糖尿病患者高強度間歇運動的研究進展

閆會敏，張超，汪雅靜，姚麗萍，李兵暉

國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)統(tǒng)計，2017年，全球成年糖尿病患者達4.51億，醫(yī)療支出總額約8 500億美元[1]；而中國成人糖尿病患者居于首位，為1.14億，患病率為10.9%，預計到2045年將增至1.2億；在約84萬死于糖尿病的患者中，年齡小于60歲者占33.8%[2]。運動療法因經濟、簡便、療效佳、易于患者接受等特點，逐漸成為糖尿病領域的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運動8周以上可使2型糖尿病患者HbA1c降低0.66%，運動12～14年糖尿病病死率顯著降低[3]。但有學者提出，運動對糖尿病患者胰島素敏感性調節(jié)極大程度取決于運動強度，而非運動時間[4]。高強度間歇運動(High Intensity Interval Training，HIIT)指進行多次短時間高強度運動訓練，每2次高強度訓練之間有間歇期(較低運動強度或完全休息)，單次運動時間和間歇期持續(xù)幾秒到幾分鐘[5]。因其注重運動強度而非運動時長，且治療效果佳，能較好地提高患者依從性。研究顯示，系統(tǒng)HIIT可提高有氧適能，改善體脂含量與分布，降低糖脂水平，提高胰島素敏感性，改善血管內皮功能[5]。目前，國外該運動處方應用于糖尿病患者的研究較多，但國內研究主要在中等強度持續(xù)訓練(Moderate Intensity Continuous Training，MICT)。本文就HIIT作用機制及不同負荷持續(xù)時間的HIIT對糖尿病患者的影響進行綜述，旨在為糖尿病患者選擇適合自身的HIIT模式提供參考。

1 HIIT概念

HIIT最初應用于競技體育，繼而帶動健身人群和慢性疾病人群用于健身和康復[5]，如肥胖、心臟病康復、糖尿病以及代謝綜合征人群。不同文獻對HIIT的定義不同，包括HIIT/high-intensity-aerobic interval training/(aerobic，anaerobic，long，short，sprint)interval training等[6]。黎涌明[6]將其定義為：以大于無氧閾或最大乳酸穩(wěn)態(tài)的負荷強度進行多次持續(xù)10 s至5 min的訓練，且每2次訓練之間安排間歇(不足以完全恢復的靜息或低強度運動)。王娟等[7]總結為短時間的高強度運動和短時間的間歇期(低強度運動或安靜休息)交替進行，不斷重復多組的運動。其運動強度一般>90%或≥70%最大攝氧量(VO2max)，可以分為沖刺間歇訓練和有氧間歇訓練。楊京輝等[8]總結HIIT是一種以較短運動時長、高低強度交替為特點的有氧運動形式。運動強度范圍為最大心率(HRmax，即220-年齡)的70%～100%，單次持續(xù)時間30 s至4 min；間歇期強度范圍可分為靜止休息或低強度恢復(≤50% HRmax)兩種，間歇時間一般與高強度時間相同。

2 HIIT對糖尿病的作用機制

目前，HIIT對糖尿病的作用機制尚無統(tǒng)一定論，綜合國內外研究將機制總結如下。

2.1HIIT誘導骨骼肌線粒體合成，改善骨骼肌氧化能力與胰島素抵抗 骨骼肌作為胰島素作用的靶器官之一，是胰島素抵抗發(fā)生最早和最重要的部位[9]。骨骼肌線粒體功能受損時，則會導致脂肪酸氧化障礙、三磷酸腺苷合成減少，引起肌細胞內脂質堆積，從而引發(fā)骨骼肌胰島素抵抗[10]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子(PGC-1α)是一種轉錄輔酶激活因子，通過與轉錄因子結合，調控靶基因轉錄；5單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)為細胞的能量感受器，主要通過直接或間接調節(jié)PGC-1α的表達來促進線粒體合成[11]。動物實驗表明，10周HIIT可以有效提高大鼠骨骼肌AMPK和PGC-1α的蛋白表達量以及VO2max，且相對MICT對提高骨骼肌氧化能力和機體心肺耐力更為快速有效[12]。Sgaard等[13]發(fā)現(xiàn)，HIIT可以提高老年人的胰島素敏感性，顯著改善其代謝狀態(tài)，減少與年齡相關的心血管代謝疾病的危險因素。

2.2HIIT改善血管功能 高血糖狀態(tài)誘導的氧化應激促使機體釋放炎癥細胞因子，造成內皮細胞損傷，增加血管通透性。研究表明，運動可促進血管生成，增加血液灌注量，改善血管內皮功能[14]。Martin等[15]對肥胖2型糖尿病OLETF大鼠運動干預發(fā)現(xiàn)，HIIT可明顯提高大鼠的血糖控制能力，降低其毛細血管血糖，提升紅肌次級小動脈的內皮依賴性舒張功能。有學者對2型糖尿病患者進行持續(xù)訓練和間歇訓練比較發(fā)現(xiàn)，間歇訓練在改善血糖控制、有氧健身和內皮依賴性血管舒張方面比持續(xù)訓練有效[16]。

2.3HIIT改善神經功能 研究發(fā)現(xiàn)，HIIT在改善血管功能基礎上改善血管內皮功能，繼而改善缺血缺氧對神經功能的不良影響[14]。間歇運動減少2型糖尿病患者單核細胞toll樣受體2表達，改善神經功能[17]。Hamed等[18]開展雙盲隨機對照試驗，對糖尿病周圍神經病變肥胖女性患者進行15周干預后，HIIT組血糖下降、神經疼痛緩解更為明顯，表明HIIT能有效緩解患者的神經性疼痛癥狀，有效控制血糖水平。

2.4HIIT改善脂肪組織氧化應激、調節(jié)脂質代謝 肥胖引起的脂肪組織氧化應激是2型糖尿病與代謝綜合征等的重要病理特征，是促進脂肪組織炎癥和胰島素抵抗的重要機制[19]，動物實驗表明，HIIT可顯著改善肥胖小鼠代謝紊亂，使其體質量、體脂率下降，脂肪細胞體積減小，肝臟脂肪酸氧化提高，脂肪組織敏感性提高[20]。除調節(jié)脂肪組織氧化應激以外，有研究者認為此機制可能與HIIT可以產生更多的兒茶酚胺，特別是去甲腎上腺素有關[21]。HIIT可用于增加腹部脂肪細胞的β-腎上腺素受體數(shù)量來改變人體儲存脂肪細胞的方式。Stoa等[21]發(fā)現(xiàn)HIIT使2型糖尿病患者血脂、高密度脂蛋白、腰圍、臀圍均改善。一項隨機交叉試驗對絕經后2型糖尿病婦女分別進行HIIT與MICT發(fā)現(xiàn)，HIIT可以減少腹部和內臟脂肪沉積，改變身體成分[22]。

3 不同負荷持續(xù)時間、間歇休息時間的HIIT對糖尿病患者的影響

3.11 min負荷持續(xù)時間-1 min間歇休息時間 Gillen等[23]對7例2型糖尿病患者進行1次HIIT，1 min[90%的心率峰值(HRpeak)]功率車運動，1 min間歇(50 W慢速蹬車或安靜休息)，重復10次，包括運動前3 min熱身，運動后2 min整理活動，結果顯示，患者餐后3 h血糖下降36%、餐后峰值血糖下降15.7%、餐后60～120 min平均血糖下降14.0%、24 h平均血糖下降7.7%。同樣運動方案，Jung等[24]對32名糖尿病前期人群干預4周發(fā)現(xiàn)，HIIT較MICT能更有效地改善其體力活動能力、血壓和心肺功能。Madsen等[25]對10例2型糖尿病患者進行自身前后對照研究，8周后空腹血糖、HbA1c降低，穩(wěn)態(tài)模式胰島素(Homeostatic Model of Insulin Resistance，HOMA-IR)、穩(wěn)態(tài)模式β(HOMAβ)細胞功能、穩(wěn)態(tài)模式β細胞功能指數(shù)(HOMA-%β)顯著下降，胰島素敏感性指數(shù)、胰島β細胞功能增高。Winding等[26]對29例2型糖尿病患者進行HIIT，1 min(95% Wpeak)功率車運動，1 min恢復(20% Wpeak)，包括運動前5 min熱身，共25 min，3次/周，結果HIIT組與持續(xù)耐力運動組內臟脂肪質量、HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖變異性和HOMA-IR均降低，且沒有因HIIT引起的損傷、低血糖事件或退出，HIIT組的總體依從性較好(91%)。TLR2和TLR4表達增加以及由此產生的促炎癥環(huán)境與一系列心臟代謝危險因素及胰島素抵抗、2型糖尿病和動脈粥樣硬化有關。Ro-binson等[27]對2型糖尿病患者實施2周HIIT，方案為1 min高強度(85%～90% HRpeak)和1 min的低強度休息，第1天4次，逐漸遞增至第10天10次，包括3 min熱身和2 min整理活動，結果發(fā)現(xiàn)2周后無論是HIIT還是MICT均能顯著改善攝氧量峰值(VO2peak)，降低單核細胞TLR4表達，降低淋巴細胞TLR2和TLR4表達，有效改善血漿果糖胺，控制血糖；但在降低空腹血糖和中性粒細胞TLR4表達方面，MICT優(yōu)于HIIT；此外，患者的體質量和BMI出現(xiàn)小幅但顯著的下降，但其他心血管代謝指標，包括空腹血漿胰島素、非酯化脂肪酸(NEFA)或HOMA-IR無明顯變化；與上述其他研究產生差異的原因可能是該方案訓練時間較短。Scott等[28]對1型糖尿病患者采取單次1 min(100% VO2peak)，1 min休息，5 min熱身，將6個循環(huán)的HIIT與MICT(65% VO2peak)及非運動組比較，發(fā)現(xiàn)在禁食一晚后，HIIT與MICT不會增加24 h低血糖或高血糖的風險，運動前后即時血糖變化二組無差異，且在禁食一晚沒有注射短效胰島素情況下兩組運動期間血糖濃度保持不變。該研究建議在禁食狀態(tài)下，血糖7～14 mmol/L開始運動，運動期間不需額外攝入碳水化合物；但HIIT組比MICT組更省時。隨后該試驗組又進行6周干預發(fā)現(xiàn)，HIIT與MICT均提高患者的VO2peak并且改善動脈脈搏波速度，提高患者有氧能力；但血糖水平在HIIT期間保持穩(wěn)定，在MICT期間持續(xù)下降，說明HIIT可能更適合1型糖尿病患者鍛煉[29]。雖上述研究的干預對象、時長、強度有所差異，但1 min負荷持續(xù)時間-1 min間歇休息時間的運動方案在降低患者餐后血糖、HbA1c、HOMA-IR等方面一致，尤其適用于2型糖尿病患者；血脂、體脂含量變化上，干預效果取決于干預時長；抗炎、氧化應激方面有待進一步研究；患者運動依從性較高，總體效果HIIT優(yōu)于MICT。

3.23 min負荷持續(xù)時間-3 min間歇休息時間 Karstoft等[30-31]采取間歇步行訓練方案，即3 min快走(≥70% VO2peak)，3 min恢復(<40% VO2peak)，重復10次；對照組持續(xù)步行訓練，每周5次，每次1 h，兩組能量均等，另與休息組對比。16周后間歇步行組較持續(xù)步行組空腹胰島素、48 h血糖均值及峰值、BMI、低密度脂蛋白、體質量、腰臀比、腹部內臟脂肪下降，VO2peak增加；三組高密度脂蛋白、膽固醇及三酰甘油無顯著變化，但間歇步行通過增加胰島素刺激的AS160磷酸化，改善骨骼肌胰島素信號通路。在探討間歇運動對2型糖尿病患者血糖控制與全身氧化應激的影響方面，該研究又采取間歇步行3 min的快走(89% VO2peak)，3 min 慢走(54%VO2peak)，每周5 d干預的HIIT與持續(xù)步行組(73% VO2peak)比較，2周后單核細胞和淋巴細胞TLR4、TLR2表達減少，動態(tài)血糖監(jiān)測下的血糖水平有效改善，但系統(tǒng)性的氧化應激水平不受短期步行和血糖變化的影響[32]。糖尿病前期患者患心血管疾病的風險增高，部分原因是低胰島素敏感性介導的動脈硬化。Eichner等[33]對糖尿病前期患者進行2周的3 min高強度運動(90% HRpeak)、3 min恢復(50%HRpeak)與持續(xù)運動(70% HRpeak)比較顯示，短期運動訓練可改善糖尿病前期成人餐后動脈硬化，且與運動強度無關；通過增加胰島素敏感性和/或降低循環(huán)葡萄糖，增加有氧適能和運動量對改善動脈硬化有重要作用。3 min負荷持續(xù)時間-3 min間歇休息時間的運動處方的文獻較少，雖干預對象類型少、干預時長不一致，但研究表明患者胰島素敏感性提高，血糖水平改善，但對1型糖尿病患者的影響有待進一步研究。

3.34 min負荷持續(xù)時間-3 min間歇休息時間 代謝因增加胰腺細胞的負擔，使其分泌過多的胰島素來調節(jié)血糖，從而導致胰腺細胞功能受損[34]。高血糖狀態(tài)下胰島素需求量的增加導致胰島素原分子加工缺陷或過早釋放，這些胰島素原分子對組織胰島素受體的親和力較低，僅顯示胰島素誘導葡萄糖吸收能力的10%～20%，因此，完整的胰島素原濃度升高是胰島素質量低下、損害胰島β細胞功能的關鍵標志[35]?？崭挂葝u素原濃度較低的非2型糖尿病代謝綜合征患者發(fā)生2型糖尿病的概率較小。Ramos等[35]設計4HIIT組4 min跑步(85%～95%HRpeak)，3 min恢復(50%～70% HRpeak)，每周3次，每次4循環(huán)；1HIIT組，4 min(85%～95%HRpeak)，每周3次，每次1循環(huán)；MICT組(60%～70% HRpeak)，每次30 min，每周5次。干預后僅4HIIT組降低非2型糖尿病代謝綜合征患者的胰島素原水平，而2型糖尿病患者空腹完整胰島素原濃度指數(shù)無明顯變化。Rowan等[36]將糖尿病前期患者隨機分為HIIT組和MICT組進行12周干預，HIIT組在跑步機進行4 min(90%HR儲備)，3 min(50%～60%HR儲備)恢復，4循環(huán)共28 min，包括運動前5 min熱身，運動后5 min整理，每周2～3次；MICT組以60%～70%HR儲備鍛煉28 min。結果發(fā)現(xiàn)HIIT組有效改善糖尿病前期人群的血糖控制、內臟脂肪以及有氧運動能力。研究表明，約50%無癥狀2型糖尿病患者存在左室舒張功能障礙，而左室舒張功能障礙可導致心力衰竭，HIIT在降低2型糖尿病患者心血管危險因素和逆轉梗死后心力衰竭患者左心室重構方面比MICT更有效[37]。有研究者進行4 min高強度運動(90%～95% HRmax)，3 min(70% HRmax)恢復，循環(huán)5次，每周3次，每次40 min，MICT組每次≥10 min，每周≥210 min，并追蹤1年；HIIT組HbA1c、BMI、腰圍下降，左心室舒張功能及收縮功能升高，VO2peak升高，而MICT組體脂下降、左心室舒張功能升高，HbA1c、HOMA-IR無變化[38]。動物實驗也表明HIIT可降低miR-195表達，增加Sirt1和BCL-2表達，增加左室射血分數(shù)，改善糖尿病大鼠心肌功能[39]。該方案較多應用于糖尿病相關代謝性疾病，患者運動效果與循環(huán)次數(shù)有關，安全的循環(huán)次數(shù)范圍內，次數(shù)越多效果越好，但安全循環(huán)次數(shù)有待進一步研究。該方案可有效改善患者血糖、體脂、體質量及心室舒縮功能，但對1型糖尿病患者及更長時間干預的影響有待研究。

4 HIIT的挑戰(zhàn)及在糖尿病患者中應用的思考

4.1規(guī)范運動強度 只有規(guī)范運動強度才能得出客觀數(shù)據(jù)。目前，運動強度的測量主要有：最高心率百分比(%HRmax)、心率儲備百分比(%HRR)、VO2儲備百分比(%VO2R)、VO2max/VO2peak百分比、主觀感覺疲勞程度、代謝當量[5]?？紤]到經濟因素及簡便性，國內干預大多選擇最高心率百分比，心率檢測多采用跑步機、功率車或佩戴運動手環(huán)的方式。VO2peak采用間接量熱法在循環(huán)測力儀上連續(xù)遞增運動試驗確定。有條件的研究可采用客觀的數(shù)據(jù)規(guī)范運動強度，如直接測量患者運動期間消耗的熱量、VO2peak等。

4.2增加干預時長 目前，該運動干預時長大多在1次至16周，且干預后隨訪的研究較少。今后可以延長干預時長及隨訪時間，進行系統(tǒng)、長期的回顧性和總結性研究，觀察該運動形式對患者糖脂代謝的影響及與MICT的效果差異，如僅通過長期HIIT結合飲食療法能否阻止糖尿病前期患者發(fā)展為糖尿病。

4.3擴大樣本量 目前該運動方式研究的樣本量均較少，在擴大樣本量后是否能得到同樣研究結論未可知。因此，需要擴大樣本量觀察研究結果。

4.4制定個性化運動處方 目前尚無明確的不同年齡段、不同體質、不同臨床類型患者自身適合的強度、運動循環(huán)次數(shù)、運動時長的干預處方。今后研究可自行設計運動強度范圍、循環(huán)次數(shù)、干預時長應用于不同類型糖尿病患者并逐步形成個體化的運動處方。另外，隨著人工智能的快速發(fā)展，可利用人工智能系統(tǒng)為患者提供個體化運動方案，但要考慮其經濟性與普適性。

4.5運動安全性 因該運動對強度有所要求，患者年齡多為65歲以下，且多適用于2型糖尿病、糖尿病前期患者；多數(shù)研究者擔心1型糖尿病患者運動后低血糖風險增加，所以研究較少。需嚴格制定納入與排除標準，尤其在患者年齡與合并糖尿病急慢性并發(fā)癥方面。運動前，患者準備寬松舒適的衣服和有彈性的運動鞋，吸水性較好的棉襪；測量患者生命體征尤其是血壓；測量患者運動前血糖，有條件者可佩戴動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)；準備含糖食品，預防低血糖，準備搶救車、急救用品等；制定常見糖尿病急性并發(fā)癥應急預案；準備運動日志，及時反饋并記錄運動情況。正式干預前對患者進行預實驗，了解患者運動過程中生理、心理反應及對運動的依從性；通過運動前后即刻血糖變化，初步了解不同患者對該項運動的敏感性。研究過程中，運動循環(huán)次數(shù)循序漸進，選擇運動強度的持續(xù)時間以患者可承受且血糖控制平穩(wěn)為主，包含前后整理與恢復運動；運動過程中出現(xiàn)任何不適及時停止運動；運動時間一般選在餐后1.5～2.0 h，3次/周。強度的測量可選擇簡易方便的最大心率百分比，儀器的選擇以患者可接受為主或者通過跑步佩戴心率檢測儀。

5 小結

HIIT作為糖尿病干預方法之一，不僅對患者糖脂代謝有積極的影響，還具有改善心肺適應度及延緩糖尿病并發(fā)癥的作用，且時效短、成本低、依從性高?；颊呖筛鶕?jù)自己的糖尿病類型、臨床突出表現(xiàn)、身體狀況、運動水平、年齡、體力、運動習慣、自身興趣、現(xiàn)有設施等選擇適宜強度的運動處方。不同負荷持續(xù)時間與間歇休息時間的HIIT對于患者作用效果無較大不同，運動循環(huán)次數(shù)及強度、總持續(xù)時間對患者影響較大。另外，更長干預時間的HIIT、對1型糖尿病患者的影響及運動安全性與規(guī)范運動方案的制訂有待進一步研究。