肺不典型類癌并腦轉(zhuǎn)移長期存活1例報道并文獻復習

李荔霞，張為民

南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510010

1 臨床資料

患者男性，54歲，因背部不適1年于2009年12月2日入南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院進行檢查。2009年2月在廣州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院行胸部CT檢查考慮右上肺增殖性肺結(jié)核，抗結(jié)核治療半年后CT復查顯示右肺上葉后段病灶較前略縮小。2009年12月1日行PET/CT檢查顯示右肺上葉高代謝結(jié)節(jié)，代謝增高，考慮為周圍型肺癌，并右側(cè)肺門和縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1A和1B）。2009年12月4日在全麻下行右上肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理學診斷結(jié)果顯示為（右上肺葉）肺不典型類癌（atypical carcinoid，AC），大小3.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，伴片狀壞死。送檢標本支氣管斷端見癌。其余肺組織呈慢性炎性反應(yīng)，肺泡腔內(nèi)見吞噬含鐵血黃素的組織細胞。距此腫物約3.0 cm處可見一質(zhì)硬結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑1.3 cm，鏡下顯示為AC（圖2）；另送“氣管殘端”未見腫瘤；淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌（9/41）；免疫組織化學檢測結(jié)果顯示：腫瘤細胞表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）（-），血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）（+），CK7（-），CK5/6（-），P53（-），Ki-67約90%（+），突觸素（synaptophysin，Syn）（+），NSE（+），CgA（-），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcripion factor 1，TTF1）（+）。病理分期pT2N2M0，ⅢA期。術(shù)后給予多西他賽+鉑類藥物化療4個周期。2010年9月患者突然昏倒，急送入廣東省人民醫(yī)院行頭顱CT檢查提示左額葉實性占位，行開顱左額葉占位切除術(shù)，術(shù)后病理學檢查：肺源性左額葉轉(zhuǎn)移瘤。2010年11月患者出現(xiàn)言語不暢，復查頭顱MRI檢查顯示：左額葉轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復發(fā)（圖1C），于2010年11月11日在南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院行左額葉轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)吨委?，周邊劑?2 Gy，中心劑量30 Gy。后定期復查胸部CT及頭顱MRI未見腫瘤復發(fā)，無病生存至今。

2 討 論

圖1 AC患者的影像學表現(xiàn)Fig.1 Scanning imaging of the lung atypical carcinoid (AC)

圖2 AC的病理H-E染色圖像Fig.2 H-E staining of the lung AC

肺AC罕見，屬于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可來源于多種器官，例如胃腸道、肺、胸腺和卵巢。其中肺為第二高發(fā)，肺NET占所有肺癌的1%～2%［1］。2015版世界衛(wèi)生組織肺腫瘤分類將肺NET分為4類：小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine cancer，LCNEC）、典型類癌（typical carcinoid，TC）和AC。后兩種稱為肺類癌（lung carcinoid，LC）。在肺NET中，SCLC和LCNEC屬高級別，TC和AC為低-中級別。其中AC占肺類癌的10%左右，具有浸潤性生長以及淋巴道與血行轉(zhuǎn)移的特點。

AC早期癥狀不明顯，與其他肺癌相比缺乏特征性。臨床癥狀隨著腫瘤生長部位、支氣管有無阻塞而異，多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血等。功能性的肺NET可分泌多種血管活性物質(zhì)，從而出現(xiàn)類癌綜合征癥狀。10%～30%的晚期類癌是功能性的。出現(xiàn)該癥狀的AC少見［2］。有報道肺AC可導致異位分泌促腎上腺皮質(zhì)激素［3］。CT及MRI等影像學檢查可確定原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的大小及部位。約80%的肺NET表達生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR），受體閃爍掃描術(shù)（奧曲肽顯像）可用于定位肺類癌及其轉(zhuǎn)移灶。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANETS）指南推薦將SSTR閃爍掃描術(shù)用于檢測SSTR的表達，以此作為肽受體介導的放射性核素靶向治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）的指征，或以此作為隨訪的影像學檢查手段［2］。AC鏡下癌細胞較小，梭形細胞較常見，細胞核形態(tài)不規(guī)則，染色質(zhì)粗而深染，癌細胞多密集呈巢狀或片狀，癌巢中心常見灶狀或片狀壞死，核分裂象多見［4］。推薦用于診斷肺類癌的免疫組織化學標志物有Syn、嗜鉻粒素、CD56、TTF1、Ki-67等。其中Syn和CgA是類癌較好的標志物［5］。另在AC中還檢測到BRAF基因突變。近年來對LC染色體的研究發(fā)現(xiàn)，約一半的腫瘤存在染色體重塑基因失活，但缺乏肺腺癌常見的驅(qū)動基因突變［6］。

AC屬于NET的灰色地帶。當病灶局限時，可采用支氣管鏡下切除或外科手術(shù)切除。當腫瘤侵犯肺段支氣管或當腫瘤位于左右肺葉的上段時，經(jīng)支氣管鏡下切除不夠，需要手術(shù)治療。AC的處理可采用肺葉切除、肺切除及系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)［7］。目前有關(guān)局限期LC術(shù)后輔助治療尚無指南依據(jù)。對于晚期AC，無論是功能性還是非功能性，治療都可以延長生存。因為肺NET相對少見，最佳治療模式還未達成共識。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對有合適體能狀態(tài)評分的患者進行手術(shù)，包括切除復發(fā)的局限性病灶、孤立的遠處轉(zhuǎn)移灶或退縮的先前不可切除的腫瘤［8］。無法手術(shù)患者給予系統(tǒng)性治療［7］。系統(tǒng)性治療手段有生長抑素類似物、細胞毒藥物、PRRT和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑等，以上治療的先后順序尚無定論。SSTR通常在低級別肺NET中過表達。生長抑素類似物（somatostatin analog，SSA）與SSTR相結(jié)合，從而控制癥狀。臨床上針對晚期低級別NET的SSA有奧曲肽和蘭瑞肽兩種。有類癌綜合征的患者從SSA中獲益最大。雖然SSA在臨床上已被用于緩解癥狀，但是它們用于LC中的證據(jù)水平還比較低。在腫瘤生長緩慢、腫瘤負荷不大和無癥狀以及SSTR高表達的肺NET 中，奧曲肽或蘭瑞肽可作為一線用藥［9-10］。多種細胞毒藥物聯(lián)合對肺NET表現(xiàn)出不同程度的活性，但尚未有標準的化療方案。NCCN 指南推薦，進展及轉(zhuǎn)移的NET 在沒有其他治療手段時可以選擇細胞毒藥物來治療［8］。可選擇的化療方案有替莫唑胺、順鉑+依托泊苷或卡鉑+依托泊苷。對進展迅速、SSTR陰性、Ki-67標記指數(shù)較高的LC，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）推薦替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療［9］。應(yīng)用放射性核素標記的SSA奧曲肽作為NET的靶向治療也被用于臨床。但目前尚無PRRT 在肺NET中的前瞻性研究，是否獲益缺乏Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)［11］。由于肺NET的mTOR信號通路是過度激活的，故依維莫司（mTOR抑制劑）成為治療肺NET的一種潛在有效藥物。RADIANT-2 Ⅲ期和RADIANT-4 Ⅲ期臨床試驗結(jié)果為依維莫司治療晚期NET提供了充足的證據(jù)［12-13］，由此ENETS推薦依維莫司用于晚期轉(zhuǎn)移性肺NET的一線治療，這也是美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）近年來批準的肺NET治療藥物［14］。其他的治療如抗血管生成藥物貝伐珠單抗，已被用于治療多種腫瘤如NET。但抗血管生成治療在肺NET中證據(jù)有限，尚未被批準用于LC。

LC生長相對緩慢，AC通常較TC更具侵襲性，預后更差。TC術(shù)后5年生存率通常超過85%，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AC的5年生存率低于60%，但切除淋巴結(jié)并術(shù)后放療者，5年生存率可達73%［15］。

本例患者初診時僅表現(xiàn)背部不適，臨床癥狀不明顯，為非功能性。術(shù)前經(jīng)PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)高代謝病灶，經(jīng)手術(shù)確診為AC，符合肺類癌病理學表現(xiàn)：伴片狀壞死，核分裂相大于2個/2 mm2，Syn（+），CgA（-），Ki-67約90%（+）。其Ki-67標記指數(shù)較高，可能提示預后差?；颊呓邮芨涡允中g(shù)后未行放療，僅給予輔助化療。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后，未合并類癌綜合征癥狀，亦未行SSTR檢測及基因檢測，僅給予轉(zhuǎn)移灶外科切除，后因顱內(nèi)復發(fā)行局部放療，未再接受其他系統(tǒng)性治療，無病生存至今長達8年余，實屬罕見?？梢妼D(zhuǎn)移性AC，治療要遵循個體化原則。

總之，肺AC是一類特殊的腫瘤，需要多學科合作來制定合適的治療方案，遵循個體化治療原則。雖然它的治療手段多源于胃腸胰NET的臨床研究，但肺NET相關(guān)臨床試驗正逐步深入。有待新的循證醫(yī)學證據(jù)來完善肺AC的規(guī)范化治療。