多發(fā)性硬化病人認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性進(jìn)行性疾病，以脫髓鞘、突觸病變和涉及大腦和脊髓的神經(jīng)變性為特征的自身免疫病[1]。全世界大約有210萬多發(fā)性硬化病人，大約有150萬女性受到影響。女性多發(fā)性硬化癥是男性的2.5倍。多發(fā)性硬化癥的發(fā)病相對較早，發(fā)病率在20～40歲最高[2]，是中青年人致殘率較高的疾病之一[3]。其臨床癥狀種類較多，除了常見的運(yùn)動、感覺、視覺和自主神經(jīng)障礙外，認(rèn)知障礙也是多發(fā)性硬化病人常見的癥狀，發(fā)生在疾病的任何一個階段，殘疾和認(rèn)知功能障礙在多發(fā)性硬化癥中并不平行，多發(fā)性硬化癥的認(rèn)知功能障礙的發(fā)展是不可預(yù)測的[4]。盡管多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙可以在疾病的早期發(fā)現(xiàn)，但多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙通常是疾病晚期的一個特征，多發(fā)性硬化認(rèn)知能力一旦下降，就不易緩解。有文獻(xiàn)報道，多發(fā)性硬化伴認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)65%[5]，不同個體之間表現(xiàn)出不同的認(rèn)知缺陷。認(rèn)知缺陷可能是多發(fā)性硬化癥病人社會交往改變、焦慮癥高發(fā)以及失業(yè)率和離婚率增加的原因。近年來，隨著心理學(xué)評估的完善及輔助檢查技術(shù)的發(fā)展，提高了多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙的識別率。

1 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式及影響因素

1.1 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式 多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙通常會影響多個認(rèn)知領(lǐng)域，在臨床上以不同的形式出現(xiàn)，影響最大的領(lǐng)域是信息處理、記憶力、注意力、執(zhí)行功能和視覺感知功能，語言功能影響較小[6]，臨床上多發(fā)性硬化病人以輕度認(rèn)知功能損害常見，明顯的癡呆較少見[7]。信息處理速度降低是常見的受累認(rèn)知領(lǐng)域，信息處理速度由工作記憶和處理速度組成。工作記憶包括負(fù)責(zé)在短時間內(nèi)保持和操縱大腦中信息的所有認(rèn)知過程，而處理速度指的是處理該信息的最大速度。記憶障礙的發(fā)生率位于第2位，多數(shù)情況下，語言記憶可能與左側(cè)海馬萎縮相關(guān)[8]。注意力是一種復(fù)雜的認(rèn)知功能，其將不同的過程聯(lián)系起來，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)丘腦可能是影響多發(fā)性硬化中注意力表現(xiàn)的最重要的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)[9-10]。此外，多發(fā)性硬化病人注意力受各種干擾因素的影響，如疲勞、疾病持續(xù)時間及多發(fā)性硬化的臨床類型[11]，這些因素影響了該認(rèn)知領(lǐng)域的獨(dú)立評估。執(zhí)行功能的異常比上述領(lǐng)域的發(fā)生頻率低，最近研究發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能和前瞻記憶有關(guān)[12]。然而執(zhí)行功能的評估受抑郁的影響。視覺感知功能的損害可能伴隨視覺異常(由視神經(jīng)炎造成)，可影響高階視覺功能，視覺處理缺陷與檢測視覺刺激的能力下降和視覺時間處理能力的限制有一定的相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)揭示了視覺系統(tǒng)潛感時限與多發(fā)性硬化處理速度缺陷之間的密切關(guān)系[13-14]。

1.2 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的影響因素 近年來，許多國外學(xué)者針對多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的相關(guān)因素進(jìn)行了深入的研究。目前研究發(fā)現(xiàn)，影響多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的因素主要包括疲勞、精神因素(焦慮抑郁狀態(tài))、認(rèn)知儲備和遺傳因素等。

1.2.1 疲勞 多發(fā)性硬化病人通常有疲勞癥狀，這是一種多維癥狀，伴有身體、認(rèn)知和社會心理成分，即使沒有任何體力勞動，也常常感覺到全身疲勞，對日?；顒佑泻艽蟮呢?fù)面影響[15]。疲勞是約40%的多發(fā)性硬化病人的主要癥狀，比年齡、肌肉力量喪失、痙攣、平衡或膀胱問題更為嚴(yán)重。多發(fā)性硬化癥疲勞是指認(rèn)知疲勞，其特征是隨著持續(xù)的認(rèn)知需求而產(chǎn)生的主觀疲勞感[16]。也是影響多發(fā)性硬化病人認(rèn)知功能的一個因素，認(rèn)知疲勞表現(xiàn)為注意力、記憶力和信息處理速度減退。Golan等[17]發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知疲勞與某些認(rèn)知領(lǐng)域呈負(fù)相關(guān)，如信息處理速度、執(zhí)行功能、注意力、運(yùn)動功能和記憶。

1.2.2 精神因素 抑郁和焦慮是多發(fā)性硬化病人最常見的精神疾病之一，60%的多發(fā)性硬化病人受精神癥狀的影響。多發(fā)性硬化癥是一種多因素、復(fù)雜的疾病，不僅影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且還影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致情緒變化。多發(fā)性硬化病人的精神癥狀可能會影響記憶力、處理速度、學(xué)習(xí)能力、抽象推理[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，41.6%的抑郁癥病人有認(rèn)知功能障礙，抑郁與認(rèn)知損害之間的關(guān)系通過記憶和信息處理速度來反映，當(dāng)抑郁程度加重時，記憶力、信息處理能力會受到影響[19]。多發(fā)性硬化病人焦慮抑郁狀態(tài)與多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙的因果關(guān)系仍存在爭議。

1.2.3 認(rèn)知儲備 認(rèn)知儲備是通過對智力和社會豐富程度的估計、教育年限、語言智力能力以及參與休閑活動來間接量化的。認(rèn)知儲備理論認(rèn)為，智力水平較高的人比智力水平較低的人能夠更有效地處理任務(wù)；可以在認(rèn)知能力下降之前承受更大的腦損傷[20]。研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知儲備對多發(fā)性硬化病人的認(rèn)知能力有保護(hù)作用。Filippi等[21]發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知儲備與個體特征密切相關(guān)，如細(xì)胞數(shù)、樹突狀密度和其他神經(jīng)元因子的變化，其介導(dǎo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的激活增加。最大壽命腦生長(遺傳因素)和智力富集(環(huán)境因素)等因素影響儲備功能。在多發(fā)性硬化病人中更大的智力富集和更大的最大壽命腦生長被認(rèn)為能阻止個體認(rèn)知衰退的發(fā)展[22]。1項(xiàng)為期3年的研究和1項(xiàng)為期4.5年的縱向研究表明，較高的認(rèn)知儲備(通過教育和詞匯估計)可以防止認(rèn)知能力下降[23]。Chillemi等[24]研究了認(rèn)知儲備與神經(jīng)心理功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化和高認(rèn)知儲備的病人具有較好的神經(jīng)心理功能。Rocca等[25]發(fā)現(xiàn)認(rèn)知儲備在保護(hù)認(rèn)知功能、調(diào)節(jié)腦結(jié)構(gòu)損傷對認(rèn)知能力的影響方面具有保護(hù)作用。隨著疾病進(jìn)展，這種保護(hù)作用可能會減弱。然而，多發(fā)性硬化病人的認(rèn)知儲備可以通過閱讀、體力活動和挑戰(zhàn)性的職業(yè)實(shí)踐來豐富[26]。

1.2.4 遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E4等位基因(ApoE4)的存在與多發(fā)性硬化認(rèn)知能力下降之間存在關(guān)聯(lián)；有報道指出，ApoE4為多發(fā)性硬化疾病進(jìn)展更快、認(rèn)知能力下降的潛在危險因素。在認(rèn)知缺陷的年輕病人(31～40歲)中ApoE4基因型的比例明顯失調(diào)。因此，在神經(jīng)炎癥的背景下，ApoE4使較年輕的病人更容易發(fā)生認(rèn)知障礙。張曉飛[27]研究顯示，ApoEε4基因陽性的多發(fā)性硬化病人較ApoEε4基因陰性的多發(fā)性硬化病人腦功能活動及情景記憶進(jìn)行性下降。有研究發(fā)現(xiàn)，ApoEε4陽性組的認(rèn)知功能比ApoEε4陰性組差，語言學(xué)習(xí)記憶受到顯著影響[28]。澳大利亞的一項(xiàng)對899例病人認(rèn)知測試的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ApoE4對語言流暢性和記憶力有較大的影響[29]。

2 多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的影像學(xué)變化

2.1 腦萎縮與認(rèn)知功能 腦萎縮越來越被認(rèn)為是多發(fā)性硬化癥進(jìn)展和嚴(yán)重程度的標(biāo)志，可能反映白質(zhì)和灰質(zhì)的持續(xù)退化。多發(fā)性硬化癥病人的腦容量下降速度比健康人更快。正常成人的平均腦容量損失估計為每年0.1%～0.3%，而未經(jīng)治療的多發(fā)性硬化病人的腦容量損失估計為每年0.7%。丘腦和皮質(zhì)灰質(zhì)體積的減少與多發(fā)性硬化癥的認(rèn)知損害有關(guān)，丘腦體積變化占3.8%，皮質(zhì)灰質(zhì)體積變化占5.0%[30]。不同認(rèn)知障礙和區(qū)域性萎縮之間存在聯(lián)系，皮質(zhì)灰質(zhì)和丘腦體積的減少與認(rèn)知處理速度的減慢有關(guān)，丘腦體積的減少與信息處理速度、注意力、執(zhí)行功能以及語言記憶能力下降有關(guān)，尾狀核的萎縮與注意力和執(zhí)行功能相關(guān)，殼核的萎縮和語言流暢性有關(guān)[31]，海馬萎縮也與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[32]。Sumowski等[33]將記憶表現(xiàn)與復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化中的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮和進(jìn)行性多發(fā)性硬化中的丘腦、尾狀核聯(lián)系在一起，在皮質(zhì)下區(qū)域、言語和視覺空間記憶測試與丘腦的聯(lián)系比與尾狀核的聯(lián)系更緊密。在1項(xiàng)多中心研究中，發(fā)現(xiàn)海馬萎縮和深部灰質(zhì)核是多發(fā)性硬化認(rèn)知能力下降的最佳預(yù)測因子，而白質(zhì)中出現(xiàn)的萎縮則與病人的殘疾有關(guān)[34]。

2.2 腦白質(zhì)變化與認(rèn)知功能 磁共振技術(shù)的興起對多發(fā)性硬化的臨床診斷起了較大的作用。研究認(rèn)為，與多發(fā)性硬化相關(guān)的認(rèn)知衰退具有經(jīng)典皮層下癡呆的特征，主要包括信息加工速度、記憶和執(zhí)行功能的異常。Deluca等[35]發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的特征不是皮層和皮層下功能之間的簡單分離，這是皮層下癡呆的典型表現(xiàn)。多發(fā)性硬化認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)中的多樣性并不總是皮層下癡呆的特征。白質(zhì)損害可能與認(rèn)知功能有關(guān)，但與正常出現(xiàn)的白質(zhì)和灰質(zhì)損害相比，其作用只是部分或互補(bǔ)的。因此，在評估多發(fā)性硬化病人的認(rèn)知功能時，不能僅僅依賴于白質(zhì)損傷評估[36]。許多研究提出了斷開機(jī)制，即肉眼及常規(guī)磁共振成像無法看到的腦白質(zhì)中存在細(xì)微病灶引起的腦白質(zhì)中傳導(dǎo)纖維束中斷，這可能是認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)[37]。應(yīng)用彌散張量成像(DTI)可以檢測腦白質(zhì)中存在的外觀正常的細(xì)微病變。DTI包括兩個參數(shù)：部分各向異性(FA)和平均彌散率(MD)。基于DTI測量的白質(zhì)病變研究也表明，病變的MD高于正常白質(zhì)，F(xiàn)A值低于正常白質(zhì)[38]。Welton等[39]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)中的細(xì)微病灶與T2WI中的白質(zhì)病變分布有重疊，說明除常規(guī)白質(zhì)病灶外，腦白質(zhì)中的細(xì)微病變本身也會導(dǎo)致認(rèn)知損害。Nowaczyk等[40]發(fā)現(xiàn)不同部位病變和認(rèn)知之間的關(guān)聯(lián)：額葉與音素語言流暢性相關(guān)，頂葉與注意力相關(guān)，頂葉和顳葉與非語言智力相關(guān)。其中頂葉病變是認(rèn)知功能障礙的最佳預(yù)測因子。

2.3 腦灰質(zhì)變化與認(rèn)知功能 多發(fā)性硬化病人灰質(zhì)損害多見，灰質(zhì)損害可能是許多臨床癥狀的基礎(chǔ)，尤其是認(rèn)知障礙。雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(DIR)抑制腦白質(zhì)和腦脊液CSF信號，能更好地識別皮質(zhì)病變，應(yīng)用DIR量化大腦皮質(zhì)病變，研究證實(shí)灰質(zhì)病變對多發(fā)性硬化病人認(rèn)知有影響[41]。病變的數(shù)量和體積與認(rèn)知表現(xiàn)有相關(guān)性[36]。使用3.0T MRI研究表明，T1WI低信號皮質(zhì)病變在多發(fā)性硬化病人中很常見，并且預(yù)測在記憶、處理速度和語言流暢性的神經(jīng)心理測試中得分較低[42]。有報道指出，多發(fā)性硬化病人的皮質(zhì)病變與傳統(tǒng)MRI所顯示的T2WI脫髓鞘病變相似[43]，然而，認(rèn)知障礙病人的皮質(zhì)損傷更大，而全皮質(zhì)體積較小。

3 認(rèn)知功能障礙的治療

目前，對多發(fā)性硬化癥認(rèn)知障礙的治療和管理仍具有挑戰(zhàn)性，主要分為疾病修飾治療和認(rèn)知康復(fù)治療。

3.1 疾病修飾治療 疾病修飾藥物(disease modifying drugs，DMT)是治療多發(fā)性硬化病人認(rèn)知功能障礙的有效方法。常用的DMT包括β干擾素(IFNβ-1a、IFNβ-1b)和那他珠單抗。2013年Lacy等[44]進(jìn)行長達(dá)16年的研究發(fā)現(xiàn)IFNβ-1b對多發(fā)性硬化病人長期認(rèn)知結(jié)果有顯著影響。在大多數(shù)輕度復(fù)發(fā)緩解病人中，IFNβ-1a可能在5年內(nèi)延遲認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展[45]。Mokhber[46]發(fā)現(xiàn)IFNβ-1a對于多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙的治療效果甚至優(yōu)于IFNβ-1b。那他珠單抗對多發(fā)性硬化認(rèn)知功能的治療效果也頗受關(guān)注。Iaffaldano[47]發(fā)現(xiàn)那他珠單抗短期治療對復(fù)發(fā)緩解病人的認(rèn)知功能具有顯著的有益影響，而有研究發(fā)現(xiàn)那他珠單抗對多發(fā)性硬化病人認(rèn)知功能的改善無關(guān)[48]。

3.2 認(rèn)知康復(fù) 認(rèn)知康復(fù)的目的是通過不同的、適當(dāng)?shù)娜蝿?wù)來學(xué)習(xí)和發(fā)展認(rèn)知能力。其在改善多發(fā)性硬化認(rèn)知功能中的作用與藥物治療的作用同等重要。記憶康復(fù)可能是治療記憶障礙的有效方法，可能會提高生活質(zhì)量[49]。多因素認(rèn)知康復(fù)能積極影響心理健康以及健康相關(guān)的生活質(zhì)量[50]。Fink等[51]研究證明，認(rèn)知康復(fù)對執(zhí)行障礙的治療有效且對語言學(xué)習(xí)有顯著影響。Chiaravalloti[52]采用多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)評估多發(fā)性硬化病人認(rèn)知康復(fù)的效果，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化病人大腦具有神經(jīng)可塑性。認(rèn)知康復(fù)是一種簡單有效地用于改善多發(fā)性硬化認(rèn)知能力的方法，越來越多地用于臨床治療中。

4 小結(jié)與展望

多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性進(jìn)行性疾病，以脫髓鞘、突觸病變和涉及大腦和脊髓的神經(jīng)變性為特征。其臨床癥狀復(fù)雜多樣，認(rèn)知障礙是多發(fā)性硬化病人的一個非常常見的癥狀，主要表現(xiàn)為信息處理速度、記憶、執(zhí)行功能和視覺空間能力等認(rèn)知領(lǐng)域的損傷。影響認(rèn)知障礙的新的因素可能與疲勞、精神因素(焦慮抑郁狀態(tài))、認(rèn)知儲備和遺傳因素等有關(guān)。影像學(xué)表現(xiàn)可能與腦萎縮、灰白質(zhì)病變等相關(guān)。目前，多發(fā)性硬化的治療方法有限，認(rèn)知障礙仍是影響多發(fā)性硬化病人生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的逐步發(fā)展和進(jìn)步，將在各專業(yè)領(lǐng)域加強(qiáng)合作，如利用神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)/表觀遺傳學(xué)等，為全面研究多發(fā)性硬化認(rèn)知功能障礙的治療提供可靠的依據(jù)。