慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展

謝小月 張 敏

暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東廣州 510220

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究認(rèn)為慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）與2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）之間具有一定的相關(guān)性，COPD 合并T2DM 可影響疾病的進(jìn)展和預(yù)后，這方面也逐漸受到臨床重視。COPD 合并T2DM 時(shí)，常常由于影響因素多、臨床癥狀不典型、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，使COPD 合并T2DM 患者病情重，治療較復(fù)雜。因此，認(rèn)識(shí)COPD 與T2DM的內(nèi)在聯(lián)系，探討與兩者相關(guān)的危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制，對(duì)兩者的防治具有重要的臨床意義。本文對(duì)COPD 與T2DM 相關(guān)性的研究作一綜述。

1 流行病學(xué)研究

研究表明，COPD 患者中糖尿病的發(fā)病率較高，普通人群為10.5%，而COPD 患者為18.7%[1]。系統(tǒng)性炎癥、缺氧、氧化應(yīng)激、肥胖、煙霧和糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）暴露增加等多種因素可能是導(dǎo)致COPD 患者糖尿病發(fā)病率上升的因素[2]。肥胖是T2DM 的重要危險(xiǎn)因素，而肥胖與COPD 之間的關(guān)系也越來(lái)越受到關(guān)注。脂肪組織可以產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，促進(jìn)COPD 的系統(tǒng)性炎癥[3]。Beijers 等[4]最近的研究發(fā)現(xiàn)，COPD 中腹型肥胖患者的葡萄糖和胰島素水平低于非中心型肥胖者。吸煙者患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)比非吸煙者高2 倍，可能因?yàn)槲鼰煯a(chǎn)生的氧化應(yīng)激通過(guò)持續(xù)胰島素抵抗來(lái)促進(jìn)T2DM 發(fā)生[5]。然而戒煙會(huì)導(dǎo)致T2DM 發(fā)生的短期風(fēng)險(xiǎn)升高，這可能是由于體重增加和系統(tǒng)性炎癥介導(dǎo)的[6]。COPD患者患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的另一種解釋可能與藥物相關(guān)。有研究顯示[7]，ICS 暴露增加與COPD 患者中T2DM 的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且COPD 頻繁發(fā)作的患者更容易發(fā)生T2DM。雖然目前ICS 暴露與T2DM發(fā)病率關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制尚未完全闡明，但需注意，無(wú)論有無(wú)急性加重，COPD 患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)均較高，而COPD 本身也會(huì)影響糖尿病的預(yù)后[8]。

也有少數(shù)研究去探討T2DM 患者COPD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是否存在。T2DM 與肺功能降低密切相關(guān)，其特征是第1 秒用力呼氣容積和用力肺活量降低。在T2DM 患者中觀察到肺功能加速下降[9]，并且在肺活量測(cè)定試驗(yàn)中，較高水平的胰島素抗性與第一秒用力呼氣量和用力肺活量呈負(fù)相關(guān)[10]。此外，有研究[11]觀察到COPD 發(fā)病率和糖化血紅蛋白水平呈現(xiàn)一種U 型關(guān)聯(lián)，即糖化血紅蛋白＜6.0%和＞10.0%與T2DM 患者患COPD 風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。但也有研究表明，在調(diào)整年齡、性別、吸煙狀況、體重指數(shù)等因素后，與匹配對(duì)照組相比，患有T2DM的患者COPD 風(fēng)險(xiǎn)降低，T2DM 患者中有48.5%為戒煙者，而無(wú)T2DM 者占27.3%[12]。這表明COPD發(fā)病率降低可能是由于積極的生活方式改變，例如T2DM 患者的戒煙。以上流行病學(xué)研究表明，COPD患者中T2DM 更常見(jiàn)，并且可能影響其預(yù)后。另一方面，研究報(bào)道了T2DM 與肺功能降低之間的關(guān)聯(lián)，氣流受限可能是T2DM 患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但目前尚不清楚其是否是T2DM 的標(biāo)志危險(xiǎn)因素，有關(guān)COPD 與T2DM 的聯(lián)系的前瞻性數(shù)據(jù)相對(duì)有限，因此仍需對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行深入研究。

2 機(jī)制研究

2.1 系統(tǒng)性炎癥

關(guān)于COPD 與T2DM 之間的機(jī)制聯(lián)系，Lin 等[8]研究提示系統(tǒng)性炎癥可能是一個(gè)因素。T2DM 和COPD 均與系統(tǒng)性炎癥有關(guān)[13]。

中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和表面抗原分化簇8 受體淋巴細(xì)胞（CD8T）被認(rèn)為是COPD 中涉及的主要炎癥細(xì)胞[14]。上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放趨化因子將吸引炎癥細(xì)胞，如1 型細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[15-16]。這些炎癥細(xì)胞釋放蛋白酶，其有助于彈性蛋白降解。COPD 患者的炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）都有所增加[17]。TNF-α 是系統(tǒng)性炎癥的生物標(biāo)志物，其激活核因子-kB（NF-kB），導(dǎo)致細(xì)胞因子生成、黏附分子上調(diào)和氧化應(yīng)激增加。另一方面，高水平的TNF-α 可能是T2DM 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其可以干擾葡萄糖代謝和胰島素敏感性[18]。CRP 也是系統(tǒng)性炎癥的生物標(biāo)志物之一。IL-6 和CRP 可增加T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)，特別是高水平的CRP 可預(yù)測(cè)T2DM 的發(fā)病[17]。T2DM 的特征是胰島素抵抗，有證據(jù)表明炎癥細(xì)胞因子可破壞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗[19]。由于葡萄糖毒性和脂毒性，胰島素中白介素-1β（IL-1β）、IL-6 和白介素-8（IL-8）的產(chǎn)生增加，這些促炎分子的存在降低了胰島素基因轉(zhuǎn)錄并增加胰腺中巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生，最終誘導(dǎo)β 細(xì)胞凋亡[19]。以上研究表明，多種炎癥介質(zhì)在COPD 和T2DM 發(fā)病機(jī)制中起重要作用，暴露于系統(tǒng)性炎癥中的患者可能增加COPD 或T2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，COPD 和T2DM 共存會(huì)增加系統(tǒng)性炎癥，使病情進(jìn)一步惡化。

2.2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是COPD 和T2DM 發(fā)病機(jī)制中另一個(gè)重要的共同特征。COPD 患者的氧化應(yīng)激主要通過(guò)吸入氧化劑而增加，其可直接損傷肺部脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，觸發(fā)特定途徑，導(dǎo)致相應(yīng)的基因表達(dá)增加，產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子并最終促進(jìn)炎癥。小氣道中氧化應(yīng)激通過(guò)抗蛋白酶的失活和促炎介質(zhì)的上調(diào)導(dǎo)致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，這是COPD 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)[20]。在COPD 患者中，主要由煙霧引起的氧化應(yīng)激可能會(huì)引起T2DM 中持續(xù)的胰島素抵抗。反之T2DM 產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可能會(huì)加重COPD 激活炎癥。在T2DM 中，氧化應(yīng)激通過(guò)活化特定的生化途徑，增加活性氧，減少抗氧化劑以及增加脂質(zhì)過(guò)氧化而存在。氧化應(yīng)激也會(huì)受血糖波動(dòng)的影響。高血糖可誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，對(duì)于β 細(xì)胞有完整功能的T2DM 患者，活性氧可引起β 細(xì)胞中的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致較低水平的胰島素分泌[21]。活性氧，NF-kB 和炎癥細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)水平增加也可能導(dǎo)致慢性高血糖和晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）介導(dǎo)的膠原合成增加，最終會(huì)影響肺功能[22]。

2.3 高血糖

如前所述，T2DM 患者可出現(xiàn)肺功能下降，其特征是第一秒用力呼氣量和用力肺活量降低。糖尿病可通過(guò)多種機(jī)制引起肺功能改變，包括微血管病變、結(jié)締組織的糖基化、肺組織彈性下降和炎癥等[23]。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖增加導(dǎo)致AGEs 的形成，AGEs 與高級(jí)糖化終產(chǎn)物受體的相互作用在肺組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)，從而激活下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑引起炎癥反應(yīng)，增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。糖基化可以上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 中間體，并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成增加，從而調(diào)節(jié)基底膜穩(wěn)態(tài)[24]。肺組織含有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)及膠原蛋白和彈性蛋白，持續(xù)高血糖可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和蛋白的非酶糖基化，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，肺毛血管基底膜及肺泡上皮增厚，造成氣體彌散功能障礙[25]。因此，炎癥、微血管病變和肺基質(zhì)蛋白的改變均參與了T2DM 患者肺損傷的發(fā)生。

2.4 其他因素

近年來(lái)研究表明，COPD 的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫紊亂相關(guān)。孫雯雯等[26]研究發(fā)現(xiàn)COPD 急性發(fā)作期細(xì)胞免疫功能顯著降低，其特征是T 細(xì)胞亞群失衡和NK 細(xì)胞水平下降，血清IL-6、IL-8、TNF-α 水平升高，這些變化在COPD 的發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。T2DM 患者細(xì)胞免疫功能缺陷主要是在T 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞、克隆擴(kuò)增過(guò)程中受到抑制，發(fā)生抑制的主要原因是高血糖環(huán)境[27]。SP-D 是一種肺源性先天免疫蛋白，可能是COPD 發(fā)病機(jī)制中的重要效應(yīng)分子[28]。SP-D 在免疫系統(tǒng)中對(duì)吸入的微生物和過(guò)敏原具有重要的保護(hù)作用。已發(fā)現(xiàn)先天免疫系統(tǒng)如SP-D 的蛋白質(zhì)缺乏與葡萄糖代謝的改變有關(guān)。這些缺陷與慢性炎癥和胰島素抵抗之間存在相關(guān)性[29]。循環(huán)SP-D 的水平可以反映胰島素抵抗，因此，SP-D 血清水平和遺傳多態(tài)性可能是這兩種疾病的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 小結(jié)

慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作（AECOPD）與T2DM 并存時(shí)，嚴(yán)重影響著患者整體疾病的嚴(yán)重程度。有研究表明，T2DM 可以加重COPD 的發(fā)展，增加患者死亡率[30]。COPD 合并T2DM 患者往往年齡較大，機(jī)體免疫力低。感染的致病菌以多重耐藥及革蘭陰性桿菌為主，因此，在進(jìn)行抗感染治療時(shí)應(yīng)對(duì)患者病情有充分的評(píng)估，盡可能完善病原學(xué)培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)臨床用藥。AECOPD 的合理治療對(duì)控制病情發(fā)展、防止肺功能惡化、減少多器官功能衰竭有著至關(guān)重要的作用，是防治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

綜上所述，盡管COPD 和T2DM 為臨床、免疫學(xué)和病理生理學(xué)方面均不同的兩種疾病，但二者之間的共存和相關(guān)性已被人們關(guān)注。二者之間的一些潛在因素正在被發(fā)現(xiàn)和研究，但仍有很多問(wèn)題尚待進(jìn)一步研究和闡明，這將更有助于對(duì)兩病共存的認(rèn)識(shí)及治療方法的開(kāi)發(fā)。