2型糖尿病新藥的研究進(jìn)展

王劍雄

天津市天津醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300211

2型糖尿病是內(nèi)分泌科常見的代謝性疾病，多發(fā)于中老年群體，占糖尿病患者的90%以上。誘發(fā)該病的常見因素有遺傳、環(huán)境、年齡、生活方式等，發(fā)病的主要原因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞功能發(fā)生障礙，機(jī)體的胰島素發(fā)生抵抗等［1］。2型糖尿病常見的臨床癥狀包括多飲、多尿、多食、消瘦、疲乏無力、肥胖等，對(duì)患者身心健康以及日常生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。以往臨床治療該病的主要手段是口服二甲雙胍等降糖類藥物，在一定程度上可控制患者血糖，但是長(zhǎng)期效果并不理想。近年來，糖尿病臨床相關(guān)研究指南表示，臨床治療2型糖尿病處理要控制其血糖水平之外，還需對(duì)其血壓、血脂進(jìn)行控制；此外，減輕患者體重，避免發(fā)生低血糖等風(fēng)險(xiǎn)尤為重要［2］。因此，開發(fā)新作用機(jī)制的新藥治療2型糖尿病成為國(guó)內(nèi)外研究重點(diǎn)，其中一些新藥已上市，且被臨床應(yīng)用，不僅可控制血糖，還可減輕體重、控制血壓，避免低血糖等并發(fā)癥的發(fā)生，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。本文旨在對(duì)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑、納-葡萄糖協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等新型藥物治療2型糖尿病特點(diǎn)及效果進(jìn)行綜述，報(bào)告如下。

1 GLP-1受體激動(dòng)劑

1.1 利拉魯肽

利拉魯肽GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，人體內(nèi)存在的一種生理性多肽，可根據(jù)患者體內(nèi)葡萄糖水平的高低，按照具體需求，對(duì)胰島B細(xì)胞分泌胰島素起到一定促進(jìn)作用，進(jìn)而抑制胰高血糖素的分泌，從而發(fā)揮降血糖的目的［3］。目前在中國(guó)上市的GLP-1主要包括利拉魯肽以及艾塞那肽。其中利拉魯肽是一種GLP-1類似物，可保護(hù)B細(xì)胞功能，對(duì)抑制胰島素分泌，控制患者食欲，減輕其體重具有重要作用［4］。此外，利拉魯肽還可改善胰島素抵抗的多重機(jī)制，具有保護(hù)心血管等作用。安欣等［5］研究選擇經(jīng)常規(guī)降糖藥物治療后無效的40例患者，將其分為對(duì)照組（20例）和治療組（20組），對(duì)照組采用二甲雙胍治療，治療組在其基礎(chǔ)上，給予利拉魯肽治療，對(duì)比兩組療效；研究結(jié)果顯示，兩組血糖水平改善情況并無明顯差異，但治療組體重減輕的效果優(yōu)于對(duì)照組；此外，治療組甘油三酯、總膽固醇等水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)該學(xué)者研究可發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽無論是單用或者聯(lián)合用藥，均可明顯降低患者體重，且對(duì)于血脂異?；颊?，可改善其血脂水平，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，進(jìn)而降低心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這也與葉啟寶等［6］研究結(jié)果相似。

1.2 艾塞那肽

艾塞那肽也是GLP-1類似物，與GLP-1具有相似的生理功能，臨床常將其用于經(jīng)大量常規(guī)降糖藥物治療后仍無法控制的2型糖尿病患者中。有研究表明，艾塞那肽不僅具有明顯減輕患者體質(zhì)量的作用，也可減輕高糖所引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而延緩糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，有研究學(xué)者表示，其是一種有效治療2型糖尿病的新型藥物［7］。羅艷等［8］研究選取66例2型糖尿病合并肥胖患者進(jìn)行研究，將其分為對(duì)照組（33例）和觀察組（33例），其中對(duì)照組患者給予二甲雙胍等常規(guī)降糖藥物治療，觀察組在其基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用艾塞那肽治療，對(duì)兩組治療效果、血糖及血脂變化情況進(jìn)行對(duì)比；研究結(jié)果顯示，觀察組患者體質(zhì)指數(shù)、體內(nèi)脂肪比等均低于對(duì)照組，且觀察組治療后血糖水平、總膽固醇、三酰甘油等水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)該學(xué)者研究結(jié)果可見，艾塞那肽治療2型糖尿病合并肥胖患者療效確切，不僅可降低患者血糖，也可降低其體重指數(shù)及體內(nèi)脂肪含量，不良反應(yīng)小。艾塞那肽可降低胰高血糖素的分泌，改善胰島細(xì)胞功能。

2 SGLT-2抑制劑

2.1 卡格列凈

卡格列凈SGLT-2抑制劑與常規(guī)治療藥物改善胰島素抵抗、補(bǔ)充及誘導(dǎo)胰島素等作用機(jī)制不同，其主要通過抑制葡萄糖在腎臟重吸收，促使患者體內(nèi)多余葡萄糖經(jīng)尿液排出，進(jìn)而有效降低血糖水平，改善患者胰島B細(xì)胞功能；此外，SGLT-2抑制劑可改善患者胰島素抵抗，促進(jìn)肝臟的恢復(fù)。目前在中國(guó)上市的SGLT-2抑制劑主要包括卡格列凈、達(dá)格列凈、伊格列凈等。其中卡格列凈是近年來治療糖尿病的重點(diǎn)之一，是一種全新的降糖藥物，可通過減少腎臟對(duì)葡萄糖的吸收，降低糖化血紅蛋白，且低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低［9］。王玲等［10］研究通過各種信息資源收集經(jīng)卡格列凈治療（試驗(yàn)組）及安慰劑（對(duì)照組）治療的2型糖尿病患者，對(duì)其資料評(píng)價(jià)后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者空腹血糖水平、血紅蛋白水平均優(yōu)于對(duì)照組，且低血糖發(fā)生率及尿路感染率與對(duì)照組比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)其分析結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，卡格列凈治療2型糖尿病具有較好療效，且具有一定安全性及有效性。不少研究學(xué)者表示，該藥物的作用機(jī)制可能與腎臟對(duì)葡萄糖吸收減少，導(dǎo)致機(jī)體熱量消耗等有關(guān)。

2.2 達(dá)格列凈

達(dá)格列凈該藥物是一種具有高活性、高選擇性的SGLT-2抑制劑，可有效降低糖尿病患者的血糖水平以及血紅蛋白水平，同時(shí)還可降低患者體重以及血壓水平［11］。楊震等［12］研究選取105例確診為2型糖尿病合并心功能不全患者進(jìn)行研究，將其分為52例對(duì)照組和53例觀察組，對(duì)照組給予常規(guī)降血糖藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上，給予達(dá)格列凈進(jìn)行治療，對(duì)比兩組患者治療后心功能、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平以及生活質(zhì)量情況等；研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，觀察組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）以及NT-proBNP水平及生活質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)該學(xué)者的研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，給予2型糖尿病合并心功能不全的患者采用達(dá)格列凈治療，具有較好療效，可改善患者心功能，提高其生活質(zhì)量，安全性較高，也有利于改善患者預(yù)后。

3 DPP-4抑制劑

3.1 西格列汀

西格列汀DPP-4抑制劑是一種以二聚體形式存在的高特異性蛋白酶，其在穩(wěn)定控制血糖。對(duì)患者B細(xì)胞功能具有一定促進(jìn)作用，且在糖尿病防治指南中地位逐漸提升，具有較高的療效及安全性，也可降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，常見藥物類型主要包括西格列汀、阿格列汀、利格列汀等［13］。其中西格列汀可改善α細(xì)胞以及β細(xì)胞的功能紊亂，糾正患者胰島素及胰高血糖素比例失調(diào)的問題。韓秀平等［14］研究收集91例2型糖尿病患者的臨床資料，將其分為二甲雙胍組（41例）以及西格列汀聯(lián)合組（50例），其中聯(lián)合組采用西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療方式，對(duì)比兩組臨床療效；研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組血糖及胰島素水平、不良反應(yīng)發(fā)生率均低于二甲雙胍組，且聯(lián)合組臨床療效高于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)該學(xué)者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療可提高臨床療效，改善患者血糖水平，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 阿格列汀

阿格列汀屬于DPP-4抑制劑，作用于葡萄糖依賴性胰島素，可釋放GLP-1，進(jìn)而促進(jìn)胰島素失活，降低患者血糖水平，改善患者胰島B細(xì)胞功能。研究表示，其在2010年上市，常用于經(jīng)常規(guī)藥物及飲食控制、體育鍛煉等方式干預(yù)后血糖控制不佳者。臨床研究表明，阿格列汀不管是單用或是與二甲雙胍等常規(guī)降糖藥物聯(lián)用，均可有效降低患者餐后血糖水平。翁洋等［15］研究選取100例2型糖尿病患者，將其分為對(duì)照組（50例）及治療組（50例），對(duì)照組給予二甲雙胍等常規(guī)藥物干預(yù)，治療組在此基礎(chǔ)上，給予阿格列汀治療，對(duì)比兩組治療情況；研究結(jié)果顯示，治療組體重指數(shù)及相關(guān)生化指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，脂肪肝療效高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)該學(xué)者研究結(jié)果可知，阿格列汀與常規(guī)藥物聯(lián)合治療，可改善患者脂肪肝及代謝綜合征，這是一種新型且安全有效的治療方式，可將其適當(dāng)用于臨床治療中。

4 小結(jié)

2型糖尿病對(duì)患者身心健康及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，以往通過二甲雙胍等傳統(tǒng)降糖藥物治療，雖然具有一定療效，但是局限性較大，并不理想。近年來，隨著對(duì)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)了具有降血糖作用的新靶點(diǎn)，其中DPP-4、SGLT-2、GLP-1等均是臨床常用的新型藥物，均具有獨(dú)特的作用機(jī)制及治療優(yōu)勢(shì)，為臨床治療糖尿病帶來新的思路及效果?；谶@類新藥物已經(jīng)上市，雖然其單獨(dú)用藥或者與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合使用已經(jīng)取得了較為滿意的效果，但其長(zhǎng)期用藥安全性仍待臨床進(jìn)一步研究考察。相信這些新型藥物可使得臨床治療2型糖尿病更加完善。