腦深部電刺激術(shù)對(duì)帕金森病睡眠覺醒障礙的影響

孔祥薇 商慧芳 宋偉

睡眠覺醒障礙是帕金森?。≒arkinson disease,PD）常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)PD患者生活質(zhì)量影響較大[1]。PD患者睡眠覺醒障礙的發(fā)生與多巴胺能和非多巴胺能系統(tǒng)病變導(dǎo)致睡眠網(wǎng)絡(luò)異常相關(guān)，而肌張力障礙、開關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和常見的夜間幻覺、夜尿增多、焦慮、抑郁、疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀都會(huì)影響患者的睡眠質(zhì)量[1]。此外，抗帕金森病藥物如多巴胺能受體激動(dòng)劑、金剛烷胺等也可導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)改變、加重失眠及日間嗜睡癥狀[2-3]。腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation,DBS）是治療中晚期PD的有效方法。DBS對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善是確切的[4]，然而對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀睡眠覺醒障礙的改善作用尚不明確。用于PD治療的不同手術(shù)靶點(diǎn)DBS術(shù)中，以丘腦底核(subthalamic nucleus,STN）DBS術(shù)對(duì)睡眠覺醒障礙影響的研究較充分，其他靶點(diǎn)研究尚少。為了解DBS對(duì)PD睡眠覺醒障礙的治療作用，提高臨床醫(yī)生對(duì)DBS術(shù)后患者睡眠覺醒功能改變的實(shí)踐和認(rèn)知，本文就STN-DBS手術(shù)對(duì)睡眠覺醒障礙的影響進(jìn)行綜述。

生理狀態(tài)下，中腦腹側(cè)背蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)接受來(lái)自下丘腦的食欲素神經(jīng)細(xì)胞的調(diào)控，形成了從皮層、丘腦，到腦橋核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)一個(gè)調(diào)控睡眠、覺醒的下傳環(huán)路[1]。STN核團(tuán)與皮層、丘腦、橋腦腳核等睡眠調(diào)節(jié)區(qū)域存在神經(jīng)投射，因此STN核團(tuán)很可能參與到睡眠、覺醒功能的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中，對(duì)睡眠覺醒障礙產(chǎn)生影響[5]。

1 睡眠質(zhì)量

通過(guò)量表對(duì)PD患者睡眠質(zhì)量的主觀評(píng)定發(fā)現(xiàn)，STNDBS術(shù)后患者的睡眠質(zhì)量有不同程度的改善[6，15]。有研究發(fā)現(xiàn)DBS術(shù)后3個(gè)月帕金森病睡眠量表（Parkinson disease sleep scale,PDSS）總分提升了20.4%，而未手術(shù)組無(wú)明顯改變[6]。術(shù)后1周至3年的隨訪研究示睡眠質(zhì)量均有改善，其中失眠、夜間坐立不安、夜尿頻繁、夜間運(yùn)動(dòng)癥狀、晨僵等癥狀改善顯著[7-9，12,16]。單側(cè)DBS同樣觀察到睡眠改善，且右側(cè)較左側(cè)STN-DBS改善效果更好[13]。TORUN等[17]研究顯示STN-DBS術(shù)后3個(gè)月總體睡眠改善未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與樣本量小、觀察時(shí)間較短有關(guān)。然而DBS對(duì)睡眠改善的長(zhǎng)期效果有待商榷，采用PDSS中國(guó)版本觀察STN-DBS術(shù)后5年的睡眠改變情況，未發(fā)現(xiàn)明顯改變[18]。數(shù)篇研究對(duì)DBS術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量評(píng)分變化的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)：主觀睡眠質(zhì)量改善與術(shù)后多巴胺能受體激動(dòng)劑減量相關(guān)[19]。DBS術(shù)后睡眠質(zhì)量的改善與抑郁癥狀的改善相關(guān)[16]，術(shù)前患者的年齡、性別、病程似乎對(duì)術(shù)后睡眠質(zhì)量不產(chǎn)生影響[16]。PDSS評(píng)分改善與抑郁改善以及帕金森病統(tǒng)一量表（unified Parkinson's disease rating scale,UPDRS）第四部分評(píng)分下降相關(guān)[15]。另外DBS術(shù)后睡眠的改善與生活質(zhì)量評(píng)分存在顯著相關(guān)性，提示DBS術(shù)后睡眠的改善促進(jìn)了生活質(zhì)量的改善[16,20]。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography,PSG）能夠客觀記錄睡眠參數(shù)，從而對(duì)睡眠質(zhì)量進(jìn)行量化評(píng)估。相較于健康人群，PD患者總睡眠時(shí)間、睡眠效率、慢波睡眠、快速眼動(dòng)（rapid eyes movement,REM)期睡眠減少，入睡后覺醒時(shí)間增多[21]。多篇研究顯示，PD患者行DBS手術(shù)后客觀參數(shù)將發(fā)生一定變化：總睡眠時(shí)間增加，入睡后覺醒時(shí)間減少，睡眠效率提升，REM期睡眠增加、REM潛伏期縮短，異相睡眠減少，深度睡眠增加[7-8，10，22-24]。DULSKI 等[15]觀察到DBS術(shù)后患者主觀睡眠質(zhì)量改善而客觀睡眠質(zhì)量下降，推測(cè)抑郁的改善促進(jìn)了主觀睡眠質(zhì)量的改善，同BAUMANN等[24]的研究進(jìn)行對(duì)比，推測(cè)DULSKI等的研究中STN-DBS術(shù)后客觀睡眠質(zhì)量下降的部分原因可能因抗帕金森病藥物減量不足。對(duì)客觀睡眠質(zhì)量進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)UPDRS第三部分運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分下降越多，睡眠質(zhì)量改善越好，抗帕金森病藥物減量與深度睡眠的增加相關(guān)[24]。綜上，DBS術(shù)后睡眠障礙的改善一方面由于術(shù)后運(yùn)動(dòng)癥狀改善、抗帕金森病藥物減量以及生活質(zhì)量、抑郁癥狀改善，另一方面或由于DBS刺激改變睡眠網(wǎng)絡(luò)所致；而睡眠質(zhì)量的惡化可能與疾病的自然進(jìn)展以及術(shù)后抗帕金森病藥物減量不足相關(guān)。

數(shù)項(xiàng)基于 DBS“開機(jī)”和“關(guān)機(jī)”的研究發(fā)現(xiàn)夜間 DBS開關(guān)機(jī)對(duì)睡眠影響存在差異：ARNULF等[23]發(fā)現(xiàn)DBS開機(jī)較關(guān)機(jī)時(shí)總睡眠時(shí)間（增加47%）、入睡后覺醒時(shí)間（減少71%）和慢波睡眠均有顯著改善，而關(guān)機(jī)時(shí)上述改善效應(yīng)減弱。MONACA等[10]亦觀察到DBS開期總睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率、深度睡眠等改善，而DBS關(guān)期改善效應(yīng)消失。然而，AMARA等[25]通過(guò)比較夜間不同刺激模式包括關(guān)機(jī)、高頻(130 Hz)刺激和低頻(60 Hz)刺激下睡眠障礙的客觀和主觀評(píng)估指標(biāo)，得出不同結(jié)論：夜間DBS關(guān)機(jī)、低頻和高頻刺激對(duì)PD患者睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠效率的影響不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另外，DBS電極位置不同對(duì)睡眠質(zhì)量影響存在爭(zhēng)議，PETRY-SCHMELZER等[26]發(fā)現(xiàn)手術(shù)刺激位點(diǎn)接近STN腹側(cè)，睡眠改善越好，然而 BAUMANN等[24]發(fā)現(xiàn)電極靠近STN背外側(cè)，睡眠質(zhì)量改善越好。目前這方面研究較為缺乏，研究結(jié)論存在爭(zhēng)議，需更多研究進(jìn)一步探討夜間DBS刺激模式、手術(shù)電極位置與睡眠覺醒障礙關(guān)系。

2 快速眼動(dòng)期睡眠行為異常（rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）

PD患者常伴有RBD，主要特點(diǎn)為REM期肌肉弛緩喪失（REM-sleep without atonia,RWA）和夢(mèng)境相關(guān)的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)。DBS電極記錄的局部場(chǎng)電位提示STN核團(tuán)參與了REM期睡眠網(wǎng)絡(luò)上行性調(diào)節(jié)，STN-DBS可能據(jù)此對(duì)RBD產(chǎn)生影響[27]。研究發(fā)現(xiàn)DBS術(shù)后患者REM睡眠增加、RWA減少，RBD改善[8]。而另有研究發(fā)現(xiàn)DBS術(shù)后RBD并無(wú)明顯改善[17,22-23]，DBS術(shù)后 RWA無(wú)明顯減少[24]，開機(jī)和關(guān)機(jī)狀態(tài)下RBD發(fā)生率無(wú)明顯差異[23]。利用RBD量表判定患者是否為臨床RBD，觀察到術(shù)后RBD發(fā)生率逐漸增長(zhǎng)[28]，然而量表評(píng)估可能增加假陽(yáng)性率[15]。綜上，STN-DBS改善RBD效果尚不確切，未來(lái)需要一些將量表和PSG相結(jié)合的大樣本研究進(jìn)一步探討DBS與RBD的關(guān)系。

3 不寧腿綜合征（restless legs syndrome,RLS）

RLS為使人感到不適的下肢感覺異常，并于活動(dòng)后改善的一種感覺運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，在PD患者中并不少見。KEDIA等[29]觀察到STN-DBS術(shù)后新發(fā)RLS較未發(fā)生RLS患者的多巴胺能藥物減量更多（74% vs.40%），提出術(shù)后多巴胺能藥物減量增加RLS的發(fā)生。然而MARQUE等[30]認(rèn)為是多巴胺能受體激動(dòng)劑聯(lián)合DBS產(chǎn)生的蓄積效應(yīng)使得RLS發(fā)生率更高。大部分研究發(fā)現(xiàn)，DBS術(shù)后RLS發(fā)生率顯著減少和嚴(yán)重程度減輕，這些研究多巴胺能藥物減量不超過(guò) 60%[9,15,31]，而 KLEPITSKAYA等[32]發(fā)現(xiàn)術(shù)后 RLS評(píng)分與多巴胺能藥物劑量不相關(guān)。目前推測(cè)DBS對(duì)RLS的改善，一方面通過(guò)直接作用引起基底節(jié)神經(jīng)元放電的改變，從而對(duì)下游丘腦和間腦脊髓多巴胺通路產(chǎn)生影響發(fā)揮作用[33]，另一方面術(shù)后多巴胺能藥物劑量變化也是影響RLS的一個(gè)原因，多巴胺能藥物過(guò)度減量或減量不足都可能使得RLS加重。

4 日間嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）

EDS是PD患者常見的癥狀，主要表現(xiàn)為吃飯、談話、看電視等需要集中注意力時(shí)容易入睡。EDS的評(píng)估主要采取Epworth嗜睡量表。DBS術(shù)后隨訪研究觀察到術(shù)后1周至24個(gè)月EDS嚴(yán)重程度和發(fā)生率均降低[7-9,11-12,24]。然而也有小部分研究發(fā)現(xiàn)患者的EDS癥狀無(wú)明顯改善[6,34]。出現(xiàn)上述不同結(jié)果的原因可能與樣本量小以及量表主觀評(píng)估癥狀的異質(zhì)性有關(guān)。多次睡眠潛伏期實(shí)驗(yàn)表明DBS有改善EDS的趨勢(shì)[17]，EDS的改善可能與術(shù)后REM期睡眠改善有關(guān)[8]。此外，失眠的改善、多巴胺能藥物減量和DBS上行性激活網(wǎng)狀系統(tǒng)均有可能改善日間嗜睡。

5 睡眠期周期性腿動(dòng)（periodic leg movements in sleep,PLMS）

PLMS為睡眠期間下肢出現(xiàn)重復(fù)、刻板地快速屈曲或者伸展運(yùn)動(dòng)。目前關(guān)于STN-DBS與PLMS研究較少，部分研究認(rèn)為DBS對(duì)PLMS無(wú)影響[8，17,35-36]。另有研究發(fā)現(xiàn) DBS術(shù)后 PLMS發(fā)生率增加[37]，BAUMANN-VOGEL等[24]發(fā)現(xiàn)DBS術(shù)后PLMS指數(shù)較術(shù)前增加了約兩倍，推測(cè)DBS術(shù)后多巴胺能受體激動(dòng)劑的減量導(dǎo)致了PLMS的加重。以上研究中DBS對(duì)PLMS影響結(jié)果的不同或許與各研究術(shù)后多巴胺能受體激動(dòng)劑的劑量差異有關(guān)[35]。

綜上，STN-DBS手術(shù)能夠改善主觀及客觀睡眠質(zhì)量、調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)、改善RLS及日間嗜睡，對(duì)RBD改善效果尚不確切，可能會(huì)加重PLMS。總體來(lái)說(shuō)，STN-DBS手術(shù)對(duì)患有睡眠覺醒障礙PD患者是安全的，且同時(shí)可能改善患者睡眠覺醒障礙癥狀。目前關(guān)于STN-DBS改善PD睡眠覺醒功能障礙的機(jī)制尚不透徹，一方面STN核團(tuán)與丘腦、橋腦腳核等睡眠調(diào)節(jié)區(qū)域存在聯(lián)系，因此核團(tuán)刺激后或可直接改變睡眠網(wǎng)絡(luò)而影響術(shù)后睡眠[38]。此外，DBS術(shù)后運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的改善以及術(shù)后抗帕金森病藥物減量亦是睡眠覺醒功能改善的原因[10,24]，術(shù)后情緒、自主神經(jīng)功能等非運(yùn)動(dòng)癥狀改善以及生活質(zhì)量的總體提高對(duì)睡眠質(zhì)量改善亦有著積極作用。因此，STN-DBS對(duì)PD睡眠覺醒障礙改善更多是綜合作用的結(jié)果。STN-DBS對(duì)睡眠覺醒障礙的影響仍存在著不少爭(zhēng)議，因此，為進(jìn)一步探索DBS手術(shù)對(duì)睡眠覺醒障礙的影響，不僅需要綜合主觀和客觀的評(píng)估方式對(duì)睡眠覺醒功能進(jìn)行評(píng)定，還需要嚴(yán)格控制干擾因素，同時(shí)需要大樣本量和長(zhǎng)期隨訪以及設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，才能得到更為可靠的結(jié)果。