血漿置換在肝衰竭患者中的應(yīng)用研究

王蕊 張婷 王剛

肝衰竭(liver failure，LF)是由各種原因引起的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的大量壞死，導(dǎo)致肝細(xì)胞的生物合成、毒素代謝和物質(zhì)轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙甚至衰竭，而患者體內(nèi)繼發(fā)引起的過(guò)度免疫反應(yīng)，致使大量毒性物質(zhì)積聚、代謝調(diào)節(jié)功能紊亂，使患者肝細(xì)胞受到進(jìn)一步損傷，肝功能進(jìn)一步下降，最終形成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致全身多個(gè)器官及系統(tǒng)生理功能的紊亂，可出現(xiàn)繼發(fā)性感染、出血、腹水、肝性腦病(HE)、肝腎綜合征(HRS)等致命性并發(fā)癥。目前，肝移植是目前唯一有效的治療手段，但由于供體肝匱乏、治療費(fèi)用昂貴、手術(shù)難度大等一系列問(wèn)題制約了其臨床應(yīng)用，在這種背景下，人工肝支持系統(tǒng)(ALSS)在臨床被廣泛應(yīng)用，分為物理型、生物型、混合型三大類，其中非生物型涵蓋血漿置換、血液透析、血液濾過(guò)、膽紅素吸附、血漿吸附、白蛋白透析、血漿透析濾過(guò)、連續(xù)性血液凈化治療等十幾種方法，是目前肝衰竭重要的支持治療手段[1]。血漿置換(PE)是物理型人工肝支持系統(tǒng)的一種，也是國(guó)內(nèi)開(kāi)展最為廣泛的人工肝支持系統(tǒng)之一[2],2016年美國(guó)血漿置換實(shí)踐指南[3]推薦血漿置換用于治療肝衰竭。本研究對(duì)血漿置換治療肝衰竭的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述，為肝衰竭應(yīng)用血漿置換的進(jìn)一步研究提供參考。

1 血漿置換治療肝衰竭的基本原理

肝衰竭的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一方面是原發(fā)性損害對(duì)肝臟造成的直接損傷，肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒急性感染、重復(fù)感染或混合感染以及變異株的感染與肝衰竭的發(fā)生密切相關(guān)，其次是酒精、藥物及各類化學(xué)制劑等肝毒性物質(zhì)；另一方面是繼發(fā)引起的炎癥反應(yīng)及大量釋放的炎癥介質(zhì)對(duì)肝臟造成的繼發(fā)性損傷，肝衰竭患者病理切片中大量肝細(xì)胞的壞死、炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及微循環(huán)的嚴(yán)重障礙，提示細(xì)胞因子和內(nèi)毒素繼發(fā)引起的過(guò)度免疫反應(yīng)可造成不同程度的肝細(xì)胞壞死。在我國(guó)，肝衰竭主要與乙型病毒性肝炎有關(guān),臨床表現(xiàn)以慢加急性肝衰竭為主，肝衰竭患者病情危重，病程進(jìn)展迅速，病死率在40%左右[4]。肝衰竭的主要治療手段包括內(nèi)科綜合治療、人工肝支持系統(tǒng)和肝移植[5]。血漿置換按治療原理可分為離心法和膜法，早期應(yīng)用的主要是離心法，近年來(lái)由于膜法成本低、操作方便而被廣泛應(yīng)用[6]。血漿置換主要通過(guò)以下兩個(gè)方面發(fā)揮作用：(1)清除血漿中白蛋白結(jié)合毒素和未結(jié)合毒素，包括芳香氨基酸、氨、內(nèi)毒素、吲哚醇、硫醇、酚等有毒的大分子物質(zhì)[7]。(2)補(bǔ)充血漿中缺乏的有益成分，如凝血因子等。很多研究表明[7-10]，血漿置換對(duì)各種類型的腎臟疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、急慢性肝功能衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及膿毒血癥的治療均有顯著效果。有研究表明[11]，血漿置換可以清除肝衰竭患者體內(nèi)的蛋白免疫復(fù)合物、炎癥因子等大分子物質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)充凝血因子，為肝細(xì)胞的再生和修復(fù)創(chuàng)造了良好的內(nèi)環(huán)境，而對(duì)中小分子水溶性物質(zhì)的清除能力有限。

2 血漿置換對(duì)肝衰竭患者的影響

2.1 對(duì)代謝的影響 血漿置換用新鮮冰凍血漿置換肝衰竭患者的血漿，暫時(shí)清除患者血液中與蛋白結(jié)合的膽紅素、膽汁酸和炎癥因子等大分子物質(zhì)及中、小分子等有害物質(zhì)，進(jìn)而起到凈化血液，改善內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)，增加自身合成清蛋白的能力；同時(shí)補(bǔ)充凝血因子，保留人體必需的物質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[12]。國(guó)內(nèi)楊黎冰等[13]研究顯示，經(jīng)過(guò)血漿置換治療后血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)水平較治療前降低(P<0.05)，表明血漿置換可以清除大分子有毒物質(zhì)，部分代替肝臟的解毒功能。肝衰竭患者肝臟清除毒素的能力大幅降低，導(dǎo)致機(jī)體毒素堆積，激活單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而引起炎癥瀑布效應(yīng)，造成機(jī)體免疫功能紊亂、凝血反應(yīng)異常和微循環(huán)障礙，加劇肝臟及全身多臟器的損傷。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，肝衰竭的發(fā)生與白細(xì)胞介素(IL)IL-12、IL-17、IL-35等炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生和繼發(fā)引起的肝細(xì)胞的壞死密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)徐暉等[15]的研究發(fā)現(xiàn)血漿置換治療后，肝衰竭患者血清中炎性因子(IL-12、IL-17、IL-35)下降，肝功能指標(biāo)(ALT、AST)改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Spearman相關(guān)性分析顯示患者血清中炎癥細(xì)胞因子水平與肝功能指標(biāo)呈正相關(guān)，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)較惡化組，存活或改善組患者血清中細(xì)胞因子的下降程度更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明減弱或阻斷這些細(xì)胞因子所介導(dǎo)的病理生理過(guò)程，可減輕肝臟損傷，同時(shí)利于正常肝組織再生，這與王朝旭等[16]研究結(jié)果一致。

2.2 對(duì)凝血功能的影響 血漿置換對(duì)患者凝血功能的影響可能是雙向的，一方面通過(guò)對(duì)血漿的置換，將新鮮冰凍血漿中的凝血因子補(bǔ)充到患者體內(nèi)，改善患者的凝血功能，國(guó)內(nèi)楊黎冰等[13]的研究顯示經(jīng)過(guò)血漿置換治療后凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)較治療前改善(P<0.05)，說(shuō)明血漿置換治療可以補(bǔ)充凝血因子，改善肝衰竭患者的凝血功能；另一方面，血漿置換會(huì)對(duì)患者體內(nèi)的血小板產(chǎn)生破壞，Gurlang等[17]的研究顯示進(jìn)行血漿置換后患者血小板的下降幅度約為15%，劉莉等[18]的研究顯示血小板的下降比例為12.8%，與低分子肝素用量、體外循環(huán)管路凝血相關(guān)，提示充分抗凝有可能利于減少血栓形成和降低血小板的消耗。與此同時(shí)，由于肝衰竭患者的凝血功能較差，足量的肝素抗凝易引起或加重出血，柳忠生等研究建議減少肝素的用量或治療過(guò)程中不追加肝素[19],國(guó)內(nèi)研究[20]嘗試無(wú)肝素運(yùn)行血漿置換，持續(xù)使用生理鹽水沖洗血漿分離器和管路，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，觀察組發(fā)生出凝血相關(guān)事件的發(fā)生率明顯降低(P<0.05),其他不良反應(yīng)發(fā)生率與傳統(tǒng)肝素抗凝方式相比無(wú)明顯差別，取得良好的效果。綜上表明進(jìn)行血漿置換需要針對(duì)患者的病情合理應(yīng)用肝素抗凝，最大化改善患者的凝血功能。

2.3 對(duì)肝性腦病的影響 肝衰竭患者體內(nèi)代謝產(chǎn)生氨、苯、硫醇、色氨酸等大量有毒產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物的堆積及炎癥細(xì)胞因子的相互作用，使腦組織血運(yùn)不足，引發(fā)腦細(xì)胞水腫和顱內(nèi)壓(intracranial pressure,ICP)增高，常并發(fā)肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)，加速患者的死亡，因此肝性腦病被認(rèn)為是肝衰竭患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。Cordoba等[21]研究顯示肝衰竭并發(fā)肝性腦病患者的預(yù)后差，國(guó)內(nèi)研究[22]顯示肝性腦病是肝衰竭預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一方面血漿置換可以清除血氨、內(nèi)毒素及白蛋白結(jié)合的芳香族氨基酸等大分子毒性物質(zhì)，減少毒素透過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，減輕肝性腦病的臨床癥狀。侯環(huán)榮等[23]研究顯示肝衰竭患者經(jīng)過(guò)血漿置換聯(lián)合血液濾過(guò)治療后，患者血氨(NH3)從(191.02±41.28)μmol/L降至(95.38±26.31)μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),患者的意識(shí)水平明顯改善，氨臭味消除，撲翼樣震顫癥狀明顯減輕，肝性腦病癥狀減輕，這與相關(guān)研究[22]結(jié)果一致。另一方面血漿置換可以改善體內(nèi)氨基酸的代謝紊亂，促進(jìn)血氨的清除，改善肝性腦病的臨床癥狀。Holecek[24]研究發(fā)現(xiàn)人體中的支鏈氨基酸(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸)對(duì)于肝細(xì)胞的再生和機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況有顯著的影響，提高血漿中支鏈氨基酸的濃度，促進(jìn)血氨的代謝。楊芊等的研究顯示經(jīng)過(guò)血漿置換治療后，患者血漿中支鏈氨基酸/芳香族氨基酸的比例顯著提高(P<0.05)，患者肝性腦病臨床癥狀較治療前明顯緩解[25]。

2.4 對(duì)預(yù)后的影響 血漿置換能否改善肝衰竭患者的生存率，延長(zhǎng)生存期，與進(jìn)行血漿置換治療的時(shí)機(jī)有關(guān)。有研究表明[26-27]，內(nèi)科綜合治療加上早期的血漿置換治療，可以提高早期和中期肝衰竭患者的有效率，改善患者的存活率，而對(duì)于晚期肝衰竭患者或出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征及嚴(yán)重感染等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，血漿置換難以達(dá)到滿意的效果。Yue-Meng等[28]在2016年的一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)顯示，接受血漿置換治療的肝衰竭患者與未接受血漿置換治療的患者相比，具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)，第4周累計(jì)生存率為37% VS 18%，第12周累計(jì)生存率為29% VS 14%(P<0.05)，進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行血漿置換的患者第12周的肝臟相關(guān)的死亡率較接受血漿置換的患者明顯升高(P<0.05)，表明血漿置換可以明顯改善肝衰竭患者的短期生存率。程芝靈等[29]發(fā)表了一篇關(guān)于血漿置換治療肝衰竭臨床療效和安全性的Meta分析，結(jié)果顯示：與常規(guī)內(nèi)科綜合治療相比較，血漿置換組患者的總體有效率更高，病死率更低；進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示：血漿置換可以提高早、中期患者的治療有效率，但對(duì)晚期患者無(wú)明顯療效。有研究報(bào)道[30]，終末期肝病模型(model for end-stageliver disease，MELD)評(píng)分可以預(yù)測(cè)血漿置換治療肝功能衰竭的效果和患者的短期(3個(gè)月)生存率，MELD評(píng)分低于40分，血漿置換治療可降低肝功能衰竭患者的短期病死率，MELD評(píng)分越低，病死率越低，MELD分?jǐn)?shù)≥40分，則血漿置換治療不降低病死率。綜上所述，盡早應(yīng)用血漿置換治療可以提高早中期肝衰竭或MELD評(píng)分在30～39分的患者的有效率，降低病死率，但對(duì)晚期肝衰竭或MELD分?jǐn)?shù)≥40分的患者無(wú)效。

2.5 治療相關(guān)不良反應(yīng) (1)低血壓。肝衰竭患者多存在有效循環(huán)血容量不足和凝血功能紊亂的情況，而血漿置換治療過(guò)程中需要建立體外循環(huán)，這大大增加了患者發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，而低血壓的發(fā)生有一半以上的比例發(fā)生在體外循環(huán)接通后30 min內(nèi)[25]，說(shuō)明患者發(fā)生低血壓主要與容量相關(guān)。因此在治療前應(yīng)充分評(píng)估患者的容量狀態(tài)，先糾正容量不足然后再考慮上機(jī)治療；在治療剛開(kāi)始，適當(dāng)下調(diào)血流速，尤其對(duì)老年患者和心功能不全的患者，根據(jù)患者的血壓情況逐漸增加血流速，直至達(dá)到目標(biāo)值。(2)血漿置換治療中多次、大量輸注多個(gè)不同獻(xiàn)血者的血漿，可能存在血型亞型不合，輸血相關(guān)的不良反應(yīng)大大增加，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮膚痛癢、蕁麻疹等其他變態(tài)反應(yīng)。因此，首先需要正確保存血漿，尤其在天氣炎熱時(shí)，防止血漿的變質(zhì)，在輸注前仔細(xì)檢查血漿的質(zhì)量；其次進(jìn)行血漿置換常規(guī)應(yīng)用地塞米松、異丙嗪等藥物預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。如在治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止治療，配合醫(yī)師搶救。(3)血漿置換治療過(guò)程中大量使用含有枸櫞酸鈉的新鮮冰凍血漿，導(dǎo)致患者血漿中游離鈣離子濃度降低，加上肝衰竭患者對(duì)枸櫞酸鈉的代謝遲緩，更增加了患者發(fā)生枸櫞酸鈉中毒和低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，患者主要表現(xiàn)為口周、手足、腹部、面部皮膚麻木或抽搐，因此在進(jìn)行血漿置換治療過(guò)程中常規(guī)補(bǔ)充10%葡萄糖酸鈣，密切監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)濃度的變化并及時(shí)對(duì)癥處理。(4)肝衰竭患者缺乏凝血因子，抗凝系統(tǒng)功能異常，常表現(xiàn)為嚴(yán)重的凝血功能障礙。而進(jìn)行血漿置換治療常規(guī)應(yīng)用肝素抗凝，從而進(jìn)一步加重了凝血功能紊亂，增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此國(guó)內(nèi)研究[20]嘗試無(wú)肝素運(yùn)行血漿置換，持續(xù)使用生理鹽水沖洗血漿分離器和管路，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，觀察組發(fā)生出凝血相關(guān)事件的發(fā)生率明顯降低(P<0.05),其他不良反應(yīng)發(fā)生率與傳統(tǒng)肝素抗凝方式相比無(wú)明顯差別，取得滿意效果。血漿置換過(guò)程中會(huì)對(duì)血小板產(chǎn)生破壞，影響患者的凝血功能，國(guó)內(nèi)劉莉等[18]的研究顯示血小板的下降比例為12.8%，且與低分子肝素劑量、管路凝血相關(guān)，提示充分抗凝有可能利于避免血栓形成和減少血小板的消耗。針對(duì)以上兩種情況，筆者贊同應(yīng)用無(wú)肝素進(jìn)行血漿置換治療，但應(yīng)把握沖洗生理鹽水的用量，減輕患者的容量負(fù)擔(dān)。(5)導(dǎo)管相關(guān)性感染、下肢深靜脈血栓形成等其他不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但仍需高度重視。

3 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

血漿置換能夠改善患者的肝功能和凝血功能，為肝移植贏得時(shí)間，是目前應(yīng)用最廣泛的一種非生物型人工肝支持治療手段，但也存在一定的局限性：

3.1 應(yīng)用血漿替代物 血漿置換對(duì)血漿的消耗巨大，在血漿不充足的情況下難以開(kāi)展此技術(shù)。因此李翠芳等[31]嘗試使用白蛋白和/或林格氏液部分替代血漿進(jìn)行血漿置換，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與治療前相比較，兩組肝衰竭患者治療后的部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)行組間比較，絕大部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明使用林格氏液或林格氏液加稀釋的白蛋白溶液部分替代血漿進(jìn)行置換治療效果良好，可有效降低血漿置換量，節(jié)約血漿。國(guó)內(nèi)有研究嘗試使用大劑量林格氏液或羥乙基淀粉替代血漿進(jìn)行血漿置換治療，結(jié)果顯示治療后TBiL、ALB、PTA較治療前明顯改善(P<0.05)，表明該方法治療效果顯著，有利于減少血漿的使用量[25]。

3.2 雙重血漿置換 血漿置換在清除大分子毒性物質(zhì)的同時(shí)也使白蛋白等有益成分丟失，造成不必要的損失。因此臨床通過(guò)應(yīng)用雙重血漿置換(DFPP)來(lái)彌補(bǔ)單重血漿置換治療的不足，其基本過(guò)程是使用兩級(jí)血漿分離器，將患者血液經(jīng)血泵引出后，將經(jīng)過(guò)一級(jí)血漿分離器分離出的血漿再通過(guò)二級(jí)血漿分離器進(jìn)行分離，丟棄分子量大于白蛋白的免疫復(fù)合物或致病因子，將富含白蛋白的血漿成分與血細(xì)胞一起回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，相對(duì)選擇性地清除血漿中的抗原、抗體、免疫復(fù)合物等一系列致病因子。通過(guò)該過(guò)程還可以調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能和吞噬功能，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步緩解患者的病情。雙重血漿置換一方面可以節(jié)約血漿資源，減少血漿的消耗，緩解緊張的血漿形勢(shì)；另一方面避免了由于輸入大量異體血漿引起的變態(tài)反應(yīng)及病毒傳染，更加安全[32]。

3.3 聯(lián)合治療模式 血漿置換對(duì)大分子毒性物質(zhì)的清除效果良好，但對(duì)中小分子毒性物質(zhì)的清除能力有限，因此臨床應(yīng)用一系列聯(lián)合治療模式。楊曉玲等[33]的研究顯示血漿置換聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療較單純血漿置換治療對(duì)膽紅素的清除率更高，對(duì)血漿白蛋白的提高效果明顯。侯環(huán)榮等[23]的研究表明血漿置換聯(lián)合血液濾過(guò)治療肝衰竭并發(fā)肝性腦病的患者療效明顯，治療后患者精神神經(jīng)癥狀減輕，昏迷程度變淺，氨臭味消失，總體有效率88.41%，是治療肝衰竭并發(fā)肝性腦病的一種安全有效的療法。范晶華等[34]的研究顯示血漿置換聯(lián)合血液灌流治療肝衰竭患者血清TBiL、INR、NH3、CRP、TNF-a和IL-6水平、不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于單純進(jìn)行血漿置換治療組，血漿白蛋白(ALB)水平明顯高于單純血漿置換治療組，說(shuō)明血漿置換聯(lián)合血液灌流治療肝衰竭患者有助于清除炎癥細(xì)胞因子，提高治療效果同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。程小彬等[35]的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)血漿膽紅素吸附聯(lián)合小劑量血漿置換治療后，患者的肝功能和凝血功能指標(biāo)明顯改善，ALB明顯升高，與單純血漿置換組比較，聯(lián)合治療組明顯提高治療有效率(P<0.05)，明顯降低治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率(P<0.05)，表明血漿膽紅素吸附聯(lián)合小劑量血漿置換治療肝衰竭效果顯著，能有效降低治療相關(guān)不良反應(yīng)，安全可靠且減少血漿用量，適合在臨床應(yīng)用和推廣。王朝旭等[16]的研究顯示血漿置換聯(lián)合膽紅素吸附治療后患者肝功能指標(biāo)、細(xì)胞因子及內(nèi)毒素水平明顯低于單純血漿置換治療組，但兩組患者的短期生存率(治療3月末)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明血漿置換聯(lián)合膽紅素吸附治療肝衰竭患者可明顯改善臨床癥狀，明顯改善患者的肝功能指標(biāo)，降低內(nèi)毒素和細(xì)胞因子水平，不能改善患者的生存率。臨床上應(yīng)用聯(lián)合治療模式不僅可以提高對(duì)中小分子毒性物質(zhì)、內(nèi)毒素、炎癥細(xì)胞因子的清除，還可以減少新鮮冰凍血漿的用量，提高肝衰竭患者尤其是早期肝衰竭患者的生存率，改善肝衰竭患者的預(yù)后。

綜上所述，血漿置換能有效清除蓄積的代謝產(chǎn)物，部分替代肝臟的解毒功能，改善患者的凝血功能，為肝細(xì)胞的再生和肝功能的恢復(fù)創(chuàng)造良好條件。內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，盡早應(yīng)用血漿置換可提高早期和中期肝衰竭患者的生存率，改善患者預(yù)后，但對(duì)晚期肝衰竭患者無(wú)明顯效果。雖然目前國(guó)內(nèi)外的研究較多，但研究樣本量較小，且多采用間接指標(biāo)判定治療效果，缺乏高質(zhì)量循證證據(jù)支持，還需要進(jìn)行大樣本、多中心地前瞻性的對(duì)照試驗(yàn)研究，更好的指導(dǎo)臨床應(yīng)用。