惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的預防和治療

白陽 陳虹

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科400016

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓和肺栓塞,惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風險是非惡性腫瘤患者的2～20倍,而且大多數(shù)VTE發(fā)生在惡性腫瘤確診后3～6個月[1]。VTE是惡性腫瘤患者死亡的主要原因,僅次于原發(fā)腫瘤進展[2]。惡性腫瘤合并VTE患者的醫(yī)療費用較惡性腫瘤無VTE患者增加50%,且住院治療費用占總費用60%[1]。系統(tǒng)回顧顯示肝素為基礎的初級預防能使惡性腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥(cancer-associated venous thromboembolism,CAT)發(fā)生風險減少47%,但出血風險增加60%[3]。目前ATS等均不推薦常規(guī)使用抗凝藥物用于CAT的初級預防,但指出VTE發(fā)生風險高和出血風險低的惡性腫瘤患者可能受益于低劑量普通肝素(unfractionated heparin,UFH)或低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)的初級預防[4-7]。CAT的預防必須建立在VTE發(fā)生風險及出血風險評估的基礎上,這樣才能提高CAT初級預防的適用性及安全性,同時規(guī)范CAT的治療。本文就CAT的預防和治療最新的進展進行了綜述。

一、CAT的風險因素及風險評估模型

惡性腫瘤本身即是發(fā)生VTE的危險因素。(1)直接壓迫或浸潤血管導致血流瘀滯;(2)直接激活凝血系統(tǒng)并分泌組織因子等促凝物質導致血液高凝狀態(tài);(3)手術切除、化療、放療、靶向藥物、深靜脈置管等治療進一步加重血管內皮損傷。這三者相互作用極大增加了惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風險[8]。不同部位惡性腫瘤發(fā)生VTE的風險有差異,胰腺癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、婦科惡性腫瘤、膀胱癌、睪丸癌發(fā)生VTE的風險較高[9]。相同部位但不同病理類型及分期的惡性腫瘤發(fā)生VTE的風險也有差異,非小細胞肺癌是小細胞肺癌的1.5～2.1倍,肺腺癌是肺鱗癌的2～3倍,肺癌遠處轉移是肺癌無遠處轉移的4～6倍[10]。血小板增高(≥350×109/L)、白細胞增高(≥11×109/L)、血紅蛋白降低(≤100 g/L)、D-二聚體升高(≥1.44 mg/L)、可溶性P選擇素升高(≥53.1μg/L)、順鉑/卡鉑化療、吉西他濱化療等均是CAT發(fā)生的危險因素[9,11-12]。除此以外,患者個體差異(肥胖、吸煙、制動、并發(fā)癥等)也是導致CAT發(fā)生的危險因素[8]。CAT是多個危險因素共同作用的全身性疾病,因此不推薦單個危險因素用于CAT的風險預測,建議聯(lián)合臨床風險評估模型使用。

VTE臨床風險評估模型包括Caprini評分、Padua評分和Khorana評分等。Caprini評分主要用于評估手術患者發(fā)生VTE的風險,其2005版包括40個臨床相關危險因素(先天性和/或后天性),每個因素根據(jù)危險程度不同被賦值1～5分,通過加權和將其分為極低危組(0～1分)、中危組(2分)、高危組(3～4分)、極高危組(≥5分),不同危險分組有相應的預防措施類型和持續(xù)時間[13-14]。Caprini評分并不適合CAT的風險評估,所有患者都因既往或現(xiàn)患惡性腫瘤歸為VTE中危組。改良版Caprini評分將風險分級簡化為低危組(0～4分)、中危組(5～8分)、高危組(≥9分),其被認為更適合CAT的風險評估[5,15]。Padua評分主要用于評估內科住院患者發(fā)生VTE的風險,其包括11個臨床相關危險因素(先天性和/或后天性),每個因素根據(jù)危險程度不同被賦值1～3分,若加權和≥4分即為VTE高風險患者,建議對Padua評分≥4分的高風險內科住院患者選擇一種機械和/或一種藥物初級預防[16]。Padua評分中活動性惡性腫瘤(賦值3分)權重較大,可能導致Padua評分對CAT的特異度和陽性預測值較低。一項在接受化療的住院患者中比較Caprini評分和Padua評分對CAT預測價值的回顧性研究顯示Caprini評分較Padua評分能將更多的惡性腫瘤患者分為高危組,但血栓事件的實際發(fā)生率僅為0.60%,并不能評估這兩個評分對CAT的預測價值[17]。而另一項在住院患者中比較Caprini評分和Padua評分對VTE預測價值的回顧性對照研究,分別納入320例VTE患者和320例非VTE患者,研究顯示Caprini評分較Padua評分能將更多的VTE患者分為高危組,而且Caprini評分有較高的敏感度、陽性預測值和陰性預測值[18]。Khorana評分主要用于預測接受化療的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風險,其包括5個臨床相關危險因素：腫瘤部位、血小板計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)或使用促紅細胞素、白細胞計數(shù)、體質量指數(shù),每個因素根據(jù)危險程度不同被賦值1～2分,通過加權和將其分為低危組(0分)、中危組(1～2分)、高危組(≥3分)。Khorana低危組化療相關VTE發(fā)生風險低,不需要VTE初級預防;Khorana高危組化療相關VTE發(fā)生風險高,需要VTE初級預防;而Khorana中危組需要進一步評估化療相關VTE風險[9]。Khorana評分是目前驗證最多的惡性腫瘤化療相關VTE風險評估模型,美國國家綜合癌癥網絡指南[19]也推薦Khorana評分用于評估惡性腫瘤化療相關VTE風險。Khorana評分并不適合特定CAT的風險評估,胰腺癌、肺癌等患者因腫瘤部位歸為VTE中危組,臨床研究也證實Khorana評分并不能在胰腺癌和肺癌患者中準確評估化療相關VTE的風險[20-21]。目前上述風險評估模型對CAT的預測作用需在真實世界進一步謹慎評估。

二、惡性腫瘤抗凝出血發(fā)生風險評估

VTE抗凝治療導致惡性腫瘤患者出血風險增加,但出血風險并不會降低對CAT高?；颊哌M行VTE預防和治療的必要性。因此,在CAT的預防和治療過程中需要對出血風險進行動態(tài)評估[22]。美國胸科醫(yī)師學會在VTE抗凝治療指南中指出抗凝治療出血風險的危險因素包括年齡＞65歲(相對于40歲,若＞75歲則算作2個危險因素)、既往出血、惡性腫瘤(若伴遠處轉移則算作2個危險因素)、腎功能不全、肝功能不全、血小板減少、既往腦卒中(尤其出血性)、糖尿病、貧血、抗血小板治療、華法林治療控制不佳、并發(fā)癥或(心肺等)功能下降、近期手術、頻繁跌倒、酗酒、非甾體類抗炎藥治療[23]。出血因素越多,出血風險越大。美國胸科醫(yī)師學會將出血風險按照出血因素的數(shù)量分為低危組(0個危險因素)、中危組(1個危險因素)、高危組(≥2個危險因素),高危組接受抗凝治療3個月內大出血的風險為12.8%,中危組為3.2%,低危組僅為1.6%(理論值,未驗證)[23]。但是,目前抗凝治療出血風險評分均未在惡性腫瘤患者中驗證。

三、CAT的預防

住院患者CAT的預防：對確診或疑診腫瘤且住院接受內科治療或外科手術的患者進行CAT的風險評估,目前并沒有較好的風險評估模型。但VTE發(fā)生相關因素越多,VTE風險越大,對CAT高危患者需要詳細溝通VTE預防的收益和風險,根據(jù)患者的臨床狀況和偏好選擇合適的VTE預防措施(表1)[19]。如果沒有抗凝禁忌,美國國家綜合癌癥網絡指南建議腹部或盆腔腫瘤手術患者使用UFH或LMWH預防性抗凝±間歇式氣壓裝置;若有抗凝禁忌,則建議單獨使用間歇式氣壓機械預防[19]。間歇式氣壓能夠有效預防深靜脈血栓且可能較分級加壓彈力襪更少出現(xiàn)皮膚損傷[24]。CAT的機械預防禁忌：(1)絕對禁忌為急性深靜脈血栓、重度動脈供血不足;(2)相對禁忌為大血腫、皮膚潰瘍或損傷、血小板減少癥(＜20×109/L)或皮下淤點、輕度動脈供血不足、周圍神經病變[19]。腹部或盆腔腫瘤手術等VTE高?；颊咴诔鲈汉罄^續(xù)使用UFH或LMWH預防抗凝治療4周。對于使用沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺的多發(fā)性骨髓瘤患者,若VTE發(fā)生風險高,建議使用LMWH或華法林為代表的維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist,VKA)預防性抗凝,若VTE發(fā)生風險低,建議使用阿司匹林預防性抗凝[19]。目前僅一項用于評估新型直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOACs)對惡性腫瘤患者(Khorana評分≥2分)中CAT的預防作用的隨機、雙盲、對照研究顯示阿哌沙班能夠減少CAT的發(fā)生,但增加出血風險[25]。DOACs對CAT的預防作用需要進一步大規(guī)模臨床研究探討。

四、CAT的治療

對確診VTE的惡性腫瘤患者,若無抗凝禁忌,立即開始抗凝治療,可選擇的抗凝藥物包括：UFH、LMWH、磺達肝葵鈉、DOACs、VKA(表1)[19]。CAT的治療首選LMWH：LMWH療效優(yōu)于VKA(VTE復發(fā)率低且出血風險低);根據(jù)體質量調整劑量;皮下注射,更適合口服藥困難者;不需要常規(guī)凝血相關監(jiān)測;藥物動力學穩(wěn)定,半衰期5～7 h,若需介入治療或發(fā)生血小板減少癥,容易控制和調整[5-7]。但LMWH費用高且皮下注射不方便,可能阻礙了其在臨床用于CAT的治療[26]。DOACs包括直接凝血酶抑制劑(達比加群酯)和直接凝血因子Xa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班),其對CAT的療效優(yōu)于VKA(VTE復發(fā)率低且出血風險相當)[27]。雖然缺乏臨床研究且沒有指南推薦DOACs用于CAT的首選治療,DOACs已經在臨床用于CAT的初始治療,其治療劑量固定;經口服用,患者耐受好;不需要常規(guī)凝血相關監(jiān)測;藥物動力學穩(wěn)定,若需介入治療容易控制和調整[28]。Hokusai VTE Cancer臨床研究對比了依度沙班與達肝素鈉對CAT的療效,其共納入1 046例惡性腫瘤患者(89%實體瘤、11%血液腫瘤),結果顯示兩者VTE復發(fā)率相當(7.9%比11.3%),但達肝素鈉主要出血事件發(fā)生率略低(6.9%比4.0%)[29]。另一項SELECT-D臨床研究對比了利伐沙班與達肝素鈉對CAT的療效,其共納入406例惡性腫瘤患者,結果顯示利伐沙班VTE復發(fā)率低(4.0%比11.0%),兩者主要出血事件發(fā)生率相當(6.0%比4.0%),但利伐沙班臨床相關出血事件發(fā)生率較高(13.0%比4.0%)[30]。納入上述的兩項前瞻性、隨機、開放標簽、盲終點判定(對治療分組保持盲態(tài))的直接對比DOACs與LMWH對CAT療效的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)：DOACs治療組VTE復發(fā)率低,但其主要出血事件和臨床相關出血事件發(fā)生率均較高[31]。對出血事件分析發(fā)現(xiàn),與達肝素鈉相比,接受依度沙班或利伐沙班治療的胃腸道腫瘤患者中主要出血事件和臨床相關出血事件發(fā)生率均較高[29-30]。因此,美國國家綜合癌癥網絡最新CAT診療指南[19]指出在患者拒絕、避免或無法使用LMWH時,依度沙班、利伐沙班可作替代治療方案。作用于DOACs的2條消除途徑CYP3A4和/或P糖蛋白的強效抑制劑將使其血藥濃度升高,導致出血風險升高,因此不建議DOACs與吡咯類抗真菌劑(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用[32]。同時,國際血栓與止血學會最新DOACs在CAT的治療指南也指出對合并VTE的胃腸道腫瘤患者不推薦DOACs抗凝治療[33]。惡性腫瘤合并VTE的患者因經濟原因若無法負擔LMWH或DOACs時,可使用VKA抗凝治療,但需要調整劑量至有效治療區(qū)間(INR 2.0～3.0)。惡性腫瘤及其相關治療導致惡性腫瘤患者中VTE復發(fā)風險較高[34]。因此,對腫瘤相關性VTE患者,無論出血風險高低,美國胸科醫(yī)師學會、美國國家綜合癌癥網絡等指南均推薦延長抗凝(無既定終止時間)[4-7]。在使用VKA(INR處于治療區(qū)間)或使用DOACs過程中如果出現(xiàn)VTE復發(fā),需進行相關評估和處理：(1)確認是否為VTE復發(fā);(2)評估抗凝治療依從性;(3)確認惡性腫瘤是否復發(fā)或新發(fā);(4)建議暫時轉換為LMWH治療至少1個月[23]。

表1 惡性腫瘤相關VTE預防和治療藥物

五、總結與展望

VTE是常見的惡性腫瘤并發(fā)癥,CAT是惡性腫瘤死亡的主要原因之一。UFH或LMWH的初級預防能夠降低CAT的發(fā)生,但出血風險增加,CAT發(fā)生風險高和出血風險低的患者可能受益于初級預防。Khorana評分是目前驗證最多的用于評估惡性腫瘤化療相關VTE發(fā)生風險的評估模型,其和Caprini評分、Padua評分等對CAT的預測作用需在真實世界謹慎評估,進一步探討上述風險評估模型能否提高CAT初級預防的適用性?？鼓委煂е聬盒阅[瘤患者出血風險增加,但出血風險并不等于主要出血事件實際發(fā)生,在CAT預防和治療過程中需要對出血風險進行動態(tài)評估。CAT的預防需要與VTE高?；颊咴敿殰贤ㄏ鄳氖找婧惋L險,根據(jù)患者的臨床狀況和實際偏好選擇合適的預防措施。CAT的治療首選LMWH,但LMWH費用高、皮下注射疼痛,且不方便,可能阻礙了其的臨床應用。因此,在缺乏指南推薦下,DOACs已經在臨床用于CAT的首選治療?，F(xiàn)有的2個臨床研究證實：DOACs與LMWH相比,VTE復發(fā)率相同或降低,但主要出血事件或臨床相關出血事件發(fā)生率均較高(亞組分析提示出血多見于胃腸道腫瘤)。美國國家綜合癌癥網絡最新CAT診療指南[19]指出在患者拒絕、避免或無法使用LMWH時,DOACs可作替代治療方案,但不推薦胃腸道腫瘤合并VTE患者使用。同時,需要注意DOACs與CYP3A4或P糖蛋白強效抑制劑相互作用導致患者出血風險增加,以及化療引起惡心、嘔吐導致患者無法耐受DOACs等口服藥。更多關于DOACs用于CAT預防和治療的臨床研究正在進行中,隨著這些臨床研究的發(fā)表,可能會改變現(xiàn)有臨床指南對CAT預防和治療的抗凝藥物推薦。臨床醫(yī)師需要與惡性腫瘤合并VTE患者充分溝通抗凝治療的必要性以及各類抗凝藥物的優(yōu)缺點,根據(jù)患者的臨床狀況和實際偏好選擇合適的抗凝治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突