脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

李志紅 申 強(qiáng)▲

1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南吉首 416000；2.湖南省懷化市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南懷化 418000

冠心病全稱為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化型心臟病，其特征是由于在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上形成了由脂肪沉積、炎癥細(xì)胞和鈣化構(gòu)成的粥樣斑塊。這些斑塊使冠狀動(dòng)脈管腔變窄，讓原本供應(yīng)心肌的血流量減少?gòu)亩鴮?dǎo)致心肌細(xì)胞缺血缺氧，引發(fā)陣發(fā)性或持續(xù)性的心絞痛。在這基礎(chǔ)上如果斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)一步加重管腔狹窄，若血栓致管腔閉塞，從而導(dǎo)致心肌梗死和死亡[1]。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制復(fù)制，有多種因素，包括吸煙、內(nèi)皮功能障礙、血脂異常、免疫因素、斑塊破裂，還涉及炎癥過(guò)程和遺傳因素的相互作用[2]。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2），是一種近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的血管炎癥生物標(biāo)志物，與動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙（CED）相關(guān)。因Lp-PLA2 具有促炎癥反應(yīng)和促氧化效果，其在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用而逐漸受到關(guān)注。因此，本文就Lp-PLA2 的結(jié)構(gòu)特性及影響因素及其與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的關(guān)系作一歸納總結(jié)。

1 LP-PLA2 的結(jié)構(gòu)特性及影響因素

1.1 LP-PLA2 的結(jié)構(gòu)特性

Lp-PLA2 是一種不依賴于鈣的脂肪酶，屬于絲氨酸磷脂酶A2 超家族的第Ⅶ組。因?yàn)槠渚哂兴庥坞x形式的血小板活化因子的作用，故又有血小板活化因子乙酰水解酶之稱[3]。Lp-PLA2 主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞分泌，但在血小板、肝臟中的庫(kù)普弗細(xì)胞中也能產(chǎn)生，其編碼PLA2G7 基因，該基因包含位于第6 號(hào)染色體短臂的12個(gè)外顯子。在血液循環(huán)中，Lp-PLA2 主要是以與脂蛋白相結(jié)合的這種活化形出現(xiàn)在血漿中。70%～80%的Lp-PLA2與低密度脂蛋白結(jié)合，尤其是與含apoB 的低密度脂蛋白結(jié)合。其余1/3 與主要含apoA-I 的高密度脂蛋白或極低密度脂蛋白結(jié)合。而Lp-PLA2 在人類動(dòng)脈粥樣病變中高聚集[4]。Lp-PLA2 水解低密度脂蛋白表面磷脂底物的sn-2 酰鏈，產(chǎn)生兩種可增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的蛋白多糖合成和有絲分裂活性的高度炎癥介質(zhì)，即溶血磷脂酰膽堿（LysoPC）和氧化型非酯化脂肪酸（OxNEFAs）。LysoPC 對(duì)T 細(xì)胞和單核細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化作用，促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，誘導(dǎo)花生四烯酸釋放，誘導(dǎo)內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞凋亡而誘導(dǎo)炎癥，從而引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[5]。同時(shí)，LysoPC 和氧化脂肪酸沉淀累積在血管的亞內(nèi)膜空間，構(gòu)成了一部分脂質(zhì)斑塊的“核心”，巨噬細(xì)胞一旦吸收了這些基質(zhì)后就可促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。

1.2 影響LP-PLA2 的因素

Lp-PLA2 不易受風(fēng)濕性疾病、血壓、高血壓、體重指數(shù)、糖尿病、感染和其他全身性因素的影響，目前發(fā)現(xiàn)其主要影響因素有調(diào)脂藥物、性別和種族等。就性別方面而言男性一般比女性Lp-PLA2 的水平高，就種族方面而言白人較黑人Lp-PLA2 水平高[6]。但在2020年最新一項(xiàng)研究表明在調(diào)整了相關(guān)潛在混雜因素后西方飲食結(jié)構(gòu)也是其中影響Lp-PLA2 水平的重要因素，且西方飲食結(jié)構(gòu)與較高的Lp-PLA2 水平有關(guān)[7]。這一發(fā)現(xiàn)或許可促使一部分人群通過(guò)改變飲食結(jié)構(gòu)的方法來(lái)達(dá)到降低Lp-PLA2 水平的目的。

2 Lp-PLA2與冠心病的關(guān)系

2.1 Lp-PLA2 是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

Lp-PLA2 已被多項(xiàng)研究證實(shí)為一種新的心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。蘇格蘭西部冠狀動(dòng)脈預(yù)防研究小組在一項(xiàng)由6595例患有高膽固醇血癥的男性患者參與的病例對(duì)照研究中，調(diào)查發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 的水平與冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有良好的正相關(guān)關(guān)系，該研究表明Lp-PLA2與心血管疾?。–VD）的發(fā)病關(guān)系密切，是首次報(bào)道的大型的臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)了Lp-PLA2是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。之后，人們對(duì)關(guān)于Lp-PLA2與冠心病的關(guān)系進(jìn)行了大量的探索。Ge 等[9]在我國(guó)一項(xiàng)多名族的橫斷面研究中也同樣發(fā)現(xiàn)了Lp-PLA2 水平與冠心病顯著相關(guān)（OR＝1.882，95%CI＝1.369～2.587），與Lp-PLA2 的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（如年齡、性別、血壓、低密度脂蛋白血漿水平、總膽固醇、三酰甘油、葡萄糖等）對(duì)冠心病有顯著的協(xié)同作用。一項(xiàng)關(guān)于單支和中度冠狀動(dòng)脈病變患者的研究表明Lp-PLA2 是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）[10]。Wang 等[11]在納入1257名年齡大于55歲的社區(qū)老年人的隊(duì)列研究中分析Lp-PLA2與頸動(dòng)脈粥樣硬化和CVD 事件之間的關(guān)聯(lián)中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整CVD 的常規(guī)危險(xiǎn)標(biāo)志物和頸動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)后，Lp-PLA2 仍是心肌梗死（HR＝1.90，95%CI＝1.02～3.55）和CVD 死亡（HR＝1.78，95%CI＝1.02～3.13）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.2 Lp-PLA2與冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)

Lp-PLA2 有助于識(shí)別心血管事件的發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。伴隨著Lp-PLA2 含量或活性的升高，冠心病這類心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。Li 等[12]在一項(xiàng)共納入15項(xiàng)研究（n＝30 857）的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)較高的Lp-PLA2 活性或質(zhì)量與長(zhǎng)期心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，合并的心血管事件危險(xiǎn)比（RR）為1.62（95%CI＝1.09～2.41，P=0.017）。同時(shí)他在一項(xiàng)Meta 分析中指出Lp-PLA2 活性每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD），冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加12%（HR＝1.12，95%CI＝1.05～1.22，P=0.002）[13]。Li 等[14]在一項(xiàng)包含79例的ACS 患者Lp-PLA2 水平的變化及其與心血管預(yù)后的關(guān)系的單中心研究中發(fā)現(xiàn)，高Lp-PLA2 組與低Lp-PLA2 組相比，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清Lp-PLA2 水平均顯著較高；相比于Lp-PLA2 含量低或正常的患者，Lp-PLA2 升高的患者具有更低的無(wú)心血管事件存活率（log-rank χ2=4.736，P=0.030），在調(diào)整潛在混雜因素后，Lp-PLA2升高獨(dú)立預(yù)測(cè)ACS 患者的心血管預(yù)后。

2.3 Lp-PLA2與冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)

臨床還進(jìn)行了許多Lp-PLA2 和冠狀動(dòng)脈疾病程度相關(guān)的研究。有研究指出Lp-PLA2與冠心病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。我國(guó)一項(xiàng)在包含309例ACS 患者中的橫斷面研究顯示Lp-PLA2 水平與Gensini 評(píng)分（r=0.52；P＜0.01）、GRACE 評(píng)分（r=0.48；P＜0.01）均有較好的正相關(guān)關(guān)系，表明Lp-PLA2 水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)[16]。在中國(guó)另一項(xiàng)包含180例ACS 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，ACS 患者中雙支和三支病變組明顯高于單支病變組和健康對(duì)照組（P＜0.05），即血清Lp-PLA2水平隨著冠狀動(dòng)脈病變數(shù)目的增加而升高[17]，另外研究指出Lp-PLA2 的水平在不同類型的冠心病中也存在差異。冠心病患者的血漿Lp-PLA2 濃度明顯高于非冠心病組（中位數(shù)分別為251 和219 μg/L）[18]。不穩(wěn)定型心絞痛組和急性心肌梗死組患者中Lp-PLA2 的濃度顯著高于勞力性心絞痛組（P＜0.05）[19]。但也有極少數(shù)研究指出Lp-PLA2與動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度并沒(méi)有很好的相關(guān)性（P＞0.05）[20]。

2.4 Lp-PLA2與冠心病斑塊穩(wěn)定性相關(guān)

Lp-PLA2與冠心病斑塊穩(wěn)定性也有關(guān)系。與ACS發(fā)生有密切關(guān)系的方面一是斑塊的不穩(wěn)定性，二是繼發(fā)性血栓的形成。斑塊中的炎癥細(xì)胞及其相關(guān)炎癥產(chǎn)物可能是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破裂的原因。Lp-PLA2 作為一種血管炎癥標(biāo)志物也參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性發(fā)生，會(huì)降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。因此，據(jù)最新的研究中發(fā)現(xiàn)ACS 發(fā)生早期（6 h 內(nèi)），不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病患者相較于穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病患者Lp-PLA2 的活性會(huì)顯著升高，提示Lp-PLA2 有可能會(huì)成為不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病的潛在早期生物標(biāo)志物[21]。或許可通過(guò)這一發(fā)現(xiàn)結(jié)合其他途徑如血管內(nèi)超聲（IVUS）等方法早期識(shí)別ACS。

3 Lp-PLA2與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

3.1 Lp-PLA2 致動(dòng)脈粥樣硬化可能的機(jī)制

在現(xiàn)有研究中大多數(shù)是關(guān)于Lp-PLA2 致動(dòng)脈粥樣硬化作用。Lp-PLA2 致動(dòng)脈粥樣硬化作用主要是通過(guò)Lp-PLA2 氧化激活動(dòng)脈內(nèi)膜中的LDLs 生成動(dòng)脈粥樣硬化的代謝產(chǎn)物，如：LysoPC 和氧化脂肪酸。氧化脂肪酸可增加局部氧化應(yīng)激進(jìn)一步促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，從而促進(jìn)脂質(zhì)條紋的形成，這就形成了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的第一步。同時(shí)LysoPC 具有參與促炎細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素）的產(chǎn)生，以及參與單核細(xì)胞募集的黏附分子表達(dá)的能力，該能力可促進(jìn)單核細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)膜，促使單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，經(jīng)過(guò)系列炎癥反應(yīng)后化為泡沫細(xì)胞，后其壞死聚集進(jìn)一步促成粥樣硬化斑塊形成。LysoPC 還可通過(guò)類似正反饋的形式刺激Lp-PLA2 活性，導(dǎo)致惡性的循環(huán)形成。另外，LysoPC可通過(guò)激活內(nèi)皮煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），誘導(dǎo)產(chǎn)生eNOS“解偶聯(lián)”[22]。這一機(jī)制生成超氧化物和過(guò)氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊失穩(wěn)，最終導(dǎo)致血栓形成和心血管事件的發(fā)生。最近的研究發(fā)現(xiàn)了Lp-PLA2在內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化中的一個(gè)新的分子機(jī)制：Lp-PLA2表達(dá)水平的增加通過(guò)抑制細(xì)胞活力和內(nèi)皮血管舒張能力，以及誘導(dǎo)黏附分子蛋白的分泌，部分是通過(guò)下調(diào)AMP 活化蛋白激酶（AMPK）來(lái)促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[23]。在最新的研究中表明，位于PLA2G7 基因第11外顯子的A379V 基因多態(tài)性可能會(huì)影響Lp-PLA2水平和炎癥反應(yīng)，而在中國(guó)漢族人群中，血清Lp-PLA2 水平及頸動(dòng)脈斑塊形成可能與此有關(guān)，血清Lp-PLA2 水平是頸動(dòng)脈斑塊形成的危險(xiǎn)因素[24]。這或許也提示了Lp-PLA2 致動(dòng)脈粥樣硬化作用部分可能與基因相關(guān)。

考慮到Lp-PLA2 這一作用，那么抑制Lp-PLA2活性就可能會(huì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而達(dá)到改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用，因此就產(chǎn)生了關(guān)于Lp-PLA2抑制劑的研究。達(dá)普拉締（Darapladib）是由Glaxo-SmithKline 發(fā)現(xiàn)的在臨床試驗(yàn)中最先進(jìn)的選擇性的Lp-PLA2 抑制劑。在過(guò)去幾年中，有報(bào)道[23]稱在糖尿病黃斑水腫（DME）和阿爾茨海默?。ˋD）中應(yīng)用Lp-PLA2 抑制劑獲得了良好的結(jié)果，其在心血管方面的研究一直在進(jìn)行中，但結(jié)果不盡如人意。最近在一項(xiàng)高脂飲食的大鼠實(shí)驗(yàn)中注射Darapladib，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可通過(guò)減少低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)來(lái)減少新生血管生成，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥過(guò)程[25]。有研究表示Darapladib 是通過(guò)減少Lp-PLA2與脂蛋白結(jié)合來(lái)達(dá)到降低Lp-PLA2 活化的目的[26]，但現(xiàn)已證實(shí)其不能夠改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能和降低CVD患者發(fā)生重大冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)[27-28]。目前認(rèn)為L(zhǎng)p-PLA2 僅僅只是CVD 的炎癥生物標(biāo)志物[29]。

3.2 Lp-PLA2 抗動(dòng)脈粥樣硬化可能的機(jī)制

但其實(shí)Lp-PLA2 在動(dòng)脈粥樣硬化中還有另一種作用，即其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中，沉積和氧化的低密度脂蛋白顆粒聚集在動(dòng)脈壁內(nèi)，Lp-PLA2 通過(guò)滅活氧化型低密度脂蛋白這一潛在危險(xiǎn)因素起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Lp-PLA2也可將血小板活化因子滅活，減少了炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣形成過(guò)程中的作用及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，相當(dāng)于一種保護(hù)作用。通過(guò)增加血漿Lp-PLA2 水平可能會(huì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，PLA2G7 基因具有可能導(dǎo)致酶活性降低或喪失的非同義多態(tài)性的特征。研究表明，當(dāng)位于PLA2G7 基因第9個(gè)外顯子上的Val 替換成Phe 時(shí)，基因?yàn)閂al279Phe的患者相較于未替換者的CVD 發(fā)病率和嚴(yán)重程度可能更高[30]。Val279Phe 基因的多態(tài)性又與動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中和擴(kuò)張型心肌病相關(guān)。關(guān)于Lp-PLA2 活性主要是促動(dòng)脈粥樣硬化還是抗動(dòng)脈粥樣硬化目前仍不是很清楚，尚待闡明，其基因方面的研究還有更大的發(fā)掘空間。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，Lp-PLA2 可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生發(fā)展，是一種新的心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其與冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、類型相關(guān)，但其與動(dòng)脈狹窄程度是否相關(guān)目前尚存在些許爭(zhēng)議。Lp-PLA2具有致動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化的雙重作用，但主要以哪種作用為主可值得加大研究。就其這方面的作用，關(guān)于Lp-PLA2 抑制劑在心血管方面的研究仍值得繼續(xù)深入探索，為今后冠心病的識(shí)別、診治提供新的思路方法。