同型半胱氨酸水平和年齡相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

李宏錦 于海洋 李亞楠 李景莉 李英杰▲

1.河北北方學(xué)院研究生院，河北張家口 075000；2.陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北張家口 075000；3.河北省張家口市婦幼保健院手術(shù)室，河北張家口 075000

高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是衰老的一個顯著特征，同型半胱氨酸（Hcy）水平和年齡具有顯著相關(guān)性。隨著年齡的增長，HHcy的發(fā)病率顯著增高[1]。HHcy可能導(dǎo)致多種年齡相關(guān)性疾?。盒难芗膊?、高血壓疾病、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、腦血管疾病、聽力下降、骨折、慢性腎臟疾病。5%～7%正常人的Hcy水平增高。血清Hcy水平隨年齡的增長而增高，在65歲以上老年人中達(dá)（16.5±0.5）μmol/L,在75歲以上老年人中更高。Hcy水平與人的身體健康相關(guān)，其水平可能與一些內(nèi)源性激素相關(guān)。Dankner等[2]在2004年一項研究顯示，血清Hcy水平男性為（11.4±6.1）μmol/L，比女性的（9.3±4.5）μmol/L更高。然而，這種差異會在進(jìn)入更年期后逐漸減小。

1 Hcy在多種年齡相關(guān)疾病中的作用

1.1 心血管疾病

2016年，美國心臟協(xié)會統(tǒng)計死于心血管疾病人群年齡在60～79歲有66%，而超過80歲的男性為84.7%，女性為85.9%。Hcy水平、年齡和心血管疾病之間呈正相關(guān)，HHcy降低心血管疾病患者的生存時間。Schnyder等[3]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平在10μmol/L以上為心血管疾病和缺血性心臟疾病的危險因素，Hcy水平在16μmol/L以上可導(dǎo)致冠狀動脈、外周動脈以及靜脈病變。Hcy水平為ST段抬高型心肌梗死的獨立危險因素[4]。一項病歷對照研究[5]已經(jīng)證實血清Hcy水平和冠狀動脈、頸動脈、外周血管疾病的關(guān)系。HHcy與缺血性心臟疾病患者的主動脈硬化的發(fā)生有關(guān)。外周動脈疾病是動脈粥樣硬化性心血管疾病的第3位死亡原因，HHcy與外周動脈疾病的發(fā)病率相關(guān)[6]。老年人易發(fā)生下肢動脈疾病，提示全身動脈粥樣硬化，HHcy與下肢動脈疾病相關(guān)[7]。無論男性還是女性，Hcy水平＞14μmol/L時死于心血管疾病的風(fēng)險就會增加，但HHcy的男性人群生存率更低。Jud等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平超過15μmol/L且患有下肢動脈疾病的患者約38.9%死于心血管疾病的并發(fā)癥。

1.2 高血壓疾病

Hcy水平與收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)。男性Hcy濃度升高5μmol/L時，收縮壓便會升高0.7mm Hg，舒張壓也會升高0.5mm Hg。隨著年齡的增長，Hcy水平變化會導(dǎo)致動脈硬化，HHcy是高血壓患者動脈硬化的獨立危險因素。Okura等[9]研究表明，在65歲以上老年人中，血清Hcy水平與動脈硬化顯著相關(guān)。動物研究顯示，慢性HHcy導(dǎo)致交感神經(jīng)受刺激后收縮壓升高，而對正常血壓無影響[10]。Zhang等[11]研究證實，在急性心肌梗死伴有高血壓疾病的住院患者中，90.4%有HHcy。心房顫動是一種常見的心律失常，高血壓伴有心房顫動與不伴有心房顫動的患者相比，Hcy水平更高，動脈硬化發(fā)生率更高[12]。心房顫動的發(fā)病率隨年齡的增長而增加，55～59歲人群的心房顫動發(fā)病率為0.7%，≥85歲人群的心房顫動發(fā)病率高達(dá)17.8%[13]。Yao等[14]研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動患者伴有HHcy會增加左心耳附壁血栓、卒中、短暫性腦缺血的風(fēng)險；有心房顫動的老年人Hcy水平高達(dá)（20.8±4.79）μmol/L，而沒有心房顫動的老年人為（13.8±4.43）μmol/L。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

65歲以上老年人最常見的癡呆類型為阿爾茨海默?。ˋD）。AD患者在頭顱MRI表現(xiàn)為腦皮質(zhì)萎縮和腦白質(zhì)疏松，在75歲及以上的老年人中，癡呆和AD發(fā)病率持續(xù)上升，為25%～50%[15]。HHcy是AD的一個危險因素。Hcy水平＞14μmol/L的老年人在10年內(nèi)腦卒中的發(fā)病率比Hcy較低的老年人高82%，AD的發(fā)病率幾乎翻1倍。HHcy水平被證實與健康的非癡呆高齡（80歲以上）人群執(zhí)行功能差或語言功能差相關(guān)。然而，Hcy水平與這些人群的記憶力無關(guān)。Streck等[16]研究證實，HHcy會導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能障礙和記憶力減退。Seshadri等[17]亦證明，Hcy增加5μmol/L，AD患病風(fēng)險增加40%。在老年人中Hcy基線水平的升高，會加快AD患者顳葉萎縮速度，還會加快輕度認(rèn)知功能障礙患者的全腦萎縮速度。HHcy增加高血壓疾病患者對認(rèn)知功能障礙的負(fù)面影響，特別是對腦白質(zhì)疏松進(jìn)展的影響[18]。瑞典老年研究中心一項基于人群的大數(shù)據(jù)研究顯示，60歲以上老年人腦萎縮和腦白質(zhì)疏松的速度隨Hcy水平的增高而加快[19]。Madsen等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HHcy的老年AD患者的雙側(cè)額葉、頂葉、枕葉和右側(cè)顳葉區(qū)域的灰質(zhì)厚度降低。Lee等[21]研究證明，Hcy濃度的變化與腦白質(zhì)的完整性相關(guān)。以上研究證實，HHcy人群易患神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

1.4 腦血管疾病

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腦血管疾病在癡呆和AD的發(fā)展中起著重要作用。AD是腦血管疾病和神經(jīng)退行性病變共同作用的結(jié)果，老年癡呆患者多伴有腦血管疾病[22]。Hcy＞14μmol/L與主動脈粥樣硬化進(jìn)展相關(guān)，而主動脈粥樣硬化是卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素。老年卒中患者癡呆的風(fēng)險是正常人群的兩倍。一組50～75歲健康受試者的全腦灌注分析顯示，Hcy水平與腦灌注呈負(fù)相關(guān)[23]。

腦白質(zhì)疏松發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，44～48歲為50.9%，60歲以上為95%。相關(guān)文獻(xiàn)報道，HHcy與男性大面積腦梗死呈正相關(guān)，而與女性無關(guān)[24]。然而，在多變量因素分析中，女性并不是負(fù)性結(jié)果的獨立因素。Caso等[25]行線性回歸分析顯示，年齡在（76.02±12.93）歲的女性更容易出現(xiàn)心源性栓塞型卒中，而年齡在（72.68±13.27）歲的男性更容易出現(xiàn)大動脈粥樣硬化性卒中和腔隙性腦梗死。在腔隙性腦梗死男性患者中Hcy水平達(dá)23.0μmol/L，在缺血性腦白質(zhì)疏松患者中Hcy水平達(dá)32.8μmol/L，HHcy患者卒中后腦白質(zhì)疏松患病率更高。從功能上講，以腔隙性腦梗死、微出血、腦白質(zhì)疏松、血腦屏障破壞后滲血為特征的腦小血管疾病是引發(fā)認(rèn)知功能障礙和癡呆的一個重要原因[26]。伴有腦白質(zhì)疏松的腦小血管疾病患者的Hcy水平較未伴有腦白質(zhì)疏松的腦小血管疾病患者更高，分別為23.7、20.1μmol/L。Hcy水平不僅與腦小血管疾病相關(guān)，而且可能是腦血管疾病的預(yù)測因子[27]。一項對波士頓地區(qū)60歲以上人群調(diào)查顯示，腦小血管疾病與血漿膽堿水平呈負(fù)相關(guān)，而與血漿Hcy水平呈正相關(guān)[28]。2016年，日本對年齡在（67.2±8.4）歲的人群調(diào)查顯示，HHcy與腔隙性腦梗死相關(guān)[29]。Bang等[30]研究表明，HHcy與缺血性卒中和出血性卒中等腦血管疾病相關(guān)。

1.5 腎臟功能異常

不同組織的細(xì)胞功能隨年齡的增長而下降。腎臟與年齡相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能變化可導(dǎo)致腎小球濾過率（GFR）下降、足細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡、腎小管再吸收和分泌能力的改變、腎小球濾過屏障障礙。GFR隨著年齡的增長而下降，即使沒有腎臟疾病的人亦是如此。盡管濾過分?jǐn)?shù)在65歲左右保持不變，但從70歲開始濾過分?jǐn)?shù)會急劇下降[31]。與18～29歲的年輕人相比，70～75歲的健康老年人僅保存完好腎單位的48%[32]。功能良好的足細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，以及足細(xì)胞的再生能力和修復(fù)能力下降，導(dǎo)致腎小球濾過膜的完整性破壞，影響GFR。MTHFR基因多態(tài)性導(dǎo)致慢性腎病（CKD）[33]。CKD被認(rèn)為是老年人心血管疾病和認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素。Chen等[34]研究發(fā)現(xiàn)，腎功能障礙與非癡呆老年人群額、顳、頂、枕、頂葉的皮層厚度相關(guān)。腎功能受損導(dǎo)致尿毒癥毒素硫酸吲哚酚的積累，而硫酸吲哚酚可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[35]。尿毒癥毒素還可通過觸發(fā)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致腎纖維化，腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是腎病發(fā)展的關(guān)鍵[36]。反過來說，腎功能的下降導(dǎo)致Hcy代謝進(jìn)一步受到損害。

Hcy水平部分由腎血漿清除率決定，腎功能的下降導(dǎo)致HHcy。高血壓患者Hcy水平與腎血漿流量呈正相關(guān)，多數(shù)65歲以上的老年人都有一定程度的腎功能障礙。隨著年齡的增長，腎小球前動脈原始細(xì)胞的增殖、腎內(nèi)分流的增加和毛細(xì)血管旁路顯著影響腎皮質(zhì)[37]。微血管稀少、纖維化和炎癥均可導(dǎo)致年齡相關(guān)性腎小球硬化，這些變化也會影響GFR，這可能是Hcy水平隨著年齡增長而增高的原因。HHcy可進(jìn)一步導(dǎo)致GFR下降和腎病的發(fā)展。

CKD患者發(fā)生缺血性和出血性卒中的風(fēng)險增加。GFR下降和蛋白尿的出現(xiàn)主要集中在癡呆和認(rèn)知功能障礙的患者中，認(rèn)知功能衰退速度與CKD相關(guān)。維生素B12缺乏在老年人中很常見，約20%的老年人缺乏維生素B12，并且這一比例隨著年齡的增長而增加。據(jù)報道[38]，超過30%的71歲以上人群存在維生素B12缺乏。隨著年齡的增長，腎功能顯著下降，維生素B12缺乏的概率增高，從而導(dǎo)致Hcy水平增高，補(bǔ)充葉酸能降低Hcy誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和HHcy相關(guān)腎功能障礙的發(fā)病率。葉酸降低Hcy水平，進(jìn)而降低NADPH氧化酶活性、保護(hù)足突細(xì)胞免受氧化功能的損害。

1.6 聽力下降

聽力下降為年齡相關(guān)的常見疾病之一。神經(jīng)性耳聾是老年性聽力下降最常見的一種類型，嚴(yán)重影響著老年人的生活質(zhì)量。高血壓疾病、糖尿病、營養(yǎng)不良等為老年人常見疾病，均可導(dǎo)致聽力下降。流行病學(xué)研究表明，B族維生素及葉酸缺乏可導(dǎo)致血漿Hcy水平升高，與年齡相關(guān)的聽力下降有關(guān)[39]。

HHcy對耳蝸血流量有不良影響，易導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞退化，從而引發(fā)年齡相關(guān)性聽力下降[40]。在CBS雜合子小鼠中，HHcy可導(dǎo)致耳蝸基質(zhì)重建，這種重建是由Hcy誘導(dǎo)的耳蝸蛋白酪氨酸激酶和NOX亞基P22PHOX活化引起的。Hcy誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和血管密度降低可被葉酸所抑制。Durga等[41]通過隨機(jī)對照試驗研究證實補(bǔ)充葉酸降低Hcy水平，可延緩聽力下降的進(jìn)展。

1.7 年齡相關(guān)性骨病

骨質(zhì)疏松癥是老年人中影響生活質(zhì)量及預(yù)期生命的一種常見疾病。骨質(zhì)疏松以骨質(zhì)量下降和骨組織破壞為特征，絕經(jīng)后5～10年的女性及65歲以上男性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率顯著上升，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率增高[42]。Jakob等[43]認(rèn)為，認(rèn)知功能下降會導(dǎo)致跌倒及骨折，骨質(zhì)疏松性骨折最常見的部位是髖部、腕部和脊柱，HHcy是老年人髖部骨折的一個重要危險因素，而髖骨骨折可導(dǎo)致老年人死亡率顯著增高。進(jìn)入50歲以后，髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險每年都會增長一倍，男性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率低于女性，然而，1/3髖部骨折的老年人為男性。老年男性骨質(zhì)疏松加速、骨皮質(zhì)厚度降低、骨強(qiáng)度降低，就會導(dǎo)致骨折風(fēng)險的增加。

Hcy的積累、B族維生素的缺乏導(dǎo)致骨礦化、微結(jié)構(gòu)和骨代謝破壞。血清Hcy水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)。一項橫向調(diào)查顯示，絕經(jīng)后婦女Hcy水平和骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物及腰椎骨密度相關(guān)[44]。一項縱向研究顯示，老年婦女Hcy水平與股骨頸和腰椎骨密度之間顯著相關(guān)。Hcy水平＞15μmol/L的受試者尿液中的骨吸收標(biāo)志物脫氧吡啶啉密度較高。接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)且年齡在44～86歲的骨關(guān)節(jié)炎患者中，骨中Hcy水平及SAH水平與骨結(jié)構(gòu)的破壞呈正相關(guān)。SAH濃度的增加與松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)的惡化有關(guān)。骨中50%的Hcy與膠原結(jié)合，影響膠原交聯(lián)的形成。然而，血液中SAM和SAH水平與老年人骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險無關(guān)。葉酸缺乏可導(dǎo)致HHcy，MTHFR C667基因的多態(tài)性可增加骨質(zhì)疏松性椎體骨折的發(fā)生率。Baines等[45]研究證明，MTHFR C667基因多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女骨折發(fā)生的風(fēng)險相關(guān)，而與骨密度無關(guān)。葉酸缺乏可導(dǎo)致HHcy，MTHFR C667基因的多態(tài)性增加骨質(zhì)疏松性椎體骨折發(fā)生率。Urano等[46]研究證明MTHFR C667基因多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，而與骨密度無關(guān)。然而，Li等[47]最近發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示，MTHFR C667基因多態(tài)性與男性和女性的腰椎與股骨頸骨密度相關(guān)。

2 結(jié)論

近年來，有許多關(guān)于年齡相關(guān)性疾病的研究，這些研究費時費力，且成本較高。然而，仍然有大量的科學(xué)家和企業(yè)家投資大量資源來開展這項研究。與其尋找青春之源，不如延長人類的健康生命年限。Hcy水平隨年齡的增長而增高，60歲以上老年人應(yīng)行Hcy篩查，葉酸、維生素B12會影響Hcy的代謝，因此，60歲以上老年人也應(yīng)及時進(jìn)行葉酸、維生素B12的篩查。此外，對于65歲以上老年人應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充葉酸、B族復(fù)合維生素。盡管，糾正HHcy是否可以阻止心腦血管疾病的發(fā)展目前仍不清楚，但是，降低Hcy水平可能會降低炎癥和心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。或許，不久的未來可能會出現(xiàn)能調(diào)節(jié)Hcy代謝途徑中酶功能的新型藥物，從而降低HHcy的發(fā)病率，降低與Hcy水平相關(guān)的年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病率。