新生兒支氣管肺發(fā)育不良研究進(jìn)展

張?zhí)m玲 綜述 曹云濤 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，貴州 遵義 563003

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早產(chǎn)兒、極低出生體質(zhì)量?jī)撼Ｒ姷穆苑尾考膊?，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展、產(chǎn)科及新生兒醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，早產(chǎn)兒發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，BPD嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒存活率、生活質(zhì)量，故本文就支氣管肺發(fā)育不良定義變遷及相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 BPD定義

1967年Northway發(fā)布了BPD的定義，BPD是一種吸氧及機(jī)械通氣導(dǎo)致的肺損傷，即通常所說的“舊”BPD，亦稱為“經(jīng)典型”BPD。經(jīng)典型BPD是繼發(fā)于肺表面活性物質(zhì)缺乏的早產(chǎn)兒(平均胎齡＜34周、出生體質(zhì)量＜2.2 kg)呼吸窘迫綜合征之后，病理表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)慢性炎癥及纖維化、氣道平滑肌增生、鱗狀上皮化生[1]。2000年美國(guó)心肺血液研究所制定了“新”BPD的定義和嚴(yán)重分度，即BPD是任何氧依賴(FiO2＞21%)大于28 d的新生兒，若胎齡＜32周，根據(jù)校正胎齡36周或出院時(shí)所需氧濃度分為(1)輕度：未用氧；(2)中度：氧濃度＜30%；(3)重度：氧濃度≥30%或機(jī)械通氣，如胎齡≥32周，根據(jù)生后56 d或出院時(shí)需氧濃度分為輕、中、重度，病理表現(xiàn)為肺泡數(shù)目減少、體積增大、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，氣道的輕度纖維化[2]。

2 BPD發(fā)病率及損傷機(jī)制

文獻(xiàn)報(bào)道的BPD發(fā)病率差異很大，可能與不同人群和機(jī)構(gòu)在患者易感性和管理方面的差異有關(guān)，也可能與BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)[3]。一項(xiàng)納入全國(guó)10家醫(yī)院共12 351例胎齡＜37周且存活≥28 d的早產(chǎn)兒回顧性分析結(jié)果顯示：BPD發(fā)生率為1.26%，隨著胎齡的增加發(fā)生率顯著降低，其中胎齡≤28周(19.30%)、29周(13.11%)、30～31周(5.62%)、32～33周(0.95%)、34～36周(0.09%)[4]。另一項(xiàng)對(duì)8 538例早產(chǎn)兒的研究中有355例BPD，發(fā)生率為4.16%，其中33.91%是＜28周的早產(chǎn)兒[5]。兩者發(fā)病率不同可能是因?yàn)闃颖玖坎煌?、胎齡構(gòu)成不同所致。2007年美國(guó)極低出生體質(zhì)量?jī)褐校囟菳PD發(fā)生率為22%，2010年為42%，2012年為18%～21%[6]。早產(chǎn)是BPD最強(qiáng)的致病因素，胎齡＜28周的早產(chǎn)兒，其肺泡結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、數(shù)量減少、肺順應(yīng)性低及氣道阻力大，死于BPD的極早早產(chǎn)兒組織學(xué)檢查顯示：正常肺泡-毛細(xì)血管膜發(fā)育受到抑制、肺泡間質(zhì)變厚、遠(yuǎn)端肺實(shí)質(zhì)血管密度增加速度慢[7]。機(jī)械通氣也是BPD的危險(xiǎn)因素，機(jī)械通氣過程中肺的過度擴(kuò)張破壞了肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮的完整性，導(dǎo)致肺泡及肺間質(zhì)水腫；高濃度吸氧會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生過多自由基，從而阻礙肺的正常發(fā)育，并引起肺水腫和纖維化。產(chǎn)前、產(chǎn)后感染亦是BPD的危險(xiǎn)因素，巨細(xì)胞病毒感染是導(dǎo)致我國(guó)BPD發(fā)生的高危因素[8]。對(duì)雙胞胎的研究表明至少一半的BPD易感性與遺傳有關(guān)，現(xiàn)主要研究的有編碼固有免疫和抗氧化機(jī)制、血管與肺重建及表面活性蛋白的基因；有研究表明在BPD患兒的氣道分泌物中，早期即有腫瘤壞死因子a(TNF-a)升高，故TNF-a抑制劑可能對(duì)臨床治療有效果；表面活性蛋白-b基因(surfactant protein-B，SP-B)的長(zhǎng)度變化、甘露糖結(jié)合凝集素基因變異可能與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生有關(guān)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，基因靶向替換血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可促進(jìn)肺血管生成、防止高氧造成的肺泡損傷，對(duì)BPD的防治可能積極的作用[9]。

3 BPD對(duì)患兒肺功能的影響

衛(wèi)敏超等對(duì)校正胎齡44周的足月組、非BPD早產(chǎn)兒組、BPD組進(jìn)行潮氣呼吸肺功能檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)BPD組肺清除指數(shù)(LCI)與足月組、非BPD早產(chǎn)兒組相比無(wú)明顯差異；BPD中度組、重度組功能殘氣量(FRC)比足月組及非BPD早產(chǎn)兒組低；BPD患兒肺彈性回縮力增加，且中、重度BPD患兒的肺彈性回縮力明顯比足月兒、非BPD早產(chǎn)兒高；BPD輕、中、重組潮氣量均比足月組低，呼吸頻率、每分鐘通氣量/每千克體質(zhì)量(MV/kg)均比足月組高，可能是BPD患兒肺彈性回縮力增加，導(dǎo)致潮氣量降低，同時(shí)由于通氣效率低，患兒通過增加呼吸頻率來提高分鐘通氣量(MV)、每分鐘潮氣量/每千克體質(zhì)量(TV/kg)、MV/kg滿足機(jī)體氧耗；非BPD早產(chǎn)兒組呼氣達(dá)峰時(shí)間比(Tpef/Te)、25%潮氣量時(shí)呼氣流速/呼氣峰流速(25/PF)比足月組低，輕、中、重BPD組Tpef/Te、25/PF比非BPD早產(chǎn)兒組低，提示BPD患兒小氣道阻塞明顯，且阻塞程度與BPD嚴(yán)重程度有關(guān)；非BPD早產(chǎn)兒組吸氣峰流量(TPIF)、呼氣峰流量(TPEF)、75%潮氣量時(shí)呼氣流速(TEF75)較足月組低，只有重度BPD組比足月組、非BPD早產(chǎn)兒組高，提示重度BPD患兒大氣道狹窄明顯[10]。一項(xiàng)針對(duì)新生兒肺功能研究發(fā)現(xiàn)，輕度BPD與重度BPD的動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性最初(第3天)無(wú)明顯差異，但第7天，輕度BPD與重度BPD相比有顯著改善，且需機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒肺順應(yīng)性在出生3 d后明顯改善，表明此階段是慢性肺部疾病發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期；對(duì)于BPD的高危兒、需機(jī)械通氣等早期干預(yù)的嬰兒，通過對(duì)其呼吸力學(xué)測(cè)定可以預(yù)測(cè)其發(fā)展為重度BPD或發(fā)展為輕度BPD[11]。一項(xiàng)評(píng)估6個(gè)月和18個(gè)月BPD早產(chǎn)兒肺功能的研究發(fā)現(xiàn)，中度、重度BPD患兒的肺順應(yīng)性比輕度BPD患兒更低，可能與肺泡化延遲或受損有關(guān)，故早期測(cè)量肺順應(yīng)性可反映肺泡化程度[12]。有研究測(cè)試了校正胎齡6個(gè)月及其1年后的肺功能發(fā)現(xiàn)，BPD患兒的用力肺活量(FVC)、0.5 s呼氣量(FEV0.5)、75%用力呼氣流速量、呼氣中期流量低于未患BPD的早產(chǎn)兒，且在1年的研究期間，BPD患兒、非BPD早產(chǎn)兒的肺功能均沒有改善[13]。針對(duì)BPD患兒出院時(shí)及其4～8個(gè)月的肺功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，出院時(shí)BPD患兒與非BPD患兒呼吸力學(xué)(順應(yīng)性和潮氣量)存在差異，但在后面的檢測(cè)這種差異消失，表明BPD患兒的肺功能在這段時(shí)間內(nèi)得到改善[14]。一項(xiàng)針對(duì)小于3歲嬰兒肺功能的研究發(fā)現(xiàn)，與正常嬰兒相比，BPD患兒的FEV0.5、75%用力呼氣流量(FEF75%)以及呼氣中期流量(FEF25%～75%)減少，而功能殘氣量、殘氣量增加，BPD患兒肺功能表現(xiàn)為輕到中度的氣流阻塞和殘氣量增加[15]。有研究發(fā)現(xiàn)兒童期，BPD患兒的肺功能表現(xiàn)為肺活量顯著下降，一秒量(FEV1)、FEF25%～75%、一秒率(FEV1/FVC)均下降，且隨著時(shí)間的推移BPD患兒的呼吸力學(xué)測(cè)定軌跡呈下降趨勢(shì)，殘總比值(殘氣量/肺總量)隨時(shí)間無(wú)變化[16]。研究發(fā)現(xiàn)，中度、重度BPD患兒的FEV1、FVC和FEV1/FVC在兒童期無(wú)改善2/3的患兒FEV1和FVC隨時(shí)間惡化，大多數(shù)兒童肺功能在學(xué)齡早期就已經(jīng)異常，且肺功能不會(huì)隨著時(shí)間的推移而改善，在青春期進(jìn)一步惡化[17]。一項(xiàng)對(duì)BPD患兒成年期肺功能的研究發(fā)現(xiàn)，BPD患者的肺功能測(cè)量值均顯著低于足月對(duì)照組，BPD患者的FEV1、FVC和FEF 25%～75%的均值都顯著低于非BPD患者，BPD組和非BPD組的肺一氧化碳彌散量和比彌散量百分比預(yù)測(cè)值相似，且均顯著低于足月對(duì)照組。BPD患者肺清除率明顯高于非BPD患者和足月對(duì)照組，小于胎齡兒比適于胎齡兒肺功能損害更重，宮內(nèi)發(fā)育遲緩的嬰兒在出生后的最初幾年里肺功能受損的風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。在青少年中，BPD患兒的FEV1、FVC、FEV1/FVC與非BPD患兒相比顯著下降，提示BPD的嚴(yán)重程度與氣道阻塞有關(guān)[19]。

4 BPD患兒影像學(xué)改變

經(jīng)典BPD的X線表現(xiàn)分4期，Ⅰ期(1～3 d)：雙肺毛玻璃影，呈透明膜樣改變；Ⅱ期(4～10 d)：肺實(shí)變明顯；Ⅲ期(11～30 d)：兩肺多發(fā)小囊狀低密度區(qū)，伴肺不張；Ⅳ期(1個(gè)月后)：小囊狀低密度區(qū)擴(kuò)大呈囊泡狀，伴雙肺結(jié)構(gòu)紊亂，散在條片或斑片影，過度充氣和肺不張。新型BPD的X線常無(wú)變化或僅表現(xiàn)為肺野模糊，肺紋理增多、增粗、紊亂或磨玻璃樣改變[20]。BPD的CT表現(xiàn)：早期(Ⅰ～Ⅱ期)，雙肺透亮度下降呈毛玻璃樣或以肺葉、肺段分布的實(shí)變影；囊泡狀樣影多見于病變的中后期(Ⅲ期)，其病灶多發(fā)，雙側(cè)分布，呈蜂窩狀；線狀、網(wǎng)格狀影為慢性BPD(Ⅳ期)的表現(xiàn)，雙肺間質(zhì)呈纖維化改變，肺組織受損嚴(yán)重，肺支氣管黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生不可逆損害、炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，BPD患者青少年時(shí)最常見影像學(xué)異常是胸膜下三角形致密影，可能與新生兒缺氧和機(jī)械通氣引起的肺纖維化有關(guān)[18]。

5 BPD對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育及運(yùn)動(dòng)能力的影響

BPD患兒經(jīng)常出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩和營(yíng)養(yǎng)不良，且BPD患兒無(wú)脂體質(zhì)量低于健康兒童，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩可能與早產(chǎn)兒BPD治療、基礎(chǔ)代謝率提高和呼吸做功增加有關(guān)，另BPD患兒外周肌肉力量減弱，且下肢力量減弱明顯，可能也是生長(zhǎng)遲緩的原因。許多BPD患兒有體位畸形，其中脊柱后凸畸形最常見，研究表明脊柱畸形與肺功能的惡化有關(guān)[22]。改善營(yíng)養(yǎng)可促進(jìn)肺的發(fā)育，生長(zhǎng)發(fā)育高于平均水平的嬰兒，其肺的發(fā)育也比同齡兒快，且與體質(zhì)量相比，身高的增長(zhǎng)速度與肺功能的恢復(fù)更密切[13]，熱量、維生素、氨基酸、微量元素、肌醇和谷胱甘肽等在肺的發(fā)育和修復(fù)中發(fā)揮重要作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)BPD患兒與未患BPD的早產(chǎn)兒相比，BPD患兒峰運(yùn)動(dòng)時(shí)的耗氧量和運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯降低，常有運(yùn)動(dòng)受限和腿部不適，腿部不適可能反映了身體狀況惡化、周邊肌肉功能受損，且BPD患兒在運(yùn)動(dòng)過程中存在輕微的氣體交換障礙[18]。BPD患兒和非BPD患兒相比，BPD患兒在接近最大運(yùn)動(dòng)時(shí)的吸氣儲(chǔ)備減少、呼吸困難和腿部不適更明顯、呼氣流量限制明顯增加[19]。BPD患兒6 min步行試驗(yàn)(6MWT)的距離比健康兒童短[22]。

6 BPD與哮喘的關(guān)系

有研究發(fā)現(xiàn)不管BPD嚴(yán)重程度如何，BPD患兒約70%伴發(fā)喘息，且越來越多的BPD患兒在兒童期診斷哮喘[16]。有研究將BPD患者與哮喘患者相比，BPD患者氣道阻塞更嚴(yán)重，但其癥狀更少、對(duì)生活質(zhì)量的影響更小；哮喘患者對(duì)寵物均過敏，其中部分患者對(duì)空氣中的花粉和室內(nèi)塵螨也過敏，而BPD患者對(duì)空氣中過敏原的敏感性較低；BPD患者與正常健康人的健康調(diào)查簡(jiǎn)表(36-item ShortForm Health Survey，SF-36)軀體健康總評(píng)的評(píng)分相似，哮喘患者軀體健康總評(píng)的評(píng)分最低，早產(chǎn)的青壯年軀體健康總評(píng)的評(píng)分與哮喘患者相似，但早產(chǎn)的青壯年肺功能指標(biāo)正常，這可能反映了許多早產(chǎn)兒有氣道高反應(yīng)[24]。

7 BPD的防治

早產(chǎn)是BPD主要因素，但目前無(wú)有效措施預(yù)防早產(chǎn)，對(duì)可能早產(chǎn)高危孕婦的早期識(shí)別、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用，降低了急性呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血的發(fā)生率。產(chǎn)房?jī)?nèi)復(fù)蘇時(shí)供氧應(yīng)使用空氧混合儀，推薦氧飽和度維持在90%～94%[25]。在早產(chǎn)兒出生后早期(小于7 d)予糖皮質(zhì)激素治療可降低BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于拔管[26]，另糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)PS合成、肺抗氧化酶產(chǎn)生增加、肺水腫緩解、抑制炎癥反應(yīng)[27]，但新生兒期使用糖皮質(zhì)激素也會(huì)造成不良反應(yīng)，包括消化道出血、腸穿孔、高血糖、高血壓、肥厚性心肌病和生長(zhǎng)衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常和腦癱的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]，吸入性糖皮質(zhì)激素的運(yùn)用可使早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率明顯降低[28]。早產(chǎn)兒由于PS分泌不足，導(dǎo)致肺泡表面張力增大、肺泡萎陷，予PS后可有效降低氧需求[27]，早期表面活性劑的運(yùn)用可能通過減少機(jī)械通氣時(shí)間使BPD的發(fā)生率降低[29]。有研究評(píng)估了生后10 d應(yīng)用咖啡因、出生體質(zhì)量500～1 250 g呼吸暫停早產(chǎn)兒的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)咖啡因顯著降低了早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率[30]，咖啡因降低BPD可能機(jī)制：提高拔管成功率，減輕肺部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺表面化學(xué)物質(zhì)合成、分泌[31]，咖啡因也可通過提高呼吸中樞動(dòng)力、增強(qiáng)膈肌收縮性和肺順應(yīng)性，使氣道阻力降低，同時(shí)肌肉收縮性的改善有助于胸壁的穩(wěn)定，增強(qiáng)肺功能，促進(jìn)肺部穩(wěn)態(tài)恢復(fù)[27]。有研究表明早產(chǎn)兒在出生后的10 d內(nèi)液體攝入量過多和產(chǎn)后體質(zhì)量減輕較少與BPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性增加有關(guān)[32]，雖然不推薦慢性肺疾病的嬰兒常規(guī)或持續(xù)使用利尿劑，但在短時(shí)間輸注大量液體或明確由于肺水腫導(dǎo)致呼吸功能惡化時(shí)可給予利尿劑治療[33]。維生素E、C可以清除氧自由基，預(yù)防高氧暴露所致的脂質(zhì)過氧化，維生素A可能通過維持上皮完整、對(duì)呼吸系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)正常生長(zhǎng)和發(fā)育發(fā)揮作用而預(yù)防BPD發(fā)生[27，34]。