燒傷后創(chuàng)面瘙癢相關(guān)研究的進(jìn)展

王麗 陳琛 傅巧美 陳婧婧

燒傷后創(chuàng)面部位瘙癢（post-burn itch，PBI）是燒傷患者康復(fù)期常見的臨床表現(xiàn)，大多認(rèn)為這種癥狀與燒傷本身或是創(chuàng)面部位植皮有關(guān)[1]。在過去相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，PBI被認(rèn)為是一種自限性癥狀，隨著時(shí)間的推移可消失。近年來隨著對PBI研究的不斷深入，臨床逐步認(rèn)識到PBI的持續(xù)時(shí)間非常之久，甚至在燒傷創(chuàng)面愈合后的數(shù)年依然存在，嚴(yán)重困擾著燒傷患者生活質(zhì)量[2]。PBI已被認(rèn)為是燒傷康復(fù)領(lǐng)域最需要解決的3個(gè)臨床難題之一[3]。本文就PBI的流行病學(xué)特征、相關(guān)不良影響、病理生理機(jī)制、病情評估、治療等方面的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 PBI的流行病學(xué)特征

以往無論是患者還是臨床醫(yī)師都容易忽視PBI，因此PBI相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查研究不多，PBI的發(fā)病率缺乏明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。近年來，隨著對PBI認(rèn)識的不斷深入，一些關(guān)于PBI的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)逐步公布。美國國家燒傷中心的研究數(shù)據(jù)結(jié)果提示，兒童燒傷患者中有超過93%的病例在出院時(shí)出現(xiàn)PBI，而出院后6、12和24個(gè)月仍有PBI癥狀的病例分別為87%、78%和64%[4]。根據(jù)數(shù)字評定量表（NRS）評價(jià)PBI的程度，可見燒傷患兒出院時(shí)瘙癢程度最高（評分5.7分），隨著時(shí)間的推移瘙癢程度可逐步下降，出院后6、12和24個(gè)月分別為4.3、3.5和2.5分[5]。成人燒傷患者方面，PBI的發(fā)病率與兒童燒傷患者類似，也有超過93%的病例在出院時(shí)出現(xiàn)PBI，但PBI的持續(xù)時(shí)間似乎更長，在出院后6、12和24個(gè)月仍有PBI癥狀的病例分別為86%、83%和73%[6]。另一項(xiàng)來自荷蘭的成人燒傷患者研究中PBI的發(fā)生率則偏低，出院時(shí)、出院后6、12和18個(gè)月PBI的發(fā)生率分別為92.0%、79.5%、63.4%和43.8%[7]。由于美國燒傷中心大多納入的是嚴(yán)重?zé)齻颊吲R床數(shù)據(jù)，這可能是該中心的PBI發(fā)生率更高的原因之一。在瘙癢的程度方面，出院后3個(gè)月和12個(gè)月，植皮治療患者瘙癢平均評分為3.1和2.5分，而非植皮治療患者瘙癢平均評分為4.4和3.3分，這說明接受植皮治療的患者瘙癢緩解程度明顯優(yōu)于非植皮患者[7]。國內(nèi)一些小樣本單中心的研究提示PBI的發(fā)病率在80%～87%[8-9]。這些結(jié)果均提示，無論是兒童還是成人燒傷患者，PBI發(fā)生率較高，病程長，值得臨床充分重視。

2 PBI相關(guān)不良影響

由于PBI病程較長，恢復(fù)緩慢，這種慢性癥狀會長期困擾燒傷患者，不利于患者康復(fù)。以往認(rèn)為PBI患者主要問題為瘙癢，但目前看來PBI所帶來的不良影響不僅僅是瘙癢本身，還可能影響精神狀態(tài)、睡眠質(zhì)量、皮膚康復(fù)等。研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重?zé)齻颊咴诔鲈汉?個(gè)月和12個(gè)月的PBI瘙癢程度評分與歐洲生存質(zhì)量調(diào)查評分成明顯負(fù)相關(guān)[5]。長期的PBI也有可能造成燒傷患者精神方面的異常，比如有研究跟蹤調(diào)查了232例燒傷患者出院后1、3、6個(gè)月的康復(fù)情況，通過簡明健康調(diào)查問卷（SF-36）評價(jià)患者精神狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘙癢程度與精神狀態(tài)密切相關(guān)，是燒傷患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良心理事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。PBI也會影響睡眠質(zhì)量，據(jù)統(tǒng)計(jì)隨著PBI持續(xù)時(shí)間的延長，瘙癢程度的加重，患者入睡困難程度也逐步加重[6]。約有43%的PBI患者存在由于瘙癢引起的入睡困難，其中超過一半患者需要依賴于安眠藥物輔助入睡[6]。睡眠質(zhì)量的下降則進(jìn)一步造成PBI患者生活質(zhì)量的下降，超過1/3的PBI患者認(rèn)為睡眠質(zhì)量差直接影響到白天工作和學(xué)習(xí)[7]。對于兒童PBI患者來說，由于自制力較差，反復(fù)的搔抓燒傷愈合處可造成皮膚破損、感染和干燥等，兒童PBI患者瘙癢評分與皮膚破損干燥呈正相關(guān)[5]。由此可見，PBI所引起的精神狀態(tài)、睡眠質(zhì)量、皮膚康復(fù)等不良反應(yīng)嚴(yán)重影響燒傷患者康復(fù)期生活質(zhì)量。

3 PBI的病理生理機(jī)制

PBI的病理生理機(jī)制包括感受因子性、神經(jīng)/神經(jīng)源性和精神性[11]。感受因子性瘙癢主要是由于一些瘢痕組織中瘙癢因子等皮膚組件分布比例嚴(yán)重失調(diào)引起，其中組胺和肥大細(xì)胞是瘙癢產(chǎn)生的最主要原因[11]。研究發(fā)現(xiàn)，燒傷部位瘢痕組織中組胺水平和肥大細(xì)胞沉積數(shù)量明顯高于正常皮膚，并且與瘙癢程度成正相關(guān)[12]。但是，常規(guī)的抗組胺治療并不能有效緩解PBI癥狀，這說明PBI患者的瘙癢并不只是局部皮膚組胺等瘙癢因子比例失調(diào)引起，還與神經(jīng)或神經(jīng)元損傷以及精神方面有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PBI患者瘙癢部位存在針刺感、觸電感、燒灼感等神經(jīng)病理表現(xiàn)，提示由于燒傷導(dǎo)致局部組織神經(jīng)損傷，傳導(dǎo)異常或異常放電，造成瘙癢感覺[13-14]。一項(xiàng)韓國的研究招募了90例PBI患者接受神經(jīng)興奮藥物納曲酮治療，結(jié)果2周治療后大部分患者瘙癢程度明顯下降[15]。而加巴噴丁和普瑞巴林等γ-氨基丁酸類似物也被證實(shí)可以有效緩解PBI瘙癢程度[16]。這進(jìn)一步提示神經(jīng)相關(guān)因素與PBI的發(fā)生密切相關(guān)。精神性因素是另一個(gè)PBI發(fā)生的潛在病理機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)在同樣條件的機(jī)械或組胺致癢刺激下，PBI患者的心理瘙癢敏感性明顯要高于健康對照患者，這提示長期的瘙癢癥狀逐步讓PBI患者形成了瘙癢暗示，一旦出現(xiàn)瘙癢刺激后，心理暗示會進(jìn)一步放大瘙癢感受，這也稱之為中心敏感增強(qiáng)反射[17]。但是，感受因子性、神經(jīng)/神經(jīng)源性和精神性并不能完全概括PBI病理生理機(jī)制，他們之間的聯(lián)系尚不清楚，需要進(jìn)一步研究探索。

4 PBI的病情評估

目前尚缺乏公認(rèn)的PBI量化評價(jià)金指標(biāo)，這也是限制PBI治療的重要因素之一。視覺模擬評分（VRS）和NRS是臨床上最為常用的兩種PBI評分方法，但這兩種方法僅局限于評價(jià)患者瘙癢的程度，對于瘙癢發(fā)生頻率、時(shí)間以及時(shí)間-頻率的改變情況難以充分體現(xiàn)[18]。瘙癢評估調(diào)查問卷是另一種PBI的評估方式，最早的問卷為QIA問卷，其中包括自身感受、生活質(zhì)量、生活影響等方面，可以較為系統(tǒng)和全面地多維度反映PBI程度[19]。但是問卷內(nèi)容繁瑣而復(fù)雜，每次評價(jià)耗時(shí)較長，會增加醫(yī)療工作負(fù)擔(dān)。經(jīng)過簡化和改造后，目前較為被臨床所接受的3種成人PBI問卷評分為五維瘙癢評分（5-D）[20]、勒芬瘙癢評分（LIS）[21]和燒傷瘙癢問卷（BIQ）[22]。5-D 評分包括持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)度、傾向、生活損傷和分布部位5個(gè)方面，評價(jià)內(nèi)容較為全面，適合各種疾病引起的瘙癢程度評價(jià)[20]。近年來，一些研究傾向于將5-D評分進(jìn)一步簡化為改良4-D評分，刪除分布部位。這主要是因?yàn)镻BI患者的瘙癢大多位于瘢痕或植皮部位，因此分布部位的權(quán)重價(jià)值相比于其他4個(gè)因子更低，并且研究發(fā)現(xiàn)改良4-D評分與其他評分的內(nèi)在一致性更高[23]。LIS評分由荷蘭學(xué)者勒芬設(shè)計(jì)，其內(nèi)容與QIA問卷相似，但更簡潔明了，因此耗時(shí)相對較短[21]。但LIS評分的相關(guān)研究較少，且大部分為荷蘭國內(nèi)研究，是否適用于其他國家PBI患者需要進(jìn)一步研究證實(shí)。5-D評分和LIS評分都可以適用于任何疾病引起的瘙癢病情評估。而BIQ評分則是專門為PBI患者設(shè)計(jì)的評分系統(tǒng)，主要包含3塊內(nèi)容，即瘙癢嚴(yán)重程度、睡眠影響程度和日常生活影響程度[22]。研究證實(shí)BIQ評分可以有效評估PBI程度。但是與LIS評分相同，BIQ評分也是由荷蘭學(xué)者提出，大部分研究均為荷蘭本國研究，因此需要進(jìn)一步臨床研究評估BIQ評分在其他國家的實(shí)用性。除此之外，瘙癢者評分（IMS）[24]和多倫多兒童瘙癢評分（TPIS）[25]是少數(shù)的幾個(gè)用于評價(jià)兒童PBI人群的評分系統(tǒng)，前者主要適用于6歲以上患兒，后者主要適用于5歲以下患兒。上述評分各有利弊，尚缺乏國際統(tǒng)一的PBI評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

5 PBI的治療

由于PBI病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，瘙癢癥狀的多樣性等原因，難以通過單一手段緩解PBI癥狀。因此對于PBI患者，尤其是評分高、病情嚴(yán)重的PBI患者，需要給予多重方法的組合治療。

5.1 物理治療

5.1.1 冷療 嚴(yán)重?zé)齻颊咂つw、皮囊、皮脂腺、汗腺等被大量破壞，創(chuàng)面瘢痕愈合，新生組織血供較差，導(dǎo)致局部皮膚角質(zhì)層干燥，皮屑堆積，因此需要定期規(guī)律使用潤膚露，保持皮膚水分。因此局部冰袋貼敷和冰水浸浴等冷療是最為常用的物理治療手段[3]。但目前仍缺乏大規(guī)模臨床研究證實(shí)冰療的有效性，同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)冷療僅能短期緩解瘙癢癥狀，長期冰療反而會增加PBI患者非冷療時(shí)的瘙癢程度和總體瘙癢持續(xù)時(shí)間[13]。

5.1.2 壓力治療和按摩 研究發(fā)現(xiàn)壓力服和按摩有助于緩解PBI的瘙癢癥狀[26-27]，但這兩種方法的機(jī)制尚不明確，可能與局部皮膚組織受壓后反應(yīng)性地減少組胺和炎癥因子釋放有關(guān)。壓力服治療僅對早期PBI患者有效，而對晚期（12個(gè)月以上）PBI的療效較為微弱[28]。也有研究認(rèn)為按摩僅僅是從舒緩情緒等心理層面緩解瘙癢感受，對于瘙癢的病理生理形成沒有任何阻斷作用[18]。

5.1.3 經(jīng)皮電神經(jīng)刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS） TENS是指以特定的低頻脈沖電流刺激人體皮膚，以往大多用于止痛方面的研究。由于TENS有助于促進(jìn)周圍神經(jīng)再生和網(wǎng)絡(luò)重建，同時(shí)可以提高痛閾，因此有學(xué)者將TENS用于PBI患者，發(fā)現(xiàn)TENS有助于緩解瘙癢程度，縮短瘙癢持續(xù)時(shí)間[29]。

5.2 藥物治療

5.2.1 抗組胺藥物 抗組胺藥物是PBI最為常用的治療藥物之一，調(diào)查顯示抗組胺藥物治療后，20%左右的PBI患者癥狀完全緩解，60%左右的PBI患者癥狀部分緩解[14]。不同的抗組胺藥物對于PBI的療效存在差異。比如一項(xiàng)雙盲隨機(jī)交叉試驗(yàn)提示昂丹司瓊緩解PBI瘙癢的效果優(yōu)于茶苯海明[30]。外用抗組胺藥物方面，多慮平乳膏具有強(qiáng)力的拮抗H1和H2組胺受體作用，有研究報(bào)道早期燒傷后創(chuàng)面使用多慮平乳膏外敷有助于減輕瘙癢程度，縮短瘙癢持續(xù)時(shí)間[7]。

5.2.2 神經(jīng)疼痛藥物 大量文獻(xiàn)證據(jù)支持兩種γ-氨基丁酸類似物加巴噴丁和普瑞巴林對于PBI有效。該類藥物可以調(diào)控電壓依賴鈣離子通道，抑制神經(jīng)元鈣內(nèi)流，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，緩解疼痛，抑制瘙癢感。加巴噴丁最早用于對抗組胺藥物治療不耐受或是無效的兒童PBI患者。該研究中的PBI患兒由于常規(guī)抗組胺藥物治療效果不佳，自制力差，反復(fù)搔抓瘢痕組織，造成局部破潰感染，使用加巴噴丁后瘙癢癥狀明顯緩解，但一部分患兒出現(xiàn)了明顯的運(yùn)動失調(diào)、眩暈等不良反應(yīng)[16]。Ahuja等[31]比較了加巴噴丁和西替利嗪對于PBI的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是瘙癢改善的起效速度、VAS等評分的改善程度還是藥物不良反應(yīng)的耐受性方面，加巴噴丁均明顯優(yōu)于西替利嗪。

5.2.3 其他 研究報(bào)道局部注射肉毒桿菌神經(jīng)毒素可使PBI患者在4周內(nèi)瘙癢明顯緩解，這可能與肉毒桿菌神經(jīng)毒素抑制肥大細(xì)胞增殖和脫粒有關(guān)[3]。局麻藥物可阻斷突觸前膜與肥大細(xì)胞之間的聯(lián)系，因此有研究發(fā)現(xiàn)局部利多卡因麻醉也有助于緩解PBI患者瘙癢癥狀，減少瘙癢發(fā)作的頻率，但尚缺乏大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)[32]。

5.3 心理治療 燒傷患者由于創(chuàng)傷造成皮膚不完整，瘢痕形成，影響自身功能和容貌，可造成心理損傷。同時(shí)，相當(dāng)一部分PBI患者由于瘙癢的長期存在、入睡困難、生活質(zhì)量下降等因素，更易產(chǎn)生抑郁、焦慮等不良情緒。病態(tài)的心理狀態(tài)下，可逐步形成心理暗示，減低瘙癢感覺閾值，進(jìn)一步加重瘙癢癥狀。因此，對于PBI患者尤為需要注意加強(qiáng)心理疏導(dǎo)。

6 小結(jié)

PBI是燒傷康復(fù)過程中的常見并發(fā)癥之一，其病情反復(fù)，病程遷延，是一個(gè)臨床待解決的難點(diǎn)和重點(diǎn)問題。過去認(rèn)為PBI與燒傷創(chuàng)面愈合有關(guān)，可隨著時(shí)間推移自行消失。近年研究證實(shí)PBI是一個(gè)由皮膚感覺異常、神經(jīng)/神經(jīng)元損傷、心理問題等引起的多因素、多階段的病理狀態(tài)。但對于PBI的具體病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，因此目前尚無統(tǒng)一而有效的治療模式，需要不斷加大PBI相關(guān)神經(jīng)解剖和生理機(jī)制的研究，盡早解決PBI難題。