗體在病因?qū)W上對(duì)iMCD起作用，還是炎癥的廣泛傳播或繼發(fā)于原發(fā)疾病的驅(qū)動(dòng)因素發(fā)揮作用。

3.2 副腫瘤綜合征

腫瘤性iMCD 可能是由于獲得性致癌基因突變導(dǎo)致，從下述方面可取得部分證實(shí)：1）iMCD的臨床和組織病理學(xué)特征與淋巴瘤的特征具有重疊性，而與年齡匹配的對(duì)照組相比，iMCD 患者的惡性腫瘤發(fā)生率明顯增加［14］。2）POEMS綜合征（多發(fā)性神經(jīng)病、器官腫大、內(nèi)分泌病、單克隆漿細(xì)胞紊亂及皮膚改變）的臨床癥狀和淋巴結(jié)病理組織學(xué)類型與iMCD 也有交叉，現(xiàn)已明確POEMS 綜合征的單克隆惡性漿細(xì)胞合成和分泌VEGF 有關(guān)［16-17］。3）iMCD 中發(fā)現(xiàn)單克隆突變。既往研究中，MCD 病例中的淋巴細(xì)胞通常是多克隆細(xì)胞［18］，但在一項(xiàng)針對(duì)4 例iMCD 病例的小型研究中發(fā)現(xiàn)，所有病例均有多克隆淋巴細(xì)胞增殖和單克隆體細(xì)胞突變［19］。1 例未接受HHV-8 檢測(cè)的HIV 陰性MCD 患者在IL-6 位點(diǎn)（7p21-22）的淋巴結(jié)組織中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞易位（46，XY，t［7；14］［p22；q22］）［20］。一些研究也表明體細(xì)胞染色體突變?cè)斐闪紣盒阅[瘤，促使淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴器官釋放IL-6等細(xì)胞因子從而引起iMCD 樣癥狀［21］。近些年惡性血液系統(tǒng)腫瘤與iMCD共存的病例時(shí)有報(bào)道，提示惡性腫瘤和iMCD 之間可能存在特定的互為因果的機(jī)制，也提供了在診斷iMCD時(shí)排除潛在惡性腫瘤的必要性［11］。

3.3 病毒感染因素

iMCD 可能是由未知感染引起的。HHV-8 感染可以引起MCD，其機(jī)理為HHV-8病毒可以編碼病毒源IL-6（viral IL-6，vIL-6），誘導(dǎo)自身分泌大量人IL-6，產(chǎn)生炎癥風(fēng)暴［6］。其他病毒或感染源也有引起iMCD 的個(gè)案報(bào)道，診斷iMCD 的同時(shí)發(fā)現(xiàn)合并EB 病毒、人類皰疹病毒6、乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲和結(jié)核分枝桿菌等至少合并一種病毒感染［22］。這些感染是否為iMCD 的致病因素，還是巧合出現(xiàn)，或是繼發(fā)性于iMCD 免疫功能障礙，現(xiàn)仍有待商榷。HHV-8陰性MCD患者與HHV-8相關(guān)的MCD具有相同的臨床病理特征，但至今尚未發(fā)現(xiàn)其致病原因。是否可能有一種與HHV-8 同源的病毒驅(qū)動(dòng)iMCD 的發(fā)病機(jī)制仍有待研究。

3.4 自身炎癥因子致病

部分研究證據(jù)支持iMCD的產(chǎn)生可能是由于調(diào)節(jié)炎癥的基因發(fā)生了遺傳突變。與健康對(duì)照相比，iMCD患者中IL-6受體（IL-6 receptor，IL-6R）基因多態(tài)性的比例增加。具有這種多態(tài)性的個(gè)體可顯著表達(dá)較高水平的可溶性IL-6R，而可溶性IL-6R可通過反式信號(hào)通路促進(jìn)IL-6活性的增加［23］。有研究報(bào)告，1例患有MCD樣綜合征的兒童被發(fā)現(xiàn)在貓眼綜合征關(guān)鍵區(qū)蛋白1中具有純合突變，該蛋白1編碼腺苷脫氨酶2（adenosine deaminase 2，ADA2）［24］。腺苷A2B受體激活可刺激IL-6誘導(dǎo)，促使ADA2缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致腎纖維化［25］。目前，自身基因突變導(dǎo)致的炎癥因子尤其是IL-6相關(guān)通路的活化仍需進(jìn)一步研究。

4 參與CD發(fā)病的重要細(xì)胞因子和信號(hào)通路

4.1 IL-6的致病作用

IL-6 作為一種參與炎癥、免疫及造血的多效性細(xì)胞因子，在許多iMCD患者的發(fā)病機(jī)制及臨床癥狀中起關(guān)鍵作用［26］。IL-6由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，作為漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞重要的生長(zhǎng)和分化因子，導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大、漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝脾腫大和反應(yīng)性骨髓漿細(xì)胞增多癥。IL-6可通過CD5+B 淋巴細(xì)胞的過度表達(dá)來調(diào)節(jié)體液免疫反應(yīng)，導(dǎo)致約30%患者抗核抗體檢測(cè)陽(yáng)性、免疫性血小板減少、溶血性貧血以及其他免疫現(xiàn)象［27］。IL-6與其他細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)多克隆T細(xì)胞生長(zhǎng)，主要反映在活化的CD8+T細(xì)胞的存在和可溶性白細(xì)胞介素-2 受體（soluble interleukin-2 re?ceptor，sIL-2R）水平的增加上。高IL-6 水平引起高炎癥反應(yīng)期，從而引起一系列生理改變。IL-6 可增加肝臟產(chǎn)生鐵穩(wěn)態(tài)的肽激素調(diào)節(jié)因子，使腸道鐵的吸收降低及巨噬細(xì)胞釋放鐵減少，從而導(dǎo)致貧血［28］。IL-6 可抑制肝臟產(chǎn)生白蛋白，導(dǎo)致低白蛋白血癥。IL-6還可誘導(dǎo)VEGF大量分泌，促進(jìn)血管生成和血管通透性增加，引起全身性水腫及腹/胸水。

有較多證據(jù)支持IL-6 是iMCD 的主要致病細(xì)胞因子。IL-6水平會(huì)隨著臨床癥狀的嚴(yán)重程度的改變而變化。外科手術(shù)切除淋巴結(jié)可導(dǎo)致IL-6水平的快速降低和臨床癥狀的明顯改善［29］。其他惡性腫瘤過度產(chǎn)生IL-6 的患者，其腫大的淋巴結(jié)可能出現(xiàn)類似于CD的病理改變，可在手術(shù)切除或單克隆抗體介導(dǎo)阻斷IL-6信號(hào)通路后得以改善［30］。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-6 在iMCD 發(fā)病中的核心作用。HHV-8 編碼人IL-6 的病毒同源物，稱為病毒IL-6（vIL-6），其不需要細(xì)胞IL-6受體即可與普遍表達(dá)的gp130 受體亞基結(jié)合并產(chǎn)生隨后的JAK-STAT信號(hào)，繼而產(chǎn)生類似MCD 的癥狀。當(dāng)病毒IL-6轉(zhuǎn)基因在IL-6 敲除的小鼠中表達(dá)時(shí)，可消除MCD 癥狀，這表明即使在病毒誘導(dǎo)的MCD 中，內(nèi)源性IL-6仍然是一個(gè)關(guān)鍵的輔助因子［31］。正因如此，靶向IL-6 信號(hào)級(jí)聯(lián)的單克隆抗體治療具有有效的治療作用?？笽L-6或抗IL-6受體單克隆抗體通過阻斷IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，如司妥昔單抗中和IL-6，托珠單抗（tocilizumab）阻斷IL-6R，從而改善iMCD 患者臨床癥狀并縮小外周淋巴結(jié)。

4.2 其他細(xì)胞因子

IL-6非iMCD的唯一致病驅(qū)動(dòng)因素，其他細(xì)胞因子如IL-2、VEGF、TNF-a和IL-1亦參與了iMCD發(fā)病機(jī)制。免疫細(xì)胞中炎癥通路的過度激活會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)的組織病理學(xué)改變和各種臨床癥狀的出現(xiàn)，使用這些細(xì)胞因子的拮抗劑或抑制劑均有報(bào)道治療成功案例［32-33］。沙利度胺為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以抑制IL-1、IL-6、IL-10、TNF-a及VEGF等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在個(gè)別報(bào)道中對(duì)iMCD患者治療有效［34-36］。

VEGF很可能在iMCD的致病機(jī)制中起重要作用。有研究報(bào)道20例iMCD患者中有16例VEGF升高［14］，該發(fā)現(xiàn)在隨后1項(xiàng)17例患者的研究中被證實(shí)［37］。部分iMCD病例中觀察到的毛細(xì)血管滲漏綜合征和爆發(fā)性櫻桃血管瘤病的現(xiàn)象可以用VEGF升高來解釋［38］。mTOR具有調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)的作用機(jī)制，有研究報(bào)道1例難治復(fù)發(fā)的iMCD-TAFRO病例在使用雷帕霉素（mechanistic target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司后，病情得到了明顯緩解［39］。最近，F(xiàn)ajgenbaum等［40］研究表明，生長(zhǎng)因子與受體酪氨酸激酶結(jié)合，導(dǎo)致PI3K、AKT和mTOR的下游活化。西羅莫司與他克莫司結(jié)合蛋白結(jié)合，可共同抑制mTOR活性，顯著減弱CD8+T細(xì)胞活化并降低VEGF-A水平。

IL-1β 也可能為iMCD 較為重要的致病因素之一。據(jù)報(bào)道，IL-1β受體拮抗劑來那度胺已成功治療2 例司妥昔單抗難治性iMCD 患者［32，41］。IL-1β 在促炎級(jí)聯(lián)中位于IL-6 和VEGF 的上游，通過激活NFκB 通路導(dǎo)致IL-6 的產(chǎn)生，使用IL-1β 受體拮抗劑可阻斷IL-1β受體和NF-kB信號(hào)通路。

綜上所述，iMCD的發(fā)病是由多種病因機(jī)制參與，這些發(fā)病機(jī)制通過綜合作用引起細(xì)胞因子的分泌和自身免疫系統(tǒng)功能的紊亂，其細(xì)胞因子和自身免疫細(xì)胞通過正反饋環(huán)刺激效應(yīng)細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子（如IL-6、IL-1及VEGF等），從而形成iMCD的細(xì)胞因子風(fēng)暴，這些參與的細(xì)胞仍未明確，亟需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

5 結(jié)語(yǔ)

CD作為一類異質(zhì)性很強(qiáng)、預(yù)后較差的少見病，其異質(zhì)性主要表現(xiàn)在臨床癥狀、組織病理學(xué)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果方面。UCD的致病機(jī)制可能是由腫瘤間質(zhì)細(xì)胞克隆性增殖及獲得性突變引起的，而iMCD很可能由多種病因綜合性作用引起免疫調(diào)節(jié)失調(diào)和細(xì)胞因子增加的共同途徑產(chǎn)生。明確CD的致病機(jī)制，將為臨床研究及治療方法提供理論支持，繼而幫助患者選擇更為有效的治療方案，改善患者預(yù)后。