Padua評(píng)分聯(lián)合D-二聚體檢測(cè)對(duì)慢性肺部疾病患者靜脈血栓栓塞癥的診斷價(jià)值

盛海燕 劉曉芳 金建敏 胥杰 劉涌

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院呼吸科100730

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)及深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT),是導(dǎo)致猝死的最常見原因之一[1-2]。其臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性,漏診率高。歐洲一項(xiàng)流行病學(xué)資料顯示,VTE相關(guān)死亡患者中僅7%生前得到確診[3]。COPD、支氣管哮喘(哮喘)、支氣管擴(kuò)張癥(支擴(kuò))、原發(fā)性支氣管肺癌(肺癌)、間質(zhì)性肺疾病等是呼吸科常見的慢性肺部疾病。呼吸困難、咯血、下肢水腫等VTE常見的臨床表現(xiàn)同樣可見于慢性肺部疾病住院患者,上述患者合并VTE時(shí)易被漏診。血漿D-二聚體作為篩查指標(biāo),受感染、炎癥、腫瘤等因素干擾,對(duì)VTE的陽性預(yù)測(cè)價(jià)值較低[1-2]。Wells評(píng)分和修正的Geneva評(píng)分是目前較為公認(rèn)的評(píng)估PTE臨床可能性的評(píng)分系統(tǒng)[1,2,4-5],Padua評(píng)分被推薦為內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)度的評(píng)分系統(tǒng)[6-7],3種系統(tǒng)的評(píng)分指標(biāo)存在差異。本研究回顧性分析慢性肺部疾病住院患者的臨床資料,采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC),比較3種評(píng)分系統(tǒng)、血漿D-二聚體水平及聯(lián)合模式對(duì)慢性肺部疾病患者診斷VTE的曲線下面積(area under the curve,AUC),探討其對(duì)慢性肺部疾病合并VTE的診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2012年1月至2018年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院呼吸科135例慢性肺部疾病住院患者。其中,VTE患者50例為VTE組(男26例,女24例,中位年齡76歲),包括單純DVT患者14例,單純PTE患者18例,PTE合 并DVT患 者18例,VTE發(fā) 生 率37.04%;無VTE患者85例為無VTE組(男45例,女40例,中位年齡73歲)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在COPD、肺癌、哮喘、支擴(kuò)、間質(zhì)性肺病等慢性肺部疾病;(2)具備包括CT肺動(dòng)脈造影(computed tomographic pulmonary arteriography,CTPA)和/或肺通氣/灌注掃描、下肢靜脈超聲、動(dòng)脈血?dú)夥治?、血漿D-二聚體等完整臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲;妊娠;圍手術(shù)期;非血栓性肺栓塞;已接受抗凝治療患者[1-2]。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 研究方法

1.2.1 3種評(píng)分系統(tǒng) 采用Wells評(píng)分、修正的Geneva評(píng)分、Padua評(píng)分對(duì)入選患者進(jìn)行VTE的診斷評(píng)估及危險(xiǎn)分層,3種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分項(xiàng)目及危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)見表1～3。依據(jù)指南推薦[1,2,7-8],Wells評(píng)分：0～1分為低度可能,2～6分為中度可能,≥7分為高度可能;修正的Geneva評(píng)分：0～3分為低度可能,4～10分為中度可能,≥11分為高度可能;Padua評(píng)分：0～3分為低風(fēng)險(xiǎn),≥4分為高風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估過程由兩位副主任醫(yī)師嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)盲法操作,意見不一致時(shí)由另一名主任醫(yī)師參與評(píng)分,所有數(shù)據(jù)統(tǒng)一匯總?cè)霐?shù)據(jù)庫行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,專人復(fù)核數(shù)據(jù)以防偏倚。分別以3種評(píng)分及血漿D-二聚體預(yù)測(cè)VTE的風(fēng)險(xiǎn)分值為檢驗(yàn)變量,以CTPA和/或肺通氣/灌注掃描、下肢靜脈超聲的確診結(jié)果為狀態(tài)變量,分析各評(píng)分系統(tǒng)不同危險(xiǎn)分層組對(duì)VTE診斷準(zhǔn)確性的差異,并將Wells評(píng)分、修正的Geneva評(píng)分、Padua評(píng)分、血漿D-二聚體水平繪制ROC曲線。根據(jù)AUC比較3種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)及血漿D-二聚體對(duì)慢性肺部疾病患者VTE的診斷價(jià)值,計(jì)算約登指數(shù),并得出cut-off值。

1.2.2 PTE的診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)CTPA和/或肺通氣/灌注掃描檢查結(jié)果符合PTE判定標(biāo)準(zhǔn);(2)抗凝治療有效[12]。

1.2.2.1 CTPA CT儀 器 為Brilliance 8層 螺 旋CT和Brilliance 64層螺旋CT(荷蘭Phillips公司)。PTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)為肺動(dòng)脈內(nèi)的低密度充盈缺損,部分或完全包圍在不透光的血流之間,或者呈完全充盈缺損,遠(yuǎn)端血管不顯影[2]。

表1 Wells評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(分)

表2 修正的Geneva評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（分）

表3 Padua評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（分）

1.2.2.2 肺通氣/灌注掃描 SPECT儀型號(hào)為Infinia Hawkeye 4(美國GE公司)。一個(gè)或多個(gè)肺段/亞段局部灌注缺損而該部位通氣良好,提示高度可能PTE[2]。

1.2.3 DVT診斷標(biāo)準(zhǔn) 下肢深靜脈超聲示深靜脈內(nèi)低回聲部分或完全充填管腔,探頭加壓管腔不能變扁[2]。

1.2.4 血漿D-二聚體測(cè)定 采用全自動(dòng)全定量的VIDAS D-二聚體測(cè)定法(快速定量的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)方法)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件分析,描述性結(jié)果采用頻數(shù)分析法。計(jì)量資料中,對(duì)符合正態(tài)分布的資料以表示,組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);對(duì)不符合正態(tài)分布的資料以M(QR)表示,組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料中,當(dāng)樣本量≥40且最小期望值≥5時(shí),組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn);當(dāng)樣本量≥40、1≤最小期望值＜5時(shí),組間比較采用連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn);當(dāng)樣本量＜40或最小期望值＜1時(shí),組間比較采用確切概率法。對(duì)診斷準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)采用ROC曲線并計(jì)算AUC,AUC以Az±SEAz表示,計(jì)算95%CI。診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)：0.5＜Az≤0.7,診斷能力較低;0.7＜Az≤0.9,診斷能力中等;0.9＜Az≤1,診斷能力較高。采用MedCalc 15.11軟件比較AUC并得出cut-off值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 各臨床指標(biāo)及檢測(cè)結(jié)果如表4所示。VTE組D-二聚體水平高于無VTE組[M(QR)為2 335(6 670)μg/L比400(870)μg/L],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.026,P＜0.001)。其余2組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、肺部基礎(chǔ)疾病狀況、臨床癥狀、體格檢查及肺彌散功能差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。

2.2 3種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)VTE的診斷價(jià)值 3種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)VTE診斷的準(zhǔn)確性比較見表5。

Wells評(píng)分臨床評(píng)估為低度、中度、高度可能的患者分別為90例、42例、3例,各級(jí)別中確診VTE患者分別為26例、21例、3例,確診率分別為28.89%(26/90)、50%(21/42)、100%(3/3);低度、中度、高度可能者VTE的確診率總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.923,P=0.003)。

修正的Geneva評(píng)分評(píng)估為低度可能、中度可能、高度可能的患者分別為58例、75例、2例,各級(jí)別其中確診VTE患者分別為18例、31例、1例,VTE確診率分別為31.03%(18/58)、41.33%(31/75)、50.00%(1/2);低度、中度、高度可能者VTE的確診率總體比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.228,P=0.026)。

采用Padua評(píng)分臨床評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)患者分別為99例、36例,其中確診VTE的患者分別為23例、27例,確診率分別為23.23%(23/99)、75.00%(27/36);低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)者VTE的確診率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=30.339,P＜0.001)。

2.3 3種評(píng)分系統(tǒng)和血漿D-二聚體水平對(duì)VTE診斷的ROC曲線(圖1) Wells評(píng)分診斷VTE的AUC為0.681±0.049,95%CI：0.584～0.777;修正的Geneva評(píng)分診斷VTE的AUC為0.614±0.051,95%CI：0.515～0.713;Padua評(píng) 分 診 斷VTE的AUC為0.795±0.042,95%CI：0.713～0.877;D-二聚體診斷VTE的AUC為0.811±0.039,95%CI：0.735～0.873。Padua評(píng)分及D-二聚體診斷VTE的AUC值＞0.7。

表4 靜脈血栓栓塞癥組與無靜脈血栓栓塞癥組患者基線資料

表5 3種評(píng)分系統(tǒng)VTE診斷準(zhǔn)確性(例)

Padua評(píng)分診斷的cut-off值為3分,敏感度為72.0%,特異度為77.6%,約登指數(shù)為0.497;D-二聚體診斷的cut-off值為1 460μg/L,敏感度為66.0%,特異度為85.9%,約登指數(shù)為0.519。

2.4 Padua評(píng)分、血漿D-二聚體水平及二者聯(lián)合診斷VTE的ROC曲線(圖2) Padua評(píng)分與血漿D-二聚體水平聯(lián)合診斷的AUC為0.865±0.034,95%CI：0.797～0.932。二者聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確性(AUC=0.865±0.034)高于單獨(dú)用Padua評(píng)分(AUC=0.795±0.042,Z=2.627,P=0.009)及血漿D-二聚體(AUC=0.811±0.039,Z=1.714,P=0.087)進(jìn)行診斷的準(zhǔn)確性(表6)。

圖1 3種評(píng)分系統(tǒng)和血漿D-二聚體診斷慢性肺部疾病患者靜脈血栓栓塞癥的受試者工作特征曲線

圖2 Padua評(píng)分、血漿D-二聚體及二者聯(lián)合診斷慢性肺部疾病患者靜脈血栓栓塞癥的受試者工作特征曲線

表6 Padua評(píng)分、血漿D-二聚體及二者聯(lián)合診斷靜脈血栓栓塞癥的比較

3 討論

VTE是最常見的致死性疾病之一[1-2],因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性,在慢性肺部疾病患者其癥狀體征易被基礎(chǔ)疾病掩蓋,導(dǎo)致較高的漏診率[3];而慢性肺部疾病患者為VTE高發(fā)人群[9],為該類患者選擇一種相對(duì)準(zhǔn)確的VTE診斷模型可以減少VTE漏診風(fēng)險(xiǎn)并避免過度檢查。

Wells評(píng)分及修正的Geneva評(píng)分是臨床常用的PTE臨床可能性評(píng)分系統(tǒng)[1,2,4-7]。Wells評(píng)分是由Wells等[4]制定,評(píng)估指標(biāo)包括既往VTE病史、心率、過去4周內(nèi)有手術(shù)或制動(dòng)史、咯血、腫瘤活動(dòng)期、DVT臨床表現(xiàn)、其他鑒別診斷的可能性低于PTE。以往國內(nèi)外的研究[10-11]顯示,Wells評(píng)分對(duì)高危PTE患者發(fā)病預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性為88.5%～93%,提示該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)高危PTE有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。修 正 的Geneva評(píng) 分 由Le Gal等[5]在Geneva評(píng)分的基礎(chǔ)上提出,刪除了血?dú)夥治黾癤線胸片等項(xiàng)目,減少了對(duì)于輔助檢查的依賴,并納入惡性腫瘤、咯血及DVT臨床癥狀和體征等為評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),更適用于門、急診醫(yī)師對(duì)于PTE風(fēng)險(xiǎn)的快速判斷。吳偉程等[12]對(duì)急診疑似PTE的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),其對(duì)于判斷為高度危險(xiǎn)PTE診斷的準(zhǔn)確率高達(dá)86.21%,提示該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)急診PTE有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。因有較好的PTE臨床預(yù)測(cè)效能,Wells評(píng)分及修正的Geneva評(píng)分已被納入 《歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺栓塞診治指南》及我國 《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[1-2]。因上述兩項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)納入心率、咯血等慢性肺部疾病常見臨床表現(xiàn)作為評(píng)分項(xiàng),其對(duì)于慢性肺部疾病患者VTE診斷評(píng)估的準(zhǔn)確性尚有待探索。

本研究結(jié)果顯示,對(duì)于慢性肺部疾病的患者,采用Wells評(píng)分及修正的Geneva評(píng)分評(píng)估為低度、中度、高度可能的患者與影像學(xué)診斷的總體確診率之間比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),但兩者診斷VTE的AUC值介于0.5～0.7之間,診斷能力較低。Wells評(píng)分及修正的Geneva評(píng)分將心率作為主要評(píng)分項(xiàng);而COPD、肺癌、間質(zhì)性肺疾病等慢性肺部疾病患者疾病急性加重或活動(dòng)期常伴有心率增快等表現(xiàn),這可能造成兩評(píng)分系統(tǒng)診斷效能降低。另外,Wells評(píng)分將 “其他鑒別診斷的可能性低于PTE”納入重要評(píng)分項(xiàng),這一評(píng)分項(xiàng)主觀性較強(qiáng),對(duì)于慢性肺部疾病患者合并PTE時(shí),出現(xiàn)上述表現(xiàn)易誤認(rèn)為原發(fā)病加重所致,從而導(dǎo)致臨床中漏診。值得注意的是,本研究中依據(jù)Wells評(píng)分高度可能的3例患者最終均確診PTE,與Penaloza等[10]及葉艷平等[11]研究結(jié)果一致,提示W(wǎng)ells評(píng)分僅對(duì)慢性肺部疾病患者中的高危VTE有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2010年,Barbar等[6]設(shè)計(jì)開發(fā)主要用于評(píng)估內(nèi)科住院患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)度的Padua評(píng)分模型。該模型的建立是基于對(duì)1 180例內(nèi)科住院患者的前瞻性觀察,在未進(jìn)行VTE預(yù)防的患者中,高風(fēng)險(xiǎn)分層患者(≥4分)發(fā)生VTE的比例明顯增加;現(xiàn)已被 《美國胸科醫(yī)師學(xué)院內(nèi)科患者VTE預(yù)防指南》及我國 《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》等推薦[2,7-8]。根據(jù)指南推薦,VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者,建議藥物或機(jī)械預(yù)防7～14 d,但對(duì)是否需完善CTPA等影像學(xué)檢查確診VTE尚無明確推薦;VTE患者抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)療程為至少3個(gè)月,抗凝療程過短可能造成VTE的復(fù)發(fā)及惡化[1-3]。從高風(fēng)險(xiǎn)患者中篩選出高度疑診的VTE患者,適時(shí)、合理地完善影像學(xué)檢查,提高VTE診斷的準(zhǔn)確性,是臨床工作中亟待解決的問題。

本研究中,Padua評(píng)分臨床評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)患者VTE的確診率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。進(jìn)一步對(duì)Padua評(píng)分繪制ROC曲線,以3分為cut-off值,對(duì)VTE診斷的敏感度為72.0%,特異度77.6%,診斷VTE的AUC在0.7～0.9之間,診斷能力中等。與修正的Geneva評(píng)分及Wells評(píng)分不同,Padua評(píng)分將呼吸衰竭納入評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。多項(xiàng)研究表明,低氧血癥/呼吸衰竭是肺癌、COPD等慢性肺部疾病發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素[9,13-14]。國內(nèi)畢乙瑤等[13]meta分析發(fā)現(xiàn),肺癌患者合并低氧血癥時(shí)VTE風(fēng)險(xiǎn)增加2.57倍。張?jiān)气P等[14]研究發(fā)現(xiàn),COPD住院患者呼吸衰竭與VTE的發(fā)生具有明顯相關(guān)性。筆者團(tuán)隊(duì)前期的研究同樣發(fā)現(xiàn),呼吸科低氧血癥患者PTE的發(fā)生率高達(dá)41.48%[9]。故將呼吸衰竭納入評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)有助于減少慢性肺部疾病患者合并VTE的漏診。另外,COPD、支擴(kuò)、肺癌等慢性肺部疾病患者多為中老年人群,常常合并多種合并癥,Padua評(píng)分將急性感染和/或風(fēng)濕性疾病、肥胖、目前正接受激素治療、急性心肌梗塞和/或缺血性卒中等VTE易患因素[1-2]納入評(píng)分項(xiàng),使其對(duì)慢性肺部疾病患者合并VTE的診斷效能更高。劉恒等[15]回顧性研究提示,Padua風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型可有效地基于個(gè)體危險(xiǎn)因素對(duì)呼吸內(nèi)科住院患者進(jìn)行量化的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但本研究中Padua評(píng)分診斷VTE的AUC值仍小于0.9,診斷能力仍為中等。對(duì)于合并慢性肺部疾病患者,在現(xiàn)有Padua評(píng)分基礎(chǔ)上,進(jìn)一步納入其他臨床指標(biāo),建立新的評(píng)價(jià)模型,可能對(duì)減少慢性肺部疾病患者合并VTE的漏診及誤診有重要臨床意義。

多數(shù)研究認(rèn)為,血漿中D-二聚體水平對(duì)急性VTE的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值較高,若D-二聚體含量＜500μg/L,可基本排除急性VTE。但惡性腫瘤、炎癥、感染等均可引起血漿D-二聚體水平的升高,故其對(duì)診斷VTE的陽性預(yù)測(cè)價(jià)值較低[1-2]。本研究結(jié)果顯示,D-二聚體診斷VTE的AUC值介于0.7～0.9之間,診斷能力中等。但將Padua評(píng)分及血漿D-二聚體水平聯(lián)合形成模型后,其診斷VTE的AUC值可達(dá)0.865±0.034,接近0.9,高于單獨(dú)采用Padua評(píng)分或D-二聚體的結(jié)果,提示采用Padua評(píng)分聯(lián)合血漿D-二聚體檢測(cè)對(duì)慢性肺部疾病患者VTE的診斷效能較高。對(duì)于慢性肺部疾病住院患者,當(dāng)Padua評(píng)分≥3分、D-二聚體≥1 460μg/L合并VTE的風(fēng)險(xiǎn)高,需積極完善CTPA、肺通氣/灌注掃描、下肢靜脈超聲等檢查,以減少VTE的漏診及誤診,優(yōu)化醫(yī)療資源的應(yīng)用。

綜上,本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于慢性肺部疾病患者,Padua評(píng)分聯(lián)合血漿D-二聚體水平的評(píng)價(jià)模式更適用于有慢性肺部疾病VTE的診斷評(píng)估。本研究為回顧性研究,可能存在信息缺漏對(duì)病歷入選的影響,進(jìn)一步的前瞻性研究可以對(duì)合理選擇評(píng)分系統(tǒng)提供更多的依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突