慢性腎臟病腎性貧血的治療策略

馬紅珍

腎性貧血是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）常見(jiàn)的、伴隨CKD進(jìn)展呈進(jìn)行性加重的并發(fā)癥。隨著CKD發(fā)病率的持續(xù)增長(zhǎng)以及臨床研究的深入，腎性貧血已經(jīng)成為CKD患者管理的重要環(huán)節(jié)?；谑澜缧l(wèi)生組織及改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）2012年指南對(duì)貧血的定義[1-2]，美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（2007—2010年）的數(shù)據(jù)顯示，貧血在CKD患者中的發(fā)病率為14%，為普通人群的2倍；隨著CKD的進(jìn)展，貧血發(fā)生率由8.4%增長(zhǎng)至53.4%[3]。我國(guó)的多中心橫斷面研究顯示，非透析CKD患者腎性貧血發(fā)生率為51.5%[4]；透析CKD患者的貧血發(fā)生率更高，2012年的調(diào)查顯示，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者貧血發(fā)生率達(dá)53.5%，血液透析（hemodialysis，HD）患者貧血發(fā)生率高達(dá)61.2%[5]。

作為非傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因子[6]，貧血與患者硬終點(diǎn)生存顯著相關(guān)，可引起心臟結(jié)構(gòu)和功能異常、腦卒中的發(fā)生、住院率及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高等。治療貧血不僅能降低心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可改善患者生存質(zhì)量、延緩腎功能進(jìn)展等。

1 腎性貧血的診斷和原因

腎性貧血是指由各類腎臟疾病造成的促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）減少和鐵的相對(duì)或者絕對(duì)不足，以及尿毒癥毒素物質(zhì)干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血。診斷標(biāo)準(zhǔn)為居住于海平面水平地區(qū)的成年人，男性血紅蛋白＜130g/L，非妊娠女性血紅蛋白＜120g/L，妊娠女性＜110g/L。腎性貧血多呈正色素、正細(xì)胞、低增生性，貧血程度與血EPO水平不成正比[7]。既往研究認(rèn)為，除了EPO不足，腎性貧血的機(jī)制可能與血液循環(huán)中存在尿毒素誘導(dǎo)產(chǎn)生的EPO抑制劑、紅細(xì)胞壽命縮短、營(yíng)養(yǎng)不良伴發(fā)造血原料缺乏、慢性失血、微炎癥狀態(tài)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、溶血及潛在的血液系統(tǒng)疾病等因素相關(guān)[8]。近年來(lái)，“氧感知通路”及抑制調(diào)控蛋白泛素化降解途徑的發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了對(duì)低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）反饋回路參與腎性貧血調(diào)控關(guān)鍵環(huán)節(jié)的認(rèn)識(shí)[9]。絕對(duì)鐵缺乏及功能性鐵缺乏在CKD患者中普遍存在，越來(lái)越多的研究表明，鐵穩(wěn)態(tài)的失衡可能是腎性貧血的主要原因[7，10]。鐵調(diào)素作為維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵激素[11]，過(guò)度表達(dá)會(huì)影響循環(huán)鐵及貯存鐵，包括飲食鐵吸收減少、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵阻滯、影響微炎癥狀態(tài)及感染等。而腎臟清除下降、鐵劑應(yīng)用、內(nèi)源性EPO減少、炎癥狀態(tài)等因素可能是導(dǎo)致CKD患者鐵調(diào)素水平升高的重要原因。

2 腎性貧血的治療靶目標(biāo)

腎性貧血治療方案應(yīng)考慮患者年齡、透析方式及透析方案、紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）治療時(shí)間長(zhǎng)短以及合并疾病等情況，靶目標(biāo)值可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行個(gè)體化調(diào)整（常為110～120g/L）。2012年KDIGO貧血指南建議：應(yīng)用ESAs治療的CKD患者，血紅蛋白靶目標(biāo)上限為115g/L（2C）；對(duì)于CKD透析患者應(yīng)避免血紅蛋白低于90g/L（2B）；對(duì)于所有成人患者，不建議使用ESAs將血紅蛋白升高至＞130g/L（1A）[2]。我國(guó)2018年修訂的《腎性貧血診斷與治療專家共識(shí)》[12]對(duì)腎性貧血的治療靶目標(biāo)與此指南基本一致。有研究結(jié)果顯示，應(yīng)用ESAs使血紅蛋白達(dá)標(biāo)130g/L組和血紅蛋白低于90g/L起開(kāi)始ESAs補(bǔ)救組在心血管事件或死亡、死亡或進(jìn)入終末期腎臟病等主要終點(diǎn)的生存比較上無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而高血紅蛋白組在腦卒中及動(dòng)靜脈血栓栓塞等事件上的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[13]。由此可見(jiàn)，設(shè)立CKD患者貧血治療的靶目標(biāo)是相對(duì)復(fù)雜的，最終劑量和目標(biāo)血紅蛋白濃度應(yīng)根據(jù)患者的癥狀和合并癥而定。

3 腎性貧血的治療

3.1 鐵劑的應(yīng)用 糾正缺鐵可改善患者腎性貧血癥狀，提高對(duì)ESAs反應(yīng)的敏感性，減少ESAs的劑量。隨著對(duì)貧血管理的重視以及臨床研究的深入，鐵劑治療的靶目標(biāo)也發(fā)生了較大變化[14]。我國(guó)2018年的專家共識(shí)指出，對(duì)于非透析的CKD及PD患者，應(yīng)常規(guī)評(píng)估鐵狀態(tài)至少3個(gè)月1次，HD患者至少1個(gè)月1次，在貧血治療方案的起始、維持及停止時(shí)，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。對(duì)于貧血的CKD患者，出現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）≤20%或（和）鐵蛋白≤10-4g/L（HD 患者，≤2×10-4g/L）應(yīng)開(kāi)始補(bǔ)鐵治療，推薦非透析患者可開(kāi)始口服補(bǔ)鐵，透析患者直接靜脈補(bǔ)鐵。鐵劑治療的目標(biāo)值范圍為，20%＜TSAT＜50%，10-4g/L＜血清鐵蛋白＜5×10-4g/L（HD患者，2×10-4g/L＜血清鐵蛋白＜5×10-4g/L）。接受靜脈鐵劑治療的患者鐵蛋白原則上不應(yīng)超過(guò)8×10-4g/L。2019年一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與鐵蛋白＜2×10-4g/L或TSAT＜20%時(shí)開(kāi)始治療的低劑量組相比，目標(biāo)鐵蛋白上限7×10-4g/L或TSAT上限40%的高劑量組在主要終點(diǎn)事件包括非致死性心肌梗死、腦卒中、心功能衰竭住院或死亡等生存比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在再發(fā)事件如再發(fā)心血管事件以及再住院等時(shí)序事件比較上，高劑量組優(yōu)于低劑量組（RR=0.78，95%CI：0.66～0.92），高劑量靜脈補(bǔ)鐵與低劑量相比非劣效，可為患者爭(zhēng)取更少的ESAs劑量[15]。

3.2 ESAs的應(yīng)用 ESAs的應(yīng)用在改善患者貧血癥狀、避免輸血等方面具有重要意義，也為患者移植準(zhǔn)備提供了保障。隨著臨床應(yīng)用的普及和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，臨床對(duì)ESAs的認(rèn)識(shí)不斷更新。2012年KDIGO指南建議在開(kāi)始ESAs治療前應(yīng)糾正一切可糾正因素，包括缺鐵及炎癥狀態(tài)等，非透析的CKD貧血患者在血紅蛋白＜100g/L時(shí)開(kāi)始ESAs治療要權(quán)衡利弊（2C）；CKD透析貧血患者應(yīng)在血紅蛋白90～100g/L時(shí)開(kāi)始ESAs治療（2B）。2016年KDIGO會(huì)議報(bào)告再次強(qiáng)調(diào)要重視ESAs潛在的心腦血管事件、血栓栓塞及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)2018年專家共識(shí)推薦根據(jù)患者的血紅蛋白水平、體重、臨床情況、ESAs類型以及給藥途徑?jīng)Q定ESAs初始用藥劑量。對(duì)于CKD透析和非透析患者，重組人紅細(xì)胞生成素的初始劑量一般為100～150U/（kg·周），分2～3次注射，或10 000U，每周1次，皮下或靜脈注射（非血液透析患者一般皮下給藥），初始治療應(yīng)避免第1個(gè)月內(nèi)血紅蛋白增幅超過(guò)20g/L，如增速過(guò)快，則ESAs減量25%～50%，注意監(jiān)測(cè)患者血壓及機(jī)體鐵狀態(tài)。一項(xiàng)基于ESAs治療的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，臨床應(yīng)用ESAs在預(yù)防和避免CKD患者輸血的獲益是確切的，但ESAs治療在患者生存，心血管事件終點(diǎn)包括卒中、心肌梗死或者心血管死亡等方面的獲益是不明確的[16]。總體上看，基于現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果，基線血紅蛋白＜100g/L時(shí)，啟動(dòng)ESAs治療的獲益是明確的，血紅蛋白在100～130g/L時(shí)的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)仍缺乏證據(jù)，超過(guò)130g/L時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)將大于獲益。

3.3 輸血治療 近年的指南及共識(shí)在腎性貧血輸血治療的原則上基本達(dá)成一致：對(duì)于慢性貧血的CKD患者，尤其是適合移植的患者，應(yīng)盡可能避免輸注紅細(xì)胞，以降低輸血反應(yīng)及移植物排異的風(fēng)險(xiǎn)。允許紅細(xì)胞輸注的指征包括：ESAs治療無(wú)效（如伴發(fā)血紅蛋白病、骨髓衰竭、ESAs抵抗）；ESAs治療的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)其獲益（如增加惡性腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、既往腦卒中病史）；臨床情況需要快速糾正貧血。美國(guó)紅十字會(huì)等機(jī)構(gòu)對(duì)腎性貧血患者輸血治療的血紅蛋白閾值達(dá)成一致[17]，即血紅蛋白≤70g/L。我國(guó)的專家共識(shí)更傾向于根據(jù)患者年齡、臨床狀態(tài)及貧血原因等因素進(jìn)行界定。目前尚缺乏CKD患者輸血治療相關(guān)的終點(diǎn)研究，輸血治療需謹(jǐn)慎考慮，如必須輸血應(yīng)緊密監(jiān)測(cè)如溶血、發(fā)熱、過(guò)敏、急性肺損傷、移植物抗宿主病等輸血反應(yīng)。

4 治療腎性貧血的新藥物

鐵劑與ESAs構(gòu)成了腎性貧血治療的兩大基石，但目前仍存在諸多爭(zhēng)議問(wèn)題[8，10，14]，如鐵蛋白水平并不能準(zhǔn)確反映機(jī)體鐵狀態(tài)，鐵劑治療導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高、抑制鐵利用，并可能引起胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)，加重感染風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)氧化應(yīng)激損傷以及鐵超載風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題；炎癥及鐵穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致CKD患者對(duì)ESAs治療的反應(yīng)性下降，ESAs治療可能存在脫靶效應(yīng)，增加血栓和栓塞、高血壓和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)等問(wèn)題等。

全球首個(gè)口服類藥物HIF脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他已完成我國(guó)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并于2018年底在我國(guó)優(yōu)先獲批。羅沙司他通過(guò)抑制HIF的泛素化降解，具有促進(jìn)內(nèi)源性EPO生成、改善鐵吸收、降低鐵調(diào)素等作用。我國(guó)的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽RCT研究顯示，與安慰劑相比，羅沙司他能顯著提高CKD患者血紅蛋白水平、降低鐵調(diào)素、升高轉(zhuǎn)鐵蛋白水平、增加總鐵結(jié)合力；與注射用阿法依泊相比，羅沙司他升高血紅蛋白水平的效能與之相當(dāng)，還能更有效地降低鐵調(diào)素、穩(wěn)定血清鐵水平。目前羅沙司他已知的不良反應(yīng)主要為高鉀血癥、代謝性酸中毒[18-19]。

肝細(xì)胞鐵調(diào)素可受多種因子調(diào)節(jié)[10-11]，主要包括鐵、EPO、炎癥因子等。鐵調(diào)素通過(guò)結(jié)合鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，阻礙細(xì)胞內(nèi)鐵釋放并觸發(fā)泛素化及鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的溶酶降解。通過(guò)直接或間接阻抑鐵調(diào)素的過(guò)度表達(dá)，可促進(jìn)循環(huán)鐵利用，改善炎癥性貧血及ESAs抵抗。基于鐵穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，目前面向CKD貧血患者的鐵調(diào)素直接阻滯劑PRS-080[20]（NCT02754167，NCT03325621）、NOX-H94[21]等已進(jìn)入或已完成Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)，作用于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鐵調(diào)素單克隆抗體[22]（LY2928057）、作用于骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-6）的抑制劑 LY3113593（NCT02144285，NCT02604160）等已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)[11]，這類藥物的研究成果將進(jìn)一步深化臨床對(duì)機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)與腎性貧血的認(rèn)識(shí)，為干預(yù)鐵調(diào)素-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸能否安全有效地改善CKD患者鐵穩(wěn)態(tài)，改善腎性貧血、炎癥狀態(tài)及ESAs低反應(yīng)性等臨床問(wèn)題提供重要依據(jù)。

5 小結(jié)

腎性貧血在我國(guó)的CKD患者中有較高的發(fā)生率，是CKD患者管理的重要環(huán)節(jié)，其成因機(jī)制不僅有EPO和鐵的缺乏與障礙，還與HIF系統(tǒng)、機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)控相關(guān)。腎性貧血應(yīng)注重個(gè)體化管理，制定治療方案前應(yīng)全面評(píng)估可能的貧血因素。鐵劑與ESAs是目前治療腎性貧血的主要手段，但仍存在諸多亟待回答的臨床問(wèn)題，需要權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。HIF脯氨酰羥化酶抑制能綜合調(diào)控內(nèi)源性EPO生成，降低鐵調(diào)素水平，促進(jìn)鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，將躋身為治療腎性貧血的新一線藥物?；阼F穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的直接或間接抑制鐵調(diào)素表達(dá)的藥物（包括鐵調(diào)素阻滯劑等）有望成為治療腎性貧血的新生力量。