多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制和胰島素抵抗相關(guān)問題的研究進(jìn)展

卜琦 綜述 陳蓮萍 審校

天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院，天津 300270

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一組具有多因性、臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性的綜合征，是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一[1]，在我國(guó)漢族19～45歲育齡婦女中的發(fā)病率為5.61%。在二十年前美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)舉行的一次會(huì)議上，提出排除其他疾病，如腎上腺皮質(zhì)增生、腫瘤，并且具有雄激素過多和慢性無排卵就可以診斷為PCOS。研究證明PCOS 是可以對(duì)婦女一生產(chǎn)生持續(xù)影響的遺傳性疾病[2]。PCOS患者常常表現(xiàn)為高胰島素及高雄激素血癥，這是重要的生化特征[3]。臨床上表現(xiàn)為閉經(jīng)或者稀發(fā)月經(jīng)、體型肥胖、多毛、面部痤瘡，甚至不孕，同時(shí)伴有卵巢多囊改變等。PCOS 有可能引起大量的代謝后遺癥，胰島素敏感性或胰島素抵抗性降低而導(dǎo)致糖耐量異常和2型糖尿病(T2DM)和心血管病的風(fēng)險(xiǎn)增加[4]，但是，尚不清楚胰島素抵抗或胰島素抵抗引起月經(jīng)過少和高雄激素血癥的機(jī)制?；谝葝u素抵抗可能是該P(yáng)COS的核心，該文對(duì)PCOS患者的發(fā)病機(jī)制和胰島素抵抗相關(guān)問題的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PCOS病因

1.1 胰島素抵抗 近年來許多研究發(fā)現(xiàn)大部分PCOS患者存在胰島素抵抗，在PCOS人群中的患病率較高，為50%～90%[5]。胰島素抵抗在PCOS 的發(fā)病機(jī)理中起著內(nèi)在的作用。PCOS患者常常伴有胰島素抵抗及其他一些代謝紊亂[6]，目前大多的研究認(rèn)為高胰島素血癥與胰島素抵抗是PCOS 患者的病理生理基礎(chǔ)，其中胰島素抵抗為病理生理核心[7]，在不同層次參與PCOS的發(fā)病。

1.2 PCOS 與遺傳的關(guān)系 PCOS 是一種異質(zhì)性疾病，在家庭中患有PCOS 女性的姐妹與PCOS 相關(guān)的生殖(高雄激素血癥)和代謝(胰島素抵抗和血脂異常)異常的患病率增加[8-9]。有國(guó)外學(xué)者提出假設(shè)，嬰兒時(shí)期暴露在高雄激素水平的環(huán)境中，會(huì)導(dǎo)致成年后某些基因的突變，進(jìn)而增加了PCOS 發(fā)生的可能。HOMBURG 等[10]研究納入9 例PCOS 孕 婦和12 例非PCOS 孕婦，檢測(cè)新生兒皮脂分泌物來評(píng)估宮內(nèi)雄激素的累積水平，發(fā)現(xiàn)6 例PCOS 孕婦的新生兒雄激素水平過高，而非PCOS 孕婦的新生兒僅有1 例高雄激素血癥。近幾年使用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)對(duì)此類疾病進(jìn)行研究，同一中國(guó)組織發(fā)表了兩篇關(guān)于PCOS 的主要GWAS 報(bào)告，共調(diào)查了8 個(gè)基因組[11-12]，這些研究中確定的候選基因與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、性激素功能(包括黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素和促卵泡激素受體)、T2DM、鈣信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)吞作用有關(guān)。在歐洲血統(tǒng)的高加索人群中也發(fā)現(xiàn)了其中一些相關(guān)基因，包括THADA 基因(也與T2DM 相關(guān))和DENND1A基因(參與了細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸)[13-14]，盡管在高加索人群中仍在進(jìn)行進(jìn)一步的GWAS，但目前尚無用于篩查或診斷PCOS 的基因測(cè)試，也沒有任何有助于選擇治療策略的研究。

2 胰島素抵抗和PCOS

胰島素抵抗與PCOS 的排卵功能障礙有關(guān)，是通過破壞下丘腦-垂體-卵巢軸而發(fā)病的。CAPUANI等[15]研究納入的189例PCOS患者中有87例診斷為胰島素抵抗，患病率為46.3%。胰島素抵抗是指各種原因引起胰島素促葡萄糖攝取和利用的能力降低，體內(nèi)胰島素代償性的產(chǎn)生過多，進(jìn)而使機(jī)體出現(xiàn)高胰島素血癥[16]。體外研究表明，胰島素刺激卵巢甾體激素生成。代償性高胰島素血癥通過誘導(dǎo)類固醇生成酶來增強(qiáng)促黃體生成素(LH)刺激雄激素分泌，導(dǎo)致排卵功能障礙。并且促性腺激素釋放激素(GnRH)刺激的LH脈沖的幅度和頻率增加，導(dǎo)致卵巢功能障礙。高胰島素血癥可能也會(huì)通過增強(qiáng)抗苗勒氏激素(AMH)促進(jìn)中期竇狀卵泡生長(zhǎng)停滯。

2.1 測(cè)量胰島素抵抗的方法 目前尚不清楚那種方法或標(biāo)志物用于胰島素抵抗的臨床評(píng)估是最準(zhǔn)確的。目前測(cè)量胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)是高胰島素-正常血糖鉗和穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖(SSPG)或胰島素抑制試驗(yàn)。使用鉗夾法的研究報(bào)道肥胖和肥胖的PCOS婦女均具有一定程度的胰島素抵抗。

2.2 胰島素抵抗和代謝綜合征(MetS)的關(guān)系 胰島素抵抗普遍存在于肥胖者和患有PCOS 的女性中，是其重要的代謝特征[17]。但是不能肯定評(píng)估胰島素抵抗會(huì)提示個(gè)體患糖尿病或MetS 等方面的風(fēng)險(xiǎn)。通過鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估有規(guī)律周期的PCOS婦女在代謝方面的異常較少[18]。盡管胰島素抵抗的替代指標(biāo)，如空腹血糖與胰島素之比和胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(HOMA-IR)，在某些研究中顯示出高敏感性和特異性。JENSTERLE 等[19]研究了167 例PCOS 和110 名年齡、BMI 值匹配的健康人群，發(fā)現(xiàn)和健康人群比，PCOS 患者的平均HOMA-IR 較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HOMA-IR、定量胰島素敏感性檢查指數(shù)和空腹胰島素之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，但與SSPG直接檢測(cè)的胰島素敏感性之間的相關(guān)性較弱。研究表明患有PCOS的肥胖女性罹患MetS 的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括糖耐量受損(IGT 31%～35%)和T2DM (7.5%～10%)。120 min 葡萄糖和胰島素水平的2 h口服葡萄糖耐量測(cè)試(OGTT)決定了葡萄糖耐量和高胰島素血癥的程度。MetS患者是PCOS 患者的一個(gè)重要臨床亞群。并非所有PCOS 表型都有相似的代謝風(fēng)險(xiǎn)，但是同時(shí)具有高雄激素血癥和月經(jīng)過少的PCOS患者是最危險(xiǎn)的人群。

2.3 胰島素抵抗對(duì)PCOS 高雄激素血癥的作用 胰島素可以直接起到刺激卵巢雄激素分泌和/或增加LH 刺激的雄激素分泌的作用，也可以間接起到GnRH刺激的LH脈沖振幅的作用。PCOS中的胰島素抵抗很可能是由胰島素受體缺陷引起的，絲氨酸磷酸化假說表明單個(gè)激酶的絲氨酸會(huì)同時(shí)磷酸化胰島素受體(引起胰島素抵抗)和P450c17 (引起高雄激素血癥)。SHI 等[20]的薈萃分析也顯示INSR 基因與PCOS發(fā)病有關(guān)，但相關(guān)性具有種族差異。SSPG 研究有或沒有PCOS的肥胖女性中胰島素敏感性對(duì)雄激素產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)PCOS 和胰島素抵抗均獨(dú)立地導(dǎo)致每組中總睪丸激素(T)濃度增加?；加蠵COS 的女性卵巢對(duì)胰島素增加T 生成的能力高度敏感，隨著胰島素抵抗的增加，即使是非PCOS的胰島素抵抗女性，與胰島素敏感的個(gè)體相比，T 濃度也會(huì)增加，并且通過增強(qiáng)LH刺激的雄激素分泌，胰島素的作用也會(huì)增加。

2.4 胰島素抵抗影響PCOS 生殖功能 大量證據(jù)表明高胰島素血癥直接導(dǎo)致PCOS 的生殖功能障礙。胰島素抵抗也與PCOS 的排卵功能障礙有關(guān)，通過破壞下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的功能。高胰島素血癥還會(huì)增加GnRH刺激的LH脈沖的幅度和頻率，導(dǎo)致LH 產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致排卵功能障礙和閉經(jīng)。此外，高胰島素血癥可通過增強(qiáng)抗苗勒氏管激素(AMH)的產(chǎn)生而導(dǎo)致中期竇狀卵泡生長(zhǎng)停滯[21]。

2.5 改變生活方式對(duì)PCOS 的治療作用 由于中樞型肥胖(腰圍與臀圍比率增加)是胰島素抵抗、MetS和心血管(CV)風(fēng)險(xiǎn)的替代指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外許多聲明及共識(shí)均建議對(duì)所有PCOS患者進(jìn)行常規(guī)代謝綜合征和心血管危險(xiǎn)因素的篩查[22]，因此減肥是PCOS的主要治療方法。減肥還可以改善卵巢功能，支持胰島素抵抗抑制HPO軸的作用。將體質(zhì)量從最初減少僅5%即可恢復(fù)規(guī)律的月經(jīng)并改善對(duì)促排卵和生育藥物的反應(yīng)。

2.6 胰島素敏感性藥物在PCOS治療中的作用 胰島素抵抗與PCOS 的病理生理相關(guān)，因此在其治療中使用了胰島素敏感性藥物。對(duì)肥胖和肥胖的PCOS婦女中使用二甲雙胍治療的研究表明，空腹胰島素和雄激素水平顯著降低，并且月經(jīng)周期得以恢復(fù)。此外，二甲雙胍可通過降低循環(huán)胰島素的濃度間接誘導(dǎo)排卵，從而導(dǎo)致GnRH和促性腺激素的脈動(dòng)產(chǎn)生正?；６纂p胍也被證明可以改善高雄激素血癥，即使在非肥胖的PCOS 婦女中，也表現(xiàn)出正常的胰島素代謝敏感性。目前尚不清楚是否因?yàn)榧m正異常胰島素作用本身還是降低血漿胰島素水平導(dǎo)致了這些胰島素增敏劑的有益作用。胰島素增敏噻唑烷二酮類藥物也已顯示可有效治療肥胖和肥胖的PCOS。對(duì)吡格列酮在該領(lǐng)域文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，該藥物可有效治療PCOS患者的高胰島素血癥和胰島素抵抗。但是，此類藥物可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，因此不建議在PCOS中使用。

因?yàn)榉逝钟兄赑COS患者胰島素抵抗的產(chǎn)生[23]，所以飲食和生活方式的改變是超重/肥胖PCOS婦女的主要治療方式。二甲雙胍作為一種胰島素敏感性藥物，它沒有顯著的安全問題，并且已經(jīng)顯示出改善減輕體重的功效?；加蠱etS的PCOS，特別是糖尿病前期和妊娠期糖尿病，是二甲雙胍治療的明確指征，因?yàn)槿缜八?，二甲雙胍可以阻止IGT 轉(zhuǎn)化為T2DM[24]。在生殖功能障礙中使用二甲雙胍可以改善調(diào)節(jié)月經(jīng)以及排卵和妊娠率。LEGRO等[25]將216例超重的PCOS不孕婦女分為3 組，分別進(jìn)行4 個(gè)月的口服避孕藥治療、改變生活方式減輕體質(zhì)量及聯(lián)合治療，結(jié)果顯示在藥物治療之前進(jìn)行減重，可以明顯改善患者的排卵率及活產(chǎn)率。BORDEWIJK 等[26]篩查并分析了5 項(xiàng)單獨(dú)使用促排卵藥物與二甲雙胍聯(lián)合促排卵藥物的隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組排卵率及活產(chǎn)率高于單獨(dú)用藥組。二甲雙胍可降低PCOS 患者的雄激素，但尚無任何重要的臨床研究表明其可有效治療雄激素過多癥(即多毛癥，痤瘡或脫發(fā))。

有證據(jù)表明，胰島素抵抗可通過多種機(jī)制直接影響PCOS 中雄激素的產(chǎn)生和排卵功能，包括胰島素對(duì)卵巢上皮細(xì)胞和腎上腺組織的直接影響以及GnRH信號(hào)的破壞。由于替代指標(biāo)不能準(zhǔn)確定義胰島素抵抗，因此應(yīng)測(cè)試所有PCOS婦女的MetS組成，包括糖耐量低下、血脂異常、高血壓、BMI/腰圍和非酒精性脂肪肝。胰島素抵抗的主要療法是生活方式管理，包括減輕體質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)。由于噻唑烷二酮類藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)，僅限于使用的胰島素敏感性藥物二甲雙胍在PCOS 患者中具有多種益處，包括改善體質(zhì)量管理和葡萄糖耐量，減少雄激素產(chǎn)生以及改善月經(jīng)周期和生育能力。使用激素避孕會(huì)加劇胰島素抵抗，在患有MetS的PCOS婦女中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。最后，周期性孕激素治療可以達(dá)到調(diào)節(jié)月經(jīng)的目的。

綜上所述，通過研究明確胰島素抵抗發(fā)生的機(jī)制、探索胰島素抵抗評(píng)估的準(zhǔn)確指標(biāo)，對(duì)PCOS患者胰島素抵抗的評(píng)估和治療有著非常重要的臨床意義。臨床工作中注重避免和改善PCOS胰島素抵抗患者并發(fā)癥的發(fā)生，可為PCOS的胰島素抵抗、肥胖等代謝性綜合征相關(guān)的疾病治療提供更多可能的發(fā)展方向。