阿瑞匹坦治療腫瘤化療所致惡心嘔吐的研究進(jìn)展

顧秋君 陳志高

南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇江陰 214400

惡心嘔吐是腫瘤患者接受化療的常見不良反應(yīng)，化療所致的惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是影響患者對(duì)化療方案的依從性和療效的主要干擾因素。目前，將CINV分為急性、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性及難治性5個(gè)級(jí)別。CINV的發(fā)生主要取決于化療藥物的自身因素，根據(jù)化療藥物潛在的致吐風(fēng)險(xiǎn)，可以將化療藥物分為4個(gè)等級(jí)，即高度致吐風(fēng)險(xiǎn)（嘔吐發(fā)生率＞90%），中度致吐風(fēng)險(xiǎn)（嘔吐發(fā)生率＞30%～90%），低度致吐風(fēng)險(xiǎn)（嘔吐發(fā)生率10%～30%），輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)（嘔吐發(fā)生率＜10%）[1]。除了化療藥物的致吐因素以外，CINV的發(fā)生也與化療方案[2]、患者的個(gè)體因素[3-4]有關(guān)，疾病因素和其他腫瘤輔助治療也會(huì)進(jìn)一步影響嘔吐風(fēng)險(xiǎn)。但目前全世界仍然公認(rèn)依據(jù)藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分層，不將其他因素納入考慮范圍。

對(duì)于化療所致的惡心嘔吐，傳統(tǒng)的止吐藥物主要為糖皮質(zhì)激素和5-HT3受體阻滯劑。近年來神經(jīng)激肽1（neurokinin-1，NK-1）受體拮抗劑在臨床上應(yīng)用廣泛，阿瑞匹坦（aprepitant）是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的用于CINV止吐的NK1受體拮抗劑，其主要作用機(jī)制是與大腦中的神經(jīng)激肽-1受體結(jié)合，阻滯NK-1受體與P物質(zhì)（substance P，SP）結(jié)合，從而在中樞層面抑制CINV[5]。筆者通過對(duì)阿瑞匹坦對(duì)腫瘤化療止吐的歸納總結(jié)，為阿瑞匹坦的合理使用提供理論參考。

1 阿瑞匹坦的安全性和有效性研究

1.1 阿瑞匹坦在高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療中的應(yīng)用

國外阿瑞匹坦Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明[6]，將高劑量順鉑為基礎(chǔ)治療的患者（n=521），隨機(jī)分為阿瑞匹坦組（阿瑞匹坦聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松d1，阿瑞匹坦和地塞米松d2～3，地塞米松d4）和標(biāo)準(zhǔn)止吐方案組（昂丹司瓊和地塞米松d1，地塞米松d2～4），對(duì)急性嘔吐的完全緩解率為89.2% vs. 7 8.1%（P＜0.001），對(duì)延遲性嘔吐的完全緩解率為75.4%vs. 55.8%（P＜0.001）。加用阿瑞匹坦的三聯(lián)止吐方案對(duì)急性和延遲性嘔吐的療效優(yōu)于兩聯(lián)方案。

國內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行分組Ⅲ期臨床研究[7]，接受包括順鉑≥70mg/m2化療方案的第一周期所有患者（n=421），隨機(jī)分為阿瑞匹坦組（化療第1天阿瑞吡坦125mg，第2～3天阿瑞匹坦80mg口服）209例，標(biāo)準(zhǔn)方案組（安慰劑口服）212例。兩組均接受靜脈注射格拉司瓊和口服地塞米松。預(yù)防CINV的總體療效，阿瑞匹坦組顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案組（完全緩解率為69.6% vs. 57.0%，P=0.007），對(duì)于急性期（第1天）的惡心嘔吐，阿瑞匹坦方案與標(biāo)準(zhǔn)方案比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（完全緩解率分別為79.4% vs. 79.3%，P=0.9）；而對(duì)于延遲性（第2～5天）惡心嘔吐，阿瑞匹坦組顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方案組（完全緩解率為74.0% vs. 59.4%）。

現(xiàn)在的臨床指南如癌癥支持療法多國學(xué)會(huì)（MASCC）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）均推薦NK1受體阻滯劑聯(lián)合5-HT3受體阻滯劑用于控制高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物，或以蒽環(huán)類化療藥物和環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療方案所致的急性和延遲性惡心嘔吐。總之，對(duì)于接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，阿瑞匹坦3日方案能有效預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐。

1.2 阿瑞匹坦在中致吐風(fēng)險(xiǎn)化療中的應(yīng)用

在一項(xiàng)研究中[8]，將阿瑞匹坦聯(lián)合帕洛諾司瓊和地塞米松用于以卡培他濱為基礎(chǔ)的中等致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案的預(yù)防，第1天給予阿瑞匹坦125mg口服聯(lián)合帕洛諾司瓊0.75mg靜推，地塞米松9.9mg靜推，第2、3天給予阿瑞匹坦80mg口服。對(duì)急性、延遲性和整個(gè)過程的嘔吐的緩解率分別為100.0%、91.1%和91.9%，阿瑞匹坦聯(lián)合帕洛諾司瓊和地塞米松的三藥聯(lián)合方案對(duì)含有卡培他濱的中等致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案有很好的預(yù)防CINV作用。

Ito等[9]報(bào)道，一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)表明，比較非小細(xì)胞肺癌患者使用卡培他濱為基礎(chǔ)的一線化療，5-HT3受體阻滯劑和地塞米松的標(biāo)準(zhǔn)止吐方案組和加入阿瑞匹坦的三聯(lián)方案，阿瑞匹坦組總體完全緩解率為80.3%，對(duì)照組為67.2%。Tanioka等[10]報(bào)道一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，女性患者使用含有卡培他濱或伊立替康的中等致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案，阿瑞匹坦組（阿瑞匹坦、格拉司瓊和地塞米松）總體完全緩解率為62.2%，高于安慰劑組（安慰劑、格拉司瓊和地塞米松）總體完全緩解率的52.1%。筆者推論，對(duì)于女性患者接受中等致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療方案，加入阿瑞匹坦和在高致吐風(fēng)險(xiǎn)的方案中一樣使用，對(duì)CINV有更好的預(yù)防效果。

CINV在第一周期的控制很重要，因?yàn)楹罄m(xù)化療周期出現(xiàn)的CINV與第一周期的惡心嘔吐程度有很密切的關(guān)系[11]。MASCC和ESMO指南2016年進(jìn)行了更新，將NK1受體阻滯劑聯(lián)合5-HT3受體阻滯劑和地塞米松的方案推薦用于預(yù)防中等致吐風(fēng)險(xiǎn)的卡培他濱導(dǎo)致的急性惡心和嘔吐。

1.3 阿瑞匹坦的安全性研究

阿瑞匹坦常見的不良反應(yīng)為輕微頭疼、疲勞、便秘、腹瀉等，為NK1受體拮抗劑共有的不良反應(yīng)[12]。5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n=2551）[13-17]比較了阿瑞匹坦與常規(guī)治療出現(xiàn)便秘、疲勞和虛弱的發(fā)生率，Meta分析顯示，阿瑞匹坦組便秘的發(fā)生率顯著低于常規(guī)治療組，而疲勞、虛弱[16]的發(fā)生率高于常規(guī)治療組。兩組患者腹瀉、頭痛、厭食的發(fā)生率相似。有系統(tǒng)性的回顧評(píng)價(jià)[6]，阿瑞匹坦顯著增加嚴(yán)重感染的發(fā)生率（從2%升高至6%），在統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但還需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示[5]，阿瑞匹坦的標(biāo)準(zhǔn)3日療法，患者耐受性好，其劑量不需要根據(jù)不同性別、年齡、民族或體重指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，但是需要注意的是其在兒科中使用的劑量和療效研究，目前這方面的報(bào)道數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)對(duì)阿瑞匹坦在健康人群和腎功能受損患者的藥代動(dòng)力學(xué)的比較發(fā)現(xiàn)，腎功能不全、腎功能衰竭或血透患者，不影響阿瑞匹坦單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)[18]。對(duì)輕中度肝功能損傷或腎功能損傷的患者阿瑞匹坦不需要調(diào)整劑量。

2 阿瑞匹坦藥物之間的相互作用

體內(nèi)阿瑞匹坦經(jīng)過肝臟P450酶代謝，主要由CYP3A4酶代謝，少量通過CYP1A2酶、CYP2C9酶、CYP2C19酶代謝[19]。人體血漿中檢測(cè)到了阿瑞匹坦的7種代謝產(chǎn)物，其生物活性弱，與NK1受體的結(jié)合力差。阿瑞匹坦對(duì)CYP3A4酶有中等抑制作用，因此會(huì)增加體內(nèi)其他通過CYP3A4代謝的藥物的濃度；阿瑞匹坦對(duì)CYP2C9酶有中等誘導(dǎo)作用，可減少經(jīng)過CYP2C9酶代謝的藥物濃度[20-21]。所以經(jīng)過CYP3A4酶或CYP2C9酶代謝的藥物可能與阿瑞匹坦發(fā)生相互作用，而且與靜脈給藥的藥物相比，口服藥物與阿瑞匹坦的相互作用更明顯。

2.1 阿瑞匹坦和抗腫瘤藥物的相互作用

經(jīng)過CYP3A4酶代謝的抗腫瘤藥物包括長(zhǎng)春堿類、多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、吉非替尼和達(dá)沙替尼。從藥代動(dòng)力學(xué)角度分析，阿瑞匹坦抑制了CYP3A4酶，可使通過其代謝的抗腫瘤藥物血漿濃度升高，導(dǎo)致毒性作用的產(chǎn)生；但臨床試驗(yàn)表明，阿瑞匹坦與抗腫瘤藥物（如環(huán)磷酰胺、依托泊苷、紫杉醇和長(zhǎng)春堿類）聯(lián)用，在臨床上未產(chǎn)生任何明顯的相互作用[22]。環(huán)磷酰胺是前體藥物，主要通過CYP2B6酶代謝為活性代謝產(chǎn)物4-OH環(huán)磷酰胺，CYP3A4酶在其代謝中并不起重要作用，所以通過抑制CYP3A4酶不改變環(huán)磷酰胺的有效性[23]。

目前，尚無明確的證據(jù)說明阿瑞匹坦和細(xì)胞毒藥物的相互作用對(duì)臨床的重要性，幾乎沒有出現(xiàn)需要調(diào)整劑量的情況。

2.2 阿瑞匹坦和糖皮質(zhì)激素的相互作用

地塞米松和甲潑尼龍都是經(jīng)過CYP3A4酶代謝，和阿瑞匹坦同時(shí)服用時(shí)，地塞米松的曲線下面積（AUC）增高2.2倍，口服甲潑尼龍的AUC增高2.5倍，對(duì)這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)影響具有臨床意義，故聯(lián)用時(shí)這些糖皮質(zhì)激素需減量50%[24]。然而，對(duì)非霍奇金淋巴瘤的R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松龍）方案，及AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）為基礎(chǔ)含有潑尼松龍的化療方案，阿瑞匹坦不會(huì)改變氫化潑尼松在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)[25]，兩藥聯(lián)用時(shí)潑尼松的劑量無需調(diào)整。

2.3 阿瑞匹坦和阿片類藥物的相互作用

阿片類藥物主要被CYP3A4酶代謝，有研究表明[26]，阿瑞匹坦臨床用于多次服用羥考酮控釋片治療癌痛的患者可顯著改變羥考酮血藥濃度水平，但無需改變羥考酮控釋片的劑量。但其他阿片類藥物如芬太尼、美沙酮等和阿瑞匹坦相互作用的數(shù)據(jù)有限，需要進(jìn)一步研究。故臨床上對(duì)給予阿瑞匹坦和阿片類藥物聯(lián)合治療的患者需進(jìn)行用藥教育，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.4 阿瑞匹坦和華法林的相互作用

華法林有R和S兩個(gè)異構(gòu)體，但是大多的藥理活性存在于S異構(gòu)體[27]。S異構(gòu)體主要被CYP2C9代謝。阿瑞匹坦是CYP2C9酶誘導(dǎo)劑，可使華法林的血藥濃度明顯降低，減弱華法林的抗凝效果。建議在長(zhǎng)期使用華法林治療的患者在接受阿瑞匹坦3日療法后的2周內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR，尤其是第7～10天[28]。

2.5 阿瑞匹坦和口服避孕藥的相互作用

阿瑞匹坦會(huì)減少口服避孕藥的AUC，推薦口服避孕藥的患者在阿瑞匹坦服藥期間和服藥后1個(gè)月內(nèi)采取第二種避孕措施[24]。

綜上所述，阿瑞匹坦作為第一個(gè)被批準(zhǔn)的NK1受體拮抗劑，聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑和地塞米松能顯著改善高、中度致吐性化療的急性和延遲性惡心和嘔吐控制水平，無明顯不良反應(yīng)。阿瑞匹坦與大多數(shù)藥物之間的相互作用對(duì)臨床影響很小[29]，或幾乎沒有影響。地塞米松或甲潑尼龍和阿瑞匹坦聯(lián)合時(shí)，會(huì)增加藥物的暴露時(shí)間，需要調(diào)整劑量，但不會(huì)產(chǎn)生進(jìn)一步的毒性反應(yīng)。建議醫(yī)生根據(jù)患者的化療方案制訂合理的止吐方案，注意聯(lián)合用藥的安全性，開展臨床監(jiān)測(cè)，保障用藥安全。