磁性納米顆粒對(duì)不同模式生物的毒性研究

胡莉娟，沈沁浩，陳章悅，周家豪，熱法提，吳奕帆，王成聰，費(fèi)承鑫，李華玲

揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，揚(yáng)州 225009

隨著科技的發(fā)展，納米材料越來(lái)越多地被應(yīng)用于人們的日常生活。人們也越來(lái)越多地接觸到納米材料。但其對(duì)人類健康的影響及方式仍不十分清楚，尤其是磁性納米顆粒(magnetic nanoparticles, MNPs)。磁性納米顆粒具有納米材料的表面效應(yīng)和小尺寸效應(yīng)，因此，較一般物質(zhì)更容易通過(guò)呼吸、食道甚至皮膚等途徑進(jìn)入人體內(nèi)[1]。近年來(lái)，磁性納米顆粒在醫(yī)學(xué)方面的新應(yīng)用越來(lái)越多，如靶向藥物載體、磁共振成像、生物分離、固定化酶以及免疫檢測(cè)等[2-6]。但是關(guān)于磁性納米顆粒毒性作用及作用機(jī)制還尚不清楚。因此，探究其是否對(duì)生物產(chǎn)生毒性作用具有重要意義。本文對(duì)MNPs作用于幾種模式生物的研究進(jìn)行了綜述。

1 磁性納米材料的特點(diǎn)(Characteristics of MNPs)

納米材料是由顆粒尺度在1～100 nm的微小顆粒組成的固體體系，其顆粒絕大多數(shù)是晶體，特征尺度至少在一個(gè)方向上為納米量級(jí)[7]。由于小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)、表面效應(yīng)和界面效應(yīng)的影響，納米材料除了有傳統(tǒng)材料的優(yōu)異性能外，還有許多傳統(tǒng)材料不具備的新的優(yōu)異性能，因此，它的應(yīng)用涉及到力學(xué)、熱學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)、光學(xué)和生命科學(xué)等眾多方面[8-12]。而磁性納米材料作為納米材料的一種，按組成可分為無(wú)機(jī)磁性材料和磁性聚合物納米材料兩類：無(wú)機(jī)磁性材料是指具有磁性的無(wú)機(jī)材料，如Fe3O4、Fe2O3、CoFe2O4和NiFe2O4等，因難分散且易團(tuán)聚，極大地限制了這類材料的應(yīng)用；磁性聚合物有很好的順磁性、較高的飽和磁場(chǎng)強(qiáng)度、生物相容性以及較強(qiáng)的磁響應(yīng)性等，通?？刹捎眠B鎖聚合或逐步聚合的方法來(lái)制得磁性聚合物。所制備的磁性聚合物多帶有可反應(yīng)的活性官能團(tuán)，從而得以進(jìn)一步修飾制備出多功能的磁性聚合物。經(jīng)過(guò)表面修飾的磁性材料不僅解決了團(tuán)聚的難題，還在很大程度上改善了磁性納米材料的生物相容性、穩(wěn)定性及可生物降解等特性，是目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[13]。其中較為常見(jiàn)、并且被廣泛應(yīng)用和研究的有磁性Fe3O4納米材料、MnFe2O4磁性納米粒子、λ-Fe2O3超順磁性氧化鐵納米顆粒(SPION)等。磁性納米材料的特性，使其在生物醫(yī)藥、環(huán)境及軍工等多方面具有難以被取代的特殊地位[14]。例如，F(xiàn)e3O4磁性納米材料可以用于磁共振造影劑，也可作為靶向藥物載體或利用光熱效應(yīng)治療腫瘤[15]；硅烷化反應(yīng)制備乙二胺四乙酸(EDTA)官能化的磁性粒子EDTA-Fe3O4@SiO2可以將水溶液中Pb2+和Cu2+除去[16]。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，納米顆粒會(huì)在肺臟、肝、脾、腎甚至骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[17]中沉積，并引起嚴(yán)重的肺部炎癥[18]。沉積情況與納米顆粒的性狀和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的差異有關(guān)[19]。同時(shí)，從已有研究中發(fā)現(xiàn)，不同修飾的磁性納米材料對(duì)細(xì)胞、大鼠、小鼠和家兔在一定情況下有明顯的影響作用，本文進(jìn)行了以下總結(jié)。

2 不同磁性納米材料對(duì)不同細(xì)胞的影響(Effects of different MNPs on different cells)

關(guān)于磁性納米材料對(duì)細(xì)胞的影響，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，這里將分為腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞3個(gè)方面進(jìn)行介紹。

2.1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用

磁性納米材料被用于研發(fā)靶向藥物傳遞的治療學(xué)，包括各種癌癥治療[20-23]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)e3O4/Al2O3和Fe3O4-mSiO2核殼結(jié)構(gòu)[24-25]的磁性納米粒子可以通過(guò)光熱效應(yīng)殺死細(xì)菌和KB癌細(xì)胞；體外抗腫瘤活性研究表明，納米Fe3O4槲皮素多巴胺復(fù)合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定的選擇性，對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)、人前列腺癌細(xì)胞(PC3)均體現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性[26]；帶有磷脂-聚乙二醇(PEG)涂層的氧化鐵納米顆粒(iron oxide nanoparticles, IONPs)和阿霉素(DOX)對(duì)抗癌細(xì)胞時(shí)藥物持續(xù)釋放，使癌細(xì)胞凋亡增加，而高溫可進(jìn)一步加速癌細(xì)胞的凋亡[27]；Actein(即AT，從升麻根莖中分離出的一種三萜苷，有抗腫瘤作用)與Fe3O4(AT-MNPs)聯(lián)合應(yīng)用可誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞凋亡，并以p53依賴的方式抑制NSCLC生長(zhǎng)[28]。大量研究證明，多功能IONPs含有氧化鐵核，表面包覆細(xì)胞毒性藥物也可以與高溫結(jié)合使用，以進(jìn)一步證實(shí)抗腫瘤反應(yīng)[29]。因此，磁性納米材料對(duì)腫瘤治療的作用是值得肯定的，表面包覆有抗腫瘤的化合物可能會(huì)增加對(duì)腫瘤治療的作用。

2.2 對(duì)免疫細(xì)胞的毒性作用

納米技術(shù)載體的使用總是需要評(píng)估對(duì)環(huán)境、職業(yè)和健康的潛在危險(xiǎn)因素。其中一些不良反應(yīng)包括超敏反應(yīng)、免疫抑制和免疫刺激，這可能是免疫系統(tǒng)與納米粒子之間“不受歡迎”的相互作用的結(jié)果[30]。關(guān)于磁性納米材料對(duì)免疫細(xì)胞影響的研究也有很多。多個(gè)研究結(jié)果顯示，暴露于IONPs中，U937單核細(xì)胞內(nèi)IONPs增加[31]，刺激了Th1偏倚的免疫反應(yīng)[32]，單核細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙并引起動(dòng)脈粥樣硬化[33]。同時(shí)，Zhu等[33]的研究表明，IONPs可以激活單核細(xì)胞，之后單核細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生次級(jí)信使，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)空泡化、線粒體腫脹和人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HAECs)死亡。從該研究中推測(cè)IONPs的毒性可能會(huì)導(dǎo)致心血管并發(fā)癥。也有研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇(PEG)包被的IONPs增加了人單核細(xì)胞的活性氧(ROS)、腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細(xì)胞介素1β(IL1β)和線粒體功能障礙[34]，而葡聚糖包被的SPION被發(fā)現(xiàn)在干細(xì)胞和免疫細(xì)胞中積累，毒性最小或沒(méi)有明顯的毒性和功能變化[13]。另一項(xiàng)研究報(bào)告表明，淀粉包被的IONPs改變了細(xì)胞骨架和離子通道等微妙的特征[35]。相比之下，聚乙烯醇(PVP)包被的IONPs在不影響單核細(xì)胞存活的情況下，細(xì)胞內(nèi)IL1β水平升高[36]。研究表明，葡聚糖包被的IONPs不影響內(nèi)皮-單核細(xì)胞間的相互作用[37]，羧酸功能化IONPs阻止了脂多糖處理單核細(xì)胞的炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)(IL1β、TNFα和IL6)[38]。這些數(shù)據(jù)可能表明，顆粒包被有助于免疫細(xì)胞存活和細(xì)胞因子的分泌，這是對(duì)IONPs或其他刺激的反應(yīng)[29]。但是Tsolakis等[39]將與淀粉樣β1-42(Aβ1-42)結(jié)合的硫代乳酸T標(biāo)記核殼層SPION(Aβ1-42)注入巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中吞噬細(xì)胞的功能狀態(tài)沒(méi)有受到影響。大量研究發(fā)現(xiàn)，磁性納米材料會(huì)引起免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫刺激或免疫抑制。

2.3 對(duì)其他細(xì)胞的影響

體外評(píng)價(jià)研究表明，納米氧化鐵顆粒膠體懸浮液對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞(HaCat)活性、增殖和遷移缺乏毒性；體內(nèi)急性皮膚毒性實(shí)驗(yàn)顯示，皮膚生理參數(shù)值有一定的變化，皮膚屏障功能未受到明顯影響[40]。殼聚糖包覆的納米氧化鐵顆粒(LMWC-IONPs)對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞是安全的[41]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道磁性納米材料有細(xì)胞毒性，例如，用Annexin V染色法測(cè)定經(jīng)過(guò)納米材料作用48 h后人乳腺M(fèi)CF-7癌細(xì)胞的凋亡發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)e3O4納米顆粒實(shí)驗(yàn)組的細(xì)胞凋亡率為14%，被葡聚糖包裹的Fe3O4實(shí)驗(yàn)組的細(xì)胞凋亡率為11%；細(xì)胞凋亡可能是由于細(xì)胞對(duì)Fe3O4納米顆粒的大量攝取內(nèi)吞導(dǎo)致的[42]。MNPs在培養(yǎng)6 h后通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(ARPE-19)引起的DNA損傷嚴(yán)重且難以修復(fù)，顯示出一定的細(xì)胞毒性和遺傳毒性[43]。多元醇制備的Zn0.8Co0.2Fe2O4在100 μg·mL-1急性暴露實(shí)驗(yàn)中對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)產(chǎn)生毒性，使其存活率顯著降低[44]?！奥恪贝判訤e3O4納米顆粒在24 h暴露后致使人肝細(xì)胞(HL-7702細(xì)胞系)細(xì)胞活性顯著降低，并呈劑量依賴性[45]。Fe3O4-TiO2也能降低HL-7702細(xì)胞活力和三磷酸腺苷(ATP)水平，而增加丙二醛(MDA)和ROS的生成，線粒體膜透性也發(fā)生損傷，Western blotting實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)e3O4-TiO2NPs能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、炎癥和癌變相關(guān)信號(hào)蛋白的改變，在低劑量(6.25 μg·cm-2)下，對(duì)HL-7702細(xì)胞無(wú)明顯毒性[46]。與傳統(tǒng)觀念一致，大劑量長(zhǎng)時(shí)間的暴露，可以明顯增加磁性納米材料的細(xì)胞毒性。

3 不同磁性納米材料對(duì)大鼠、小鼠的影響(Effects of different MNPs on rats and mice)

鼠作為經(jīng)常使用的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，由于其飼養(yǎng)管理方便，易于控制，生產(chǎn)繁殖快，研究深入，因此，廣泛應(yīng)用于各種實(shí)驗(yàn)研究中。研究顯示，未經(jīng)改性與經(jīng)油酸鈉改性的納米Fe3O4顆粒經(jīng)ICR小鼠口服后，使其肝臟細(xì)胞脂肪變性，肺臟在光鏡下觀察到結(jié)構(gòu)紊亂[47]。磁性納米Fe3O4顆粒經(jīng)尾靜脈注射入小鼠體內(nèi)24 h后，其血清生化分析發(fā)現(xiàn)，肝臟、肺臟和脾臟中Clathrin Heavy Chain蛋白表達(dá)增強(qiáng)，受到一定程度的損傷[48]。碳包覆納米材料(CEINs)以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)小鼠內(nèi)皮細(xì)胞(HECa-10)線粒體和細(xì)胞膜的細(xì)胞毒性[49]。但大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，磁性納米材料未對(duì)鼠類產(chǎn)生明顯毒性。例如，經(jīng)靜脈途徑給予昆明種小鼠nano-Fe3O4-Glu，未發(fā)現(xiàn)其有致突變性，但能通過(guò)血腦屏障、血睪屏障和血眼屏障，未見(jiàn)明確毒性[50]。對(duì)Wistar小鼠鼻內(nèi)注射氧化鐵納米粒子發(fā)現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)增加，血清磷酸酶堿性水平下降，腦多巴胺和去甲腎上腺素水平升高，其他指標(biāo)均正常，情緒和學(xué)習(xí)記憶能力不受影響，沒(méi)有對(duì)鼠造成明顯毒性[51]。高性能磁性Zn0.4Fe2.6O4在亞慢性胃內(nèi)給藥后對(duì)小鼠肝臟和腎臟均未產(chǎn)生明顯毒性[52]。殼聚糖包裹的磁性納米材料(Chit@MNPs)在大鼠的血液血管神經(jīng)學(xué)和行為學(xué)上均未產(chǎn)生明顯毒性[53]。多數(shù)實(shí)驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)磁性納米材料對(duì)鼠類有明顯毒性，但是并不能表明磁性納米材料沒(méi)有毒性，其毒性機(jī)制也尚未清楚。

4 不同磁性納米材料對(duì)家兔的影響(Effects of different MNPs on rabbits)

實(shí)驗(yàn)兔是由遺傳背景明確、來(lái)源清楚的家兔經(jīng)人工飼養(yǎng)和繁育，并對(duì)其攜帶的微生物及寄生蟲(chóng)進(jìn)行控制培育而成，廣泛應(yīng)用于科學(xué)研究、教學(xué)、生產(chǎn)、鑒定和其他科學(xué)實(shí)驗(yàn)。已有研究表明，磁性納米Fe3O4顆粒以30 mg·kg-1劑量經(jīng)耳緣靜脈注射入家兔體內(nèi)24 h后，發(fā)現(xiàn)其肺臟出現(xiàn)明顯病理學(xué)改變[54]，但是對(duì)家兔肝臟和腎臟無(wú)明顯損傷[55]。多元醇制備的Zn0.8Co0.2Fe2O4對(duì)新西蘭兔肺、肝和腎產(chǎn)生組織毒性[44]。磁性納米材料經(jīng)靜脈途徑進(jìn)入體內(nèi)后，首先被免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬而聚集在巨噬細(xì)胞較多的組織和器官中，如肝臟和脾臟[55]。因此，磁性納米顆粒進(jìn)入家兔體內(nèi)后，較多聚集在肝、脾、腎和肺等器官，當(dāng)聚集濃度較高時(shí)，首先在這些器官出現(xiàn)組織毒性。

5 磁性納米材料對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)的毒性研究(Toxicity of MNPs to C. elegans)

5.1 磁性納米氧化鐵對(duì)線蟲(chóng)衰老的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，納米氧化鐵能增強(qiáng)線蟲(chóng)細(xì)胞內(nèi)ROS活性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和死亡，最終導(dǎo)致蠕蟲(chóng)的早期死亡[56]。而超氧化物歧化酶(SOD)是一種重要的抗氧化酶，可清除體內(nèi)的超氧化物。但Keaney和Gems[57]研究發(fā)現(xiàn)，編碼SOD基因的缺失，確實(shí)會(huì)增加氧化損傷，但不會(huì)縮短壽命，甚至?xí)黾訅勖?；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，用具有SOD活性的化合物處理可提高對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力，但對(duì)線蟲(chóng)壽命的延長(zhǎng)沒(méi)有作用[58-61]，而有一項(xiàng)初步研究確實(shí)發(fā)現(xiàn)了壽命延長(zhǎng)的現(xiàn)象[62]，此外，增加活性氧產(chǎn)量可以增加而不是縮短壽命[61,63-64]，這些研究使人懷疑氧化損傷是否導(dǎo)致了與年齡相關(guān)的病理和死亡率的增加[65]。

衰老的特點(diǎn)是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)(蛋白質(zhì)平衡)逐漸減弱。這導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集增加，類似于在一系列神經(jīng)系統(tǒng)和其他淀粉樣疾病中觀察到的蛋白質(zhì)聚集，而膳食鐵的增加顯著加速了線蟲(chóng)體內(nèi)與年齡相關(guān)的不溶性蛋白質(zhì)的積累，其中主要包括核糖體、三羧酸(TAC)循環(huán)、氧化磷酸化和蛋白酶體等[66]。當(dāng)線蟲(chóng)體內(nèi)ROS水平升高時(shí)，活性氧自由基清除劑的活性或含量會(huì)出現(xiàn)一定的增加，而酶類抗氧化劑作為一種與年齡相關(guān)的不溶性蛋白質(zhì)，它的增加，是否與線蟲(chóng)的衰老有關(guān)，還需要更多的研究證實(shí)。

5.2 CMC-nZVI, IONPs和亞鐵離子對(duì)線蟲(chóng)生殖的影響

Brenner等[67]的研究發(fā)現(xiàn)，羧甲基纖維素(CMC)穩(wěn)定的納米零價(jià)鐵(CMC-nZVI)、納米氧化鐵(nFe3O4)和亞鐵離子(Fe(Ⅱ)ap)(aq表示水溶液)對(duì)線蟲(chóng)F0代產(chǎn)生明顯生殖毒性，不同濃度均能提高線蟲(chóng)F0代細(xì)胞內(nèi)ROS水平，考慮其生殖毒性可能是因?yàn)轶w內(nèi)ROS水平升高引起的；F0代線蟲(chóng)僅接觸一次CMC-nZVI，生殖毒性在F1和F2代中繼續(xù)出現(xiàn)，在F3和F4代中得以恢復(fù)，但F1和F2代中ROS水平與對(duì)照組無(wú)顯著差異，這表明氧化應(yīng)激在F1和F2代中并不是以ROS積累的形式表達(dá)的，進(jìn)一步測(cè)定了線蟲(chóng)體內(nèi)Fe含量的差異，發(fā)現(xiàn)CMC-nZVI親本暴露F0代體內(nèi)鐵總量呈劑量依賴性積累。雖然F1的總鐵積累量與F1對(duì)照相比沒(méi)有顯著性差異，但總鐵濃度的平均值仍明顯增加，因此，推測(cè)CMC-nZVI親本暴露可能導(dǎo)致F0和F1線蟲(chóng)總鐵濃度的積累，從而導(dǎo)致線蟲(chóng)的多代生殖毒性。

秀麗線蟲(chóng)生長(zhǎng)發(fā)育等各個(gè)方面研究的較為清楚，適合作為模式生物進(jìn)行毒理學(xué)研究，從秀麗隱桿線蟲(chóng)得到的生物學(xué)知識(shí)也可以直接應(yīng)用于更復(fù)雜的生物[68]，但目前關(guān)于磁性納米材料對(duì)秀麗線蟲(chóng)的毒性研究并不多。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是磁性納米材料的確會(huì)提高線蟲(chóng)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平，但與線蟲(chóng)衰老和生殖毒性是否有直接關(guān)系及其影響的機(jī)制還有待研究；線蟲(chóng)體內(nèi)鐵儲(chǔ)存蛋白鐵蛋白(FTN-1和FTN-2)對(duì)氧化應(yīng)激有保護(hù)作用[69]，暴露于磁性納米材料中，線蟲(chóng)體內(nèi)FTN-1和FTN-2是否發(fā)生變化？編碼活性氧自由基清除劑的基因是否表達(dá)升高？具體表達(dá)升高的基因及其相關(guān)的機(jī)制通路都有待研究。

6 討論與展望(Discussion and prospects)

磁性納米材料近年來(lái)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頗為熱門(mén)，相關(guān)研究也越來(lái)越多。雖然，其在抑制腫瘤細(xì)胞活性方面有明顯作用，但是對(duì)人體可能存在一定的損害，臨床或科研研究中使用應(yīng)考慮到磁性納米材料的不良影響。然而，關(guān)于磁性納米材料毒理學(xué)研究眾多，至今仍沒(méi)有統(tǒng)一定論。總之，從以上文獻(xiàn)中可發(fā)現(xiàn)(表1)，暴露于表面化學(xué)性質(zhì)不同的SPIONs(裸露、COOH和NH2)后，不同的人類細(xì)胞類型(HCM、BE-2和HEK293T)顯示出不同程度的細(xì)胞毒性和基因表達(dá)模式[70]。

不同性狀的磁性納米材料對(duì)不同細(xì)胞在低劑量時(shí)沒(méi)有明顯毒性，并且可以抑制腫瘤細(xì)胞的活性，但急性暴露或長(zhǎng)時(shí)間暴露或使用裸磁性納米材料時(shí)有明顯毒性。而表面涂層，如有機(jī)和無(wú)機(jī)聚合物肽、纖維連接蛋白和葡聚糖，可改善生物制品的親水性和保護(hù)生物制品免受損害。因此，為了減輕磁性納米材料的毒性，可以考慮對(duì)其進(jìn)行修飾。在小鼠和兔的實(shí)驗(yàn)中，磁性納米顆粒易聚集于肝臟和腎臟等富含吞噬細(xì)胞的組織和器官，會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)改變，但多數(shù)實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)明顯毒性。

秀麗隱桿線蟲(chóng)為具有神經(jīng)細(xì)胞的多細(xì)胞生物[68]，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于觀察，且與人類的多種生命活動(dòng)調(diào)控機(jī)制相似，因此，秀麗隱桿線蟲(chóng)作為模式生物，用于磁性納米材料毒性的研究近幾年越來(lái)越多。從現(xiàn)有研究中可以發(fā)現(xiàn)，磁性納米材料的確存在毒性，但是材料濃度、暴露方式、時(shí)間和實(shí)驗(yàn)對(duì)象的不同等，會(huì)有不同的結(jié)果。并且，因?yàn)榇判约{米材料的修飾物多種多樣，不同文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容有所差異，難以作出比較。磁性納米材料的不同濃度、不同修飾物和不同接觸方式在何種條件下對(duì)人體造成傷害？磁性納米材料影響人體的方式及作用機(jī)制是什么？而秀麗隱桿線蟲(chóng)其體內(nèi)的多種生物機(jī)制與人體有很多相似之處，以秀麗隱桿線蟲(chóng)作為模式生物，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)磁性納米材料對(duì)人體的影響，可靠性更強(qiáng)。因此，利用秀麗隱桿線蟲(chóng)研究磁性納米材料的毒性，是一個(gè)比較好的選擇。

表1 磁性納米顆粒對(duì)不同生物模型的毒性研究Table 1 Toxicity of magnetic nanoparticles (MNPs) to different biological models

續(xù)表1生物模型Model oganisms給藥方式和暴露時(shí)間Administration route and exposure time磁性納米顆粒類型Types of magnetic nanoparticles表面修飾物Surface chemistry大小/nmSize/nm主要觀察Major observations主要結(jié)果Major results參考文獻(xiàn)ReferencesARPE-19細(xì)胞ARPE-19 cell37 ℃,6、12、72 hMNPs含有氨基的有機(jī)層Organic layer containing amino30細(xì)胞毒性、基因毒性Cytotoxicity, genotoxicityDNA損傷,高濃度細(xì)胞壞死DNA damage, high concentration cell necrosis[43]細(xì)胞和新西蘭兔HUVECs cell and New Zealand rabbits靜脈注射,37 ℃、4 hIntravenous injection, 37 ℃, 4 hFe2+Zn2+、Co2+8細(xì)胞活性、兔體內(nèi)影響Cytoactive, in vivoeffects in rabbits降低細(xì)胞存活率,兔體內(nèi)組織毒性Reduce cell survival, tissue toxicity in rabbits[44]HL-7720細(xì)胞HL-7720 cell37 ℃、24 hFe3O4無(wú)Free8細(xì)胞毒性Cytotoxicity細(xì)胞活性降低,DNA損傷Decreased cell activity, DNA damage[45]HL-7720細(xì)胞HL-7720 cell37 ℃、36 hFe3O4TiO220～25細(xì)胞毒性Cytotoxicity可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,潛在致癌Induce oxidative stress, possibly carcinogenic[46]Wistar大鼠Wistar rats鼻內(nèi)注射,7 dNasal injection, 7 dFe2O3無(wú)Free30體內(nèi)影響in vivo effects激素升高但無(wú)影響Hormone elevation but no effect[50]大鼠Rats尾靜脈、24 hCaudal vein injection, 24 hFe3O4無(wú)Free9蛋白表達(dá)的影響Effect on protein expression網(wǎng)格蛋白表達(dá)增強(qiáng)Enhance expression of trellis protein[47]ICR小鼠ICR mice灌胃、14 dGavage, 14 dFe3O4油酸鈉Sodium oleate15急性毒性Acute toxicity肝脾損害Liver and spleen injury[19]小鼠、HECa-10細(xì)胞Mice, HECa-10 cell37 ℃、24 hFe碳、羧甲基纖維素Carbon, carboxymethyl cellulose47～56細(xì)胞毒性Cytotoxicity線粒體、細(xì)胞膜毒性Mitochondria, cytomembrane toxicity[48]小鼠Mice尾靜脈Caudal vein injectionFe2O3谷氨酸、放射性標(biāo)記Glutamic acid, radioactive labeling15藥代動(dòng)力學(xué)影響Pharmacokinetic effect作用于肝脾,無(wú)細(xì)胞毒性Action on liver and spleen, no cytotoxicity[49]小鼠Mice灌胃、30 dGavage, 30 dFe2+Zn2+11.0±0.5肺毒性作用Pulmonary toxicity輕微炎癥反應(yīng)Mild inflammatory reaction[51]家兔Rabbits耳緣靜脈Marginal auricular vein injectionFe3O4無(wú)Free9體內(nèi)影響、生化改變In vivo influence, biochemical changes聚集于肝脾,無(wú)明顯改變Gathered in the liver and spleen, without obvious change[54]L4線蟲(chóng)L4 C. elegans20 ℃、7 d氧化鐵Iron oxide無(wú)Free36衰老、年齡Aging, age壽命縮短Loss of life[55]L4線蟲(chóng)L4 C. elegans20 ℃、24 hFe3O4CMC11.5±0.7生殖毒性Genotoxicity多代生殖毒性Multigeneration reproductive toxicity[66]

注： SPIONs表示λ-Fe2O3超順磁性氧化鐵納米顆粒，IONP表示氧化鐵納米顆粒；AT表示黃肉楠堿，PEG表示聚乙二醇，PVP表示聚乙烯醇，CMC表示羧甲基纖維素。

Note: SPIONs stands for superparamagnetic iron oxide nanoparticles of λ-Fe2O3; IONP stands for iron oxide nanoparticles; AT stands for actein; PEG stands for polyethylene glycol; PVP stands for polyvinyl alcohol; CMC stands for carboxymethyl cellulose.