慢性自身免疫性蕁麻疹的研究進(jìn)展

蘇文星 唐敏慧 王娟娟 魏鈺倩 趙 瑩 季 江 焦晴晴

1蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇蘇州，215006;2蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，江蘇蘇州，215004；3蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚性病科，江蘇蘇州，215006

慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria, CSU)，是一種肥大細(xì)胞介導(dǎo)的皮膚病，其特征是短暫的風(fēng)團(tuán)反復(fù)發(fā)作，血管性水腫，或兩者都持續(xù)存在，且病程超過6周。慢性自身免疫性蕁麻疹(chronic autoimmune urticaria, CAU)是慢性自發(fā)性蕁麻疹的一種特殊類型。

1 臨床特征

CAU臨床表現(xiàn)與普通蕁麻疹無明顯差別，但皮損主要位于軀干及四肢，而面部、頸部一般不受累，顏色多為鮮紅色，且風(fēng)團(tuán)發(fā)作較頻繁，持續(xù)時間較長，瘙癢劇烈，同時CAU常伴有全身癥狀，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、消化不良及畏寒等。該病病程較長，反復(fù)發(fā)作，單獨(dú)應(yīng)用一種抗組胺受體的藥物往往效果不佳[1]。

2 分型

自身免疫被認(rèn)為是CSU最常見的原因之一，CSU患者體內(nèi)常含自身抗體(autoantibodies, AABS)。I型(抗自身變應(yīng)原的IgE)和II型(抗IgE及其受體的IgG自身抗體)自身免疫反應(yīng)與CSU的病因和發(fā)病有關(guān)。

研究表明，CSU患者血清IgE-AABS(抗dsDNA[2]或抗TPO[3])水平顯著高于正常人。其引起CSU癥狀和體征的機(jī)制可能為IgE-抗TPO和IgE-抗dsDNA等自身抗體與特異性抗原相互作用后與嗜堿粒細(xì)胞結(jié)合誘導(dǎo)脫顆粒。IgE-AABS可以誘發(fā)CSU的癥狀和體征的第二個原因可能與IgE介導(dǎo)的急性蕁麻疹相似。一種人源化的抗IgE單克隆抗體-奧馬珠單抗在一項隨機(jī)的安慰劑對照臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)對高水平IgE-抗TPO的CSU患者有效[4]。提示奧馬珠單抗可能通過降低IgE-AABS的水平，例如IgE-抗TPO，從而抑制了蕁麻疹的發(fā)生。

1991年，Grattan等[5]證實(shí)了抗IgE的IgG-AABS的存在，他們發(fā)現(xiàn)在皮內(nèi)注射血清時引起了風(fēng)團(tuán)驟發(fā)反應(yīng)：自體血清皮膚試驗(yàn)(autologous serum skin test, ASST)。兩年后，他們又在同一組患者中發(fā)現(xiàn)了抗肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞高親和力IgE受體抗體(IgG-抗FCεRI)的存在[6]。后續(xù)研究表明，CSU患者血清中的IgG-AABS能夠激發(fā)正常健康人來源的肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞組胺的釋放。此外，IgG-AABS還能激活補(bǔ)體，產(chǎn)生C5a，進(jìn)一步誘導(dǎo)皮膚肥大細(xì)胞脫顆粒。奧馬珠單抗在CSU患者中的療效也支持II型自身免疫病理機(jī)制，它的作用可能與肥大細(xì)胞結(jié)合IgE水平的降低以及肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞上FcεRI的下調(diào)有關(guān)[7]。因此可推測II型自身免疫的CSU患者對奧馬珠單抗治療反應(yīng)緩慢。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 遺傳學(xué) 研究發(fā)現(xiàn)，HLA DRB1*04(編碼DR4)及其相關(guān)等位基因DQB1*0302(編碼DQ 8)與CSU有一定的相關(guān)性，而嗜堿粒細(xì)胞釋放試驗(yàn)和自體血清皮膚試驗(yàn)陽性的患者相關(guān)性更強(qiáng)，表明CSU具有一定的遺傳背景[8]。目前研究認(rèn)為HLA等位基因參與了CSU的發(fā)生，并可能對該病起到了一定的預(yù)防作用[9]。

3.2 自身免疫 抗高親和力IgE受體FCεRI或IgE的IgG自身抗體均可引起肥大細(xì)胞脫顆粒。在CSU患者中發(fā)現(xiàn)的自身抗體主要屬于補(bǔ)體固定亞型IgG1和IgG3，具有明顯的誘導(dǎo)組胺釋放活性，IgG4型抗體偶爾可見活性，而IgG2型抗體無誘導(dǎo)組胺釋放的活性。IgG1和IgG3型抗體發(fā)揮活性需要補(bǔ)體C5a片段的介導(dǎo)，而IgG4型不需要補(bǔ)體的參與[10]。另外，Chang等[7]在CSU中發(fā)現(xiàn)了IgE類的自身抗體，這些IgE抗體主要是抗雙鏈DNA、甲狀腺球蛋白或甲狀腺過氧化物酶。擁有這些自身抗體的患者通常總IgE水平較高或自身免疫狀況相對比較嚴(yán)重，特別是會伴有自身免疫性甲狀腺炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)。IgE參與CSU的可能致病機(jī)制為IgE與肥大細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合，導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化脫顆粒，釋放組胺等活性介質(zhì)，皮膚血管通透性增加，表現(xiàn)為一系列皮膚癥狀[11]。

3.3 凝血級聯(lián)在CSU中，抗低親和力受體(FCεRII)和促炎細(xì)胞因子如白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的自身抗體可激活嗜酸粒細(xì)胞，導(dǎo)致組織因子(TF)的產(chǎn)生。TF是導(dǎo)致凝血酶形成的外源性凝血途徑的主要引發(fā)者，它可促使凝血酶形成并與肥大細(xì)胞上的蛋白酶活化受體(PAR1和PAR2)相互作用，隨后導(dǎo)致MC脫顆粒和血管通透性增加[12]。此外，凝血酶還能通過直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞增加血管通透性，活化通過旁路補(bǔ)體系統(tǒng)級聯(lián)第一階段在無C3情況下產(chǎn)生的C5a。Zhu等[13]為補(bǔ)體和凝血系統(tǒng)在CSU中相互作用提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)活動期CSU患者凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、凝血酶原片段1和2(F1,F2)、D-二聚體和C5a水平顯著升高。

4 診斷

ASST是目前臨床上常用的CAU的篩查試驗(yàn)。取患者自體血清做皮試若風(fēng)團(tuán)呈紅色且直徑比生理鹽水對照組≥1.5 mm即為陽性。ASST陽性與病程和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但由于血清中還存在其他誘導(dǎo)風(fēng)團(tuán)的因子，如在凝血過程中釋放的肥大細(xì)胞特異性因子或血管活性激酶樣產(chǎn)物，可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果；另外，處理血過程中組胺釋放因子或自身抗體的降解也可導(dǎo)致假陰性結(jié)果。近年來，對自體血漿皮膚試驗(yàn)(autologous plasma skin test, APST)進(jìn)行了研究，并與ASST診斷CAU的敏感性進(jìn)行了比較：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示APST的敏感性較高，說明凝血因子在發(fā)病機(jī)制中也具有潛在的作用[14]。對于CAU的診斷常需考慮嗜堿粒細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)(basophil histamine-release assay, BHRA)和嗜堿粒細(xì)胞活化試驗(yàn)(basophil activation test, BAT)證實(shí)其自身抗體的存在[15]。另外，應(yīng)用ELISA或免疫印跡法也可檢測患者血清中的自身抗體(IgG-抗FCεRI或IgG-抗IgE)，以及器官特異性自身抗體如甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體等，但它不能區(qū)分功能性和非功能性自身抗體，即陽性患者血清在體外不一定具有組胺釋放能力。

5 治療

自身免疫性和非自身免疫性的慢性蕁麻疹常規(guī)治療相同，首先應(yīng)去除或避免病因或誘因，藥物治療分三個階段，無鎮(zhèn)靜作用的第二代抗組胺藥為一線治療。對于常規(guī)劑量不能有效控制者，可考慮劑量增加2～4倍、聯(lián)用其他種類抗組胺藥、白三烯拮抗劑、H2受體阻滯劑等作為二線治療。但CAU臨床癥狀一般較重，則需考慮以下三線治療方案：

5.1 奧馬珠單抗(omalizumab) 奧馬珠單抗是一種抗IgE的人源化單克隆IgG抗體，免疫原性低。它可抑制IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞表面FCεRI的結(jié)合。具體機(jī)制為奧馬珠單抗與IgE的CE3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，形成二聚體或三聚體，從而阻止其與肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞表面的FCεRI結(jié)合。另一方面，奧馬珠單抗與IgE結(jié)合，降低游離IgE水平，導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞FCεRI的下調(diào)。然而，奧馬珠單抗并不能和已與受體結(jié)合的IgE結(jié)合。等回顧分析了13例奧馬珠單抗治療的CSU患者的臨床有效性和適宜劑量。13例患者中，9例(70%)患者以每月150 mg的劑量獲得了較好的臨床療效，4例(30%)患者伴有血管性水腫需要增加劑量至每月300 mg才能達(dá)到預(yù)期效果，并且在治療過程中無明顯不良反應(yīng)。研究表明奧馬珠單抗治療頑固性CSU是一種快速、高效、安全的藥物，但仍需要大量雙盲安慰劑對照研究來探索其合適劑量與使用療程[16]。

5.2 環(huán)孢素(CsA) 環(huán)孢素具有中等程度、直接減少肥大細(xì)胞炎癥介質(zhì)釋放的作用，而且是唯一能夠阻止嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺的藥物。對于特別嚴(yán)重的慢性蕁麻疹患者，低劑量的CsA是一個很好的選擇。在大多數(shù)情況下，這種治療方案都是有效和安全的。對部分病人來說，需要長期治療[17]。然而，環(huán)孢素可能會伴有腎損害和高血壓等不良反應(yīng)。因此，在治療過程中需要持續(xù)的監(jiān)測血壓、血尿素和肌酐等水平。

5.3 免疫球蛋白 輸入人體的免疫球蛋白與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)膜上的IgG受體的Fc段受體結(jié)合，從而使帶有自身抗體的靶細(xì)胞和組織免受網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的破壞。免疫球蛋白也可能對抗獨(dú)特型抗體網(wǎng)絡(luò)有修飾作用，直接抑制B細(xì)胞和(或)T細(xì)胞的功能。Mitzel-Kaoukhov等[18]對6例難治性慢性蕁麻疹進(jìn)行了治療觀察，4例在2～4個周期后完全緩解，1例患者需要更長時間的繼續(xù)治療以達(dá)到穩(wěn)定的改善狀態(tài)，而另1例患者在第七個周期后略有復(fù)發(fā)，并且治療過程中不良反應(yīng)輕，治療后這些不良反應(yīng)均自行消失，肝腎功能未見異常。其作用機(jī)制可能與靜脈注射免疫球蛋白制劑中存在能夠抑制IgE自身抗體的獨(dú)特型抗體有關(guān)。

5.4 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素在治療CAU中可產(chǎn)生多種影響：抑制抗體形成，強(qiáng)效抗炎作用，減少組胺釋放因子的產(chǎn)生。Vas等[19]回顧性研究了42例CAU患者(36例女性，6例男性)，口服小劑量強(qiáng)的松龍治療平均持續(xù)3.6個月，42例CAU患者中有35例(83.3%)獲得了較好的療效。每位CAU患者隨訪時間至少36個月；隨訪時間最長為139個月。沒有一個患者報告有明顯的不良反應(yīng)。長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素對于難治性CAU患者是1例有價值的治療選擇。

5.5 自體血清療法(autologous serum therapy, AST) AST是一種特異性的抗過敏療法，是將患者血清中存在的已知抗原小量多次重復(fù)注射，使機(jī)體產(chǎn)生抗體，提高機(jī)體對致敏變應(yīng)原的適應(yīng)性和耐受性，使機(jī)體再次接觸致敏原不發(fā)生反應(yīng)的一種治療方法。Yu等[20]研究表明，AST在一定程度上可以通過其對ASST陽性CSU患者IgE自身抗體水平的影響而產(chǎn)生臨床效益。這也支持了特異性和功能性的IgE自身抗體在CSU發(fā)病中的作用，并提示這些IgE自身抗體是AST的潛在治療靶點(diǎn)。但該研究受限于樣本數(shù)量較少，還需要更多的研究來研究AST在ASST陰性患者中的作用，并探討其在I型自身免疫中的作用。

6 總結(jié)

CAU目前無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ASST試驗(yàn)可用于初步篩選自身免疫性蕁麻疹患者，但也存在假陽性和假陰性的情況。實(shí)際上因?yàn)檠逯芯哂薪M胺釋放活性的因素很多，只有通過ELISA、免疫印跡、嗜堿細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)等方法證實(shí)這些患者的臨床癥狀與血清中身體抗體有關(guān)才能診斷為CAU，但臨床中往往受限于這些檢測方案的條件難以開展。對于病程較長、癥狀較重、抗組胺藥物治療效果不佳者建議常規(guī)給予血清器官特異性自身抗體及抗核抗體等免疫學(xué)指標(biāo)的檢測，以便早期發(fā)現(xiàn)合并存在的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。

在治療方面，自身免疫性蕁麻疹大多癥狀較重，常規(guī)應(yīng)用抗組胺藥通常難以控制癥狀，建議給予生物制劑如奧馬珠單抗、環(huán)孢素、靜脈注射免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素等作為三線治療。