維生素D與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

邱明仙，劉滔，王召義 綜述 王正龍，許官學(xué), 審校

1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；

2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 遵義 563000

心血管疾病是目前世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，也是威脅人類健康的主要疾病，其發(fā)病率仍在不斷上升，發(fā)病年齡也有所提前[1]，因此，積極探尋有效的預(yù)測及治療靶點(diǎn)，實(shí)施最佳的預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。維生素D是一個(gè)容易檢測且價(jià)格便宜的臨床指標(biāo)，也是一個(gè)具有爭議性的生物標(biāo)志物，目前其在心血管疾病的應(yīng)用成為了一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。越來越多的證據(jù)表明維生素D對心血管系統(tǒng)發(fā)揮有益的作用，其不僅可減少心肌細(xì)胞代謝紊亂，發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，還可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性，發(fā)揮抗心肌細(xì)胞肥大和抗纖維化作用[2]。因此，研究維生素D在心血管疾病中的作用具有重要意義。

1 維生素D的代謝

維生素D是一種脂溶性類固醇激素前體，于上世紀(jì)20年代被發(fā)現(xiàn)，已知的維生素D有六種形式，即維生素D2、維生素D3、維生素D4、維生素D5、維生素D6和維生素D7，它們之間的差異大多與側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)有關(guān)，維生素D2和維生素D3在維生素D的六種形式中表現(xiàn)出更高的生物活性，兩者在肝臟中都代謝為25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]，其可以作為人體內(nèi)維生素D 狀態(tài)的評估指標(biāo)[3]。維生素D3比維生素D2能更有效地提高血清25(OH)D3水平，這表明維生素D3可能是維生素D 補(bǔ)充劑的首選，25(OH)D3需要在腎臟中羥基化形成具有生物活性的1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25-(OH)2D3]來發(fā)揮作用[4]。盡管25(OH)D3的效力不及1,25-(OH)2D3的1%，但25(OH)D3是體內(nèi)循環(huán)維生素D 的主要儲存形式，研究表明血清25(OH)D3的濃度比1,25-(OH)2D3的濃度高1 000 倍，而且25(OH)D3的半衰期也比1,25-(OH)2D3的半衰期長得多(2～3周vs 4～6 h)[5]。因此，臨床上通常也將25(OH)D3用作測定人體內(nèi)維生素D含量的標(biāo)志物。

2 維生素D的生物學(xué)特性

眾所周知，維生素D 的功能主要是參與調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷平衡、維持正常骨代謝，近年研究還發(fā)現(xiàn)維生素D 的多種生物學(xué)作用，如參與細(xì)胞的增殖、分化及免疫調(diào)節(jié)等[6]，此外，研究還發(fā)現(xiàn)維生素D 與心血管疾病密切相關(guān)。維生素D 的生理作用主要是通過1,25-(OH)2D3與 維 生 素D 受 體(vitamin D receptor，VDR)的相互作用來介導(dǎo)的。VDR 作為一種親核蛋白，是介導(dǎo)1,25-(OH)2D3生物活性的分子，是調(diào)節(jié)類固醇激素或甲狀腺激素真核基因表達(dá)的激素受體超家族成員；另外，VDR作為一種轉(zhuǎn)錄因子，能結(jié)合靶基因啟動(dòng)子中特定的DNA序列激素應(yīng)答元件，它幾乎在人類所有有核細(xì)胞中普遍表達(dá)，并通過激活特定的轉(zhuǎn)錄程序調(diào)控約3%的人類基因[7]。VDR分為兩類：核維生素D 受體(nuclear vitamin D receptor，nVDR)和膜維生素D 受體(membrane vitamin D receptor，mVDR)，VDR介導(dǎo)的作用主要由nVDR 進(jìn)行，但mVDR能夠結(jié)合不同的配體，在沒有配體的情況下，nVDR 與共抑制劑一起作用于結(jié)合靶DNA 的維生素D 應(yīng)答元件(vitamin D response element，VDRE)并抑制基因轉(zhuǎn)錄，當(dāng)1,25-(OH)2D3特異性地在細(xì)胞核中與nVDR 結(jié)合后，nVDR經(jīng)歷磷酸化和構(gòu)象變化，從而與共抑制劑解離，活化的nVDR與類視黃醇X受體異二聚化，形成的1,25(OH)2D3-VDR-RXR 復(fù)合物識別并結(jié)合DNA 上的VDRE以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子功能下調(diào)基因的表達(dá)[8]，提示維生素D 可通過控制nVDR 的活化來影響自身免疫、組織炎癥和細(xì)胞活性，從而參與心血管疾病發(fā)生發(fā)展的過程。

3 維生素D與心血管疾病

3.1 維生素D 與心力衰竭 心力衰竭是心血管疾病的終末階段，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括血流動(dòng)力學(xué)異常、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、心肌損傷和心室重構(gòu)等。近年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏在心力衰竭患者中普遍存在，且與預(yù)后不良有關(guān)[9]。PANDEY等[10]納入112例心衰患者的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，心衰患者的25(OH)D3水平顯著降低(P＜0.001)，表明維生素D降低與心力衰竭有關(guān)。NOLTE等[11]的研究也發(fā)現(xiàn)，低25(OH)D3水平與心力衰竭患者的射血分?jǐn)?shù)降低有關(guān)，該研究共納入787例無癥狀舒張功能障礙或新診斷的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，平均25(OH)D3水平為13.1 ng/mL，同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)25(OH)D3水平降低的心力衰竭患者具有更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在5 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，25(OH)D3缺乏患者的住院率顯著增加(P=0.012)，且低25(OH)D3水平與較高的5年死亡率相關(guān)。以上研究表明維生素D 缺乏很可能是慢性心力衰竭患者死亡率增加的危險(xiǎn)因素。

已有研究表明，補(bǔ)充維生素D 與心力衰竭的預(yù)后有關(guān)，在WITTE等[12]的研究中，納入了229例維生素D 缺乏的慢性心力衰竭患者，患者每天服用4 000 IU 25(OH)D3制劑，對照組服用安慰劑，隨訪時(shí)間為1 年，結(jié)果顯示補(bǔ)充高劑量維生素D 使患者的心功能顯著改善，左室射血分?jǐn)?shù)增加了6.07%(P＜0.000 1)，左心室舒張末期直徑減小2.49 mm (P=0.002)和左心室收縮末期直徑減小2.09 mm (P=0.043)。在英格蘭北部進(jìn)行的一項(xiàng)納入1 802例慢性心力衰竭患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在4 年的平均隨訪中，25(OH)D3濃度每增加2.72倍，則患者死亡率降低14%[13]。此外，WANG等[14]的一項(xiàng)納入10 項(xiàng)研究共1 125 例患者的薈萃分析表明，心衰患者補(bǔ)充維生素D可降低血清炎癥標(biāo)志物水平，改善心衰患者的生活質(zhì)量。以上結(jié)果表明補(bǔ)充維生素D可改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后，這可能為心力衰竭治療提供一個(gè)新的策略。

3.2 維生素D與高血壓 高血壓具有高發(fā)病率、高死亡率和并發(fā)癥多等特點(diǎn)，其危險(xiǎn)因素主要有肥胖、精神壓力、高鹽飲食等，越來越多的證據(jù)表明維生素D缺乏與高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。維生素D可通過抑制腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性、抗炎和血管保護(hù)等機(jī)制發(fā)揮抗高血壓作用，維生素D 缺乏時(shí)，由于VDR基因的破壞引起腎素分泌增加，從而導(dǎo)致血壓升高[15]。一項(xiàng)針對超重和肥胖青年的橫斷面回顧性研究顯示，低25(OH)D3水平與血壓升高有關(guān)，在校正體重指數(shù)或總脂肪量后，25(OH)D3水平是血壓升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。另外，ZHANG等[17]的研究結(jié)果也顯示，在中國新疆的高血壓患者中，25(OH)D3的平均濃度僅為12.3 ng/mL，維生素D 缺乏和不足的患病率分別為87.0%和10.3%，進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，高血壓患者夜間舒張壓下降與25(OH)D3水平呈正相關(guān)。由此得出，維生素D缺乏與高血壓發(fā)生有關(guān)，維生素D缺乏被認(rèn)為是高血壓的危險(xiǎn)因素，檢測維生素D可為預(yù)防高血壓發(fā)生提供一定臨床價(jià)值。

一些臨床研究證實(shí)，補(bǔ)充維生素D對高血壓患者有益，特別是那些維生素D缺乏的患者。來自美國的一項(xiàng)研究共納入283名健康黑人，隨機(jī)分為4組，分別為安慰劑組，每天補(bǔ)充1 000、2 000、4 000國際單位的膽鈣化醇組，隨訪時(shí)間6 個(gè)月，結(jié)果顯示，口服補(bǔ)充維生素D3制劑3 個(gè)月，顯著降低了該人群的收縮壓，且25(OH)D3水平每增加1 ng/mL，收縮壓降低0.2 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) (P=0.02)[18]。VISHNU 等[19]進(jìn)行的補(bǔ)充維生素D與血壓關(guān)系的研究也發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D 可使高血壓患者的收縮壓下降，這表明維生素D水平與血壓呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充維生素D 可改善血壓水平。ANDERSEN 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，4 周齡轉(zhuǎn)基因大鼠接受維生素D缺乏食物3周，與接受正常飲食組相比，收縮壓升高，此外，維生素D 缺乏組大鼠的腎素水平明顯升高，心臟重量增加、心力衰竭標(biāo)記物心鈉素、腦鈉素的表達(dá)顯著升高，表明維生素D缺乏可加重高血壓和靶器官損害。因此維生素D 可能是高血壓的保護(hù)因素，缺乏維生素D與高血壓預(yù)后不良有關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D 對高血壓患者的血壓沒有顯著影響[21]，研究結(jié)果的不一致可能歸因于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性、初始血壓狀態(tài)、維生素D 劑量多樣性等因素影響，因此，未來的研究需要優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、延長隨訪期、并考慮代謝對生物效應(yīng)的影響。

3.3 維生素D 與心肌病 既往研究表明維生素D 可發(fā)揮抗炎、抗氧化、和抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性的作用[22]，但很少有研究關(guān)注維生素D 對心肌細(xì)胞凋亡的影響，特別是對心肌病的影響。目前維生素D缺乏在心肌病患者中的報(bào)道越來越多，然而，維生素D缺乏和心肌病之間的確切關(guān)系尚不清楚。一項(xiàng)研究通過建立自身免疫性心肌炎小鼠模型，探討維生素D對小鼠自身免疫性心肌炎的作用，結(jié)果顯示，未補(bǔ)充維生素D 的自身免疫性心肌炎小鼠IL-6 和IL-18 等指標(biāo)表達(dá)明顯高于補(bǔ)充維生素D 組(P＜0.05)，補(bǔ)充維生素D組與未補(bǔ)充維生素D組的自身免疫性心肌炎小鼠相比，小鼠心肌細(xì)胞凋亡減少[23]，表明維生素D能明顯降低自身免疫性心肌炎小鼠心肌細(xì)胞的損害，減輕組織的病理改變，促進(jìn)病情緩解。LIU等[24]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充1,25-(OH)2D3的類似物膽鈣化醇乳劑抑制了心肌細(xì)胞凋亡，并抑制了炎癥信號通路，由此推測，補(bǔ)充維生素D 可通過抑制炎癥反應(yīng)來改善自身免疫性心肌炎預(yù)后。ZENG 等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D 治療明顯減輕擴(kuò)張型心肌病大鼠心肌細(xì)胞的組織學(xué)改變。另外，WEI 等[26]的研究結(jié)果也表明，1,25-(OH)2D3通過與自噬相關(guān)的機(jī)制有效地改善了糖尿病性心肌病大鼠的心臟功能，減輕心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化。綜上，維生素D缺乏可能是導(dǎo)致心肌病的一個(gè)因素，補(bǔ)充維生素D對改善心肌病預(yù)后可能有一定作用，其不僅可減輕擴(kuò)張型心肌病心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能，而且可能作為治療擴(kuò)張型心肌病的有效藥物。

3.4 維生素D 與心臟瓣膜病 心臟瓣膜病是一種慢性進(jìn)行性心臟疾病，由于其早期癥狀不典型，因此，在癥狀出現(xiàn)時(shí)常已發(fā)生不可逆的心臟損害，且進(jìn)行性加重，進(jìn)而產(chǎn)生血液動(dòng)力改變，最終導(dǎo)致心衰，甚至危及生命和健康。目前關(guān)于維生素D 與心臟瓣膜病關(guān)系的研究較少。一項(xiàng)納入165例風(fēng)濕性二尖瓣狹窄患者的研究[27]，通過超聲心動(dòng)圖將患者分為3組：無瓣膜鈣化的風(fēng)濕性二尖瓣狹窄組(A 組)、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄伴輕度至中度瓣膜鈣化組(B組)和風(fēng)濕性二尖瓣狹窄伴重度瓣膜鈣化組(C組)，結(jié)果顯示，與A組患者相比，B 組和C 組的血清25(OH)D3水平顯著降低，且C組患者血清25(OH)D3水平顯著低于B組患者(P＜0.001)，提示維生素缺乏與心臟瓣膜病發(fā)生有關(guān)。另外一項(xiàng)研究也表明，主動(dòng)脈瓣狹窄患者的25(OH)D3水平明顯降低，且血清25(OH)D3水平降低與鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[28]。由此推斷，維生素D 缺乏與瓣膜病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，TIBUAKUU 等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D3與二尖瓣鈣化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系，該研究共納入5 530例動(dòng)脈粥樣硬化患者，平均隨訪2.5年，結(jié)果顯示維生素D缺乏的受試者更有可能出現(xiàn)二尖瓣鈣化，通過補(bǔ)充維生素D 發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D3每升高10 ng/mL，則二尖瓣鈣化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低15%。綜上，維生素D可能參與了心臟瓣膜病變發(fā)生的過程，在心臟瓣膜病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

3.5 維生素D 與冠心病 冠心病和腦卒中是造成心血管疾病死亡的主要原因，有研究表明維生素D缺乏是冠心病患者預(yù)后不良的一個(gè)因素，且與全因死亡率相關(guān)[30]。研究還發(fā)現(xiàn)，隨著維生素D 水平的降低，冠心病的發(fā)病率及冠狀動(dòng)脈的嚴(yán)重程度也隨之增加，提示可以將維生素D用來評估冠心病的嚴(yán)重程度。MORADI 等[31]的研究顯示，冠心病患者的維生素D 水平明顯降低，25(OH)D3水平和冠心病相關(guān)，且25(OH)D3水平下降是冠心病的危險(xiǎn)因素。另有研究表明，在糖尿病合并冠心病的患者中，冠狀動(dòng)脈無明顯病變的患者25(OH)D3水平顯著高于有單支、雙支或三支冠狀動(dòng)脈病變的患者(P＜0.01)，與既往無心肌梗死的患者相比，有心肌梗死病史的患者25(OH)D3水平顯著降低，而急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的25(OH)D3水平顯著低于穩(wěn)定型冠心病患者[32]，表明維生素D 與冠心病發(fā)生有關(guān)，低水平的維生素D與冠狀動(dòng)脈的狹窄程度有一定關(guān)系。此外，SOGOMONIAN 等[33]的研究也顯示，冠心病嚴(yán)重程度與血清25(OH)D3水平之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，該研究共納入9 399例患者，結(jié)果顯示，與25(OH)D3水平正常的患者相比，25(OH)D3缺乏的患者患有缺血性心肌病占62%，非缺血性心肌病者占25%，且女性冠心病患者更易發(fā)生維生素D 缺乏。以上研究表明，血清維生素D水平對評估冠心病嚴(yán)重程度具有重要意義，其不僅可以為冠心病患者的風(fēng)險(xiǎn)分層提供益處，而且可能作為冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在PEKKANEN 等[34]的研究中，納入1 490 例冠心病患者，將患者分為單純冠心病組和冠心病合并糖尿病組，結(jié)果顯示，低維生素D 水平與冠心病患者血壓升高獨(dú)立相關(guān)，同時(shí)與心臟左室射血分?jǐn)?shù)降低和左房內(nèi)徑增大獨(dú)立相關(guān)。提示低維生素D 水平與冠心病預(yù)后不良有關(guān)。

4 展望

綜上所述，越來越多的研究表明維生素D缺乏是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，但目前關(guān)于維生素D與心血管疾病關(guān)系的研究結(jié)果有不一致的地方。因此，為了深入了解維生素D在心血管疾病中的作用，需要進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性研究來進(jìn)一步明確，這不僅有利于患者的治療，而且對降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率具有重要意義。