神經(jīng)影像學(xué)對缺血性腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險評估的研究進展

王平平，謝雁鳴，羅玉敏，高 利

腦血管病具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的顯著特點，我國腦血管病發(fā)生率居世界首位，多數(shù)病人為缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)[1-2]，神經(jīng)影像學(xué)檢查對ICVD的早期診斷、病情評價和預(yù)后監(jiān)測發(fā)揮著重要作用。復(fù)發(fā)是ICVD病人再次入院、殘疾、死亡率增加的主要原因，在人口基數(shù)巨大的我國形勢尤為嚴峻。ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險評估是避免復(fù)發(fā)和死亡的重要依據(jù)，研究表明神經(jīng)影像某些征象可以預(yù)測ICVD復(fù)發(fā)，現(xiàn)將其在這一領(lǐng)域的研究進展綜述如下。

1 ICVD的流行病學(xué)

我國是腦血管病高發(fā)國家，2017年Circulation雜志上發(fā)表了一項由NESS-China(National Epidemiological Survey of Stroke in China)牽頭研究的中國腦卒中流行病學(xué)調(diào)查，納入31個省480 687人，結(jié)果顯示，我國卒中的患病率為1 114.8/10萬，全國患病人數(shù)1 494萬人，年死亡率為114.8/10萬，死亡人數(shù)為154萬人，年復(fù)發(fā)率高達17.7%[3]。2019年王擁軍團隊[4]再度梳理了我國腦血管病流行病學(xué)數(shù)據(jù)，顯示中國卒中人數(shù)持續(xù)、逐步增加與人口老齡化速度加快相關(guān)，老年已成為腦卒中復(fù)發(fā)率增加的主要原因之一，門診腦卒中病人約40%是二次以上復(fù)發(fā)。因此，做好ICVD復(fù)發(fā)的預(yù)防工作是卒中防治的重中之重。

2 應(yīng)用影像學(xué)指標(biāo)預(yù)測ICVD復(fù)發(fā)具有客觀性和科學(xué)性

如何預(yù)測ICVD復(fù)發(fā)一直是被重點關(guān)注的臨床問題，國內(nèi)外學(xué)者多致力于急性缺血性卒中評分量表的研發(fā)，以癥狀為準(zhǔn)繩的量表評分工具雖然在不斷完善中，精確度逐漸提高，但其僅從臨床癥狀學(xué)角度來考慮問題，總體上有失偏頗。近年來，神經(jīng)影像在ICVD的病因診斷、病情評估、預(yù)后判斷及復(fù)發(fā)評估等方面廣泛應(yīng)用，能多維度整合挖掘病人個體化的信息，推動ICVD精準(zhǔn)診療研究，在ICVD復(fù)發(fā)機制研究中具有重要的地位。

劉揚等[5]研究納入279例初次腦梗死病人，按照Toast分型分為5個亞型，隨訪5年，探索不同亞型腦梗死復(fù)發(fā)的長期獨立危險因素及影像標(biāo)志，結(jié)論為頭顱磁共振成像(MRI)表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變和顱內(nèi)多發(fā)缺血灶是各個類型腦梗死復(fù)發(fā)較好的預(yù)測標(biāo)志物，強調(diào)了影像學(xué)在復(fù)發(fā)預(yù)測中較傳統(tǒng)危險因素更具有優(yōu)勢。Yaghi 等[6]對哥倫比亞大學(xué)和美國杜蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心1 258例小中風(fēng)[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分0～3分]和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)病人進行回顧性隊列研究，以上兩個獨立的數(shù)據(jù)結(jié)果表明，血管影像或者神經(jīng)影像參數(shù)與ICVD復(fù)發(fā)相關(guān)，而非臨床評分，這個結(jié)論奠定了神經(jīng)影像學(xué)為預(yù)測卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要基石。

3 預(yù)測ICVD復(fù)發(fā)常用的影像學(xué)指標(biāo)

3.1 顱內(nèi)病灶性質(zhì)與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 顱內(nèi)病灶的性質(zhì)可為ICVD復(fù)發(fā)提供多重有價值的線索。2018年的Meta分析結(jié)果顯示，曾有TIA或中風(fēng)病史和卒中亞型的大動脈粥樣硬化病人復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，MRI表現(xiàn)為多部位梗死和孤立性皮層下梗死對卒中復(fù)發(fā)有預(yù)測價值[7]。張長青等[8]通過中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究(Chinese intracranial atherosclerosis study，CICAS)分析大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)分布區(qū)非心源性缺血性卒中病人復(fù)發(fā)的危險因素，發(fā)現(xiàn)MCA分布區(qū)新發(fā)梗死灶為多發(fā)、既往有缺血性心腦血管病史的病人1年ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險高。Lau等[9]對源自牛津血管研究(OXVASC)和中國香港大學(xué)(HKU)2個大型前瞻性TIA/缺血性卒中隊列進行觀察，所有的病人均行頭顱MRI與磁共振血管造影(MRA)檢查，根據(jù)影像數(shù)據(jù)行總SVD評分(total small vessel disease score)，發(fā)現(xiàn)總SVD評分與ICVD復(fù)發(fā)存在強烈關(guān)聯(lián)，總SVD評分較高者ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，且該評分對缺血性卒中病因?qū)W診斷亦有一定的價值。

3.2 大血管病變與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 多個研究表明顱內(nèi)外大血管狹窄是缺血性卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)，WASID(the warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study，WASID)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈狹窄程度在50%以下的病人，接受1.8年的隨訪，卒中復(fù)發(fā)率約為12%；狹窄程度大于70%顱內(nèi)動脈狹窄病人腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險遠遠高于狹窄程度為50%～69%的病人；然而狹窄程度大于或等于70%的顱內(nèi)動脈狹窄病人，由于有豐富側(cè)支循環(huán)的存在，腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險反而有所降低[10]。CICAS研究是一項前瞻性、多中心、巢式病例對照研究，納入2 864例發(fā)病時間在7 d內(nèi)的急性缺血性腦卒中病人，對所有病人進行為期1年的隨訪，結(jié)果表明顱內(nèi)外動脈粥樣硬化顯著增加卒中再發(fā)風(fēng)險，對于無顱內(nèi)動脈狹窄的病人，1年后腦卒中再發(fā)比例為3.27%；狹窄程度為50%～69%、70%～99%的病人，1年后腦卒中再發(fā)風(fēng)險分別為3.82%、5.16%，對于顱內(nèi)動脈完全閉塞的病人，1年后腦卒中再發(fā)風(fēng)險高達7.27%[11]。Lehtola等[12]發(fā)現(xiàn)伴隨頸動脈狹窄(carotid artery stenosis，CAS)者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增加1倍，CAS也是心房顫動病人30 d死亡率的獨立危險因素。Gouveia 等[13]對1 302例ICVD病人進行6個月隨訪發(fā)現(xiàn)，有癥狀性顱內(nèi)狹窄病人腦血管事件的復(fù)發(fā)率高于無癥狀者，且早期復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。

3.3 腦血流動力學(xué)與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 神經(jīng)影像技術(shù)與流體力學(xué)的密切結(jié)合，能夠更好地提供血管結(jié)構(gòu)和血流速度的數(shù)據(jù)，為ICVD復(fù)發(fā)提供依據(jù)。黃久儀等[14]根據(jù)10 565例前瞻性隊列人群基線調(diào)查資料和7年隨訪卒中發(fā)病資料，分析各危險因素及腦血流動力學(xué)積分與卒中發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系，用Cox比例風(fēng)險模型，按性別建立傳統(tǒng)危險因素聯(lián)合腦血流動力學(xué)積分綜合的預(yù)測模型，并采用另一獨立樣本隊列人群進行回代驗證，傳統(tǒng)危險因素聯(lián)合血流動力學(xué)積分綜合預(yù)測卒中風(fēng)險具有較好的效能，腦血流動力學(xué)積分是ICVD復(fù)發(fā)較強的預(yù)測因子。Chi 等[15]發(fā)現(xiàn)椎動脈發(fā)育不全和椎基底動脈低流速是后循環(huán)ICVD復(fù)發(fā)的主要因素。

3.4 斑塊性質(zhì)/微栓子與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 ICVD多由顱內(nèi)外段大動脈粥樣硬化易損/不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊破裂基礎(chǔ)上血栓栓塞所致，易損斑塊的病理形態(tài)特征為影像學(xué)評估提供了多個潛在的目標(biāo)。Marnane等[16]應(yīng)用組織病理學(xué)算法(Oxford Plaque Study，OPS系統(tǒng))分析連續(xù)腦卒中病人同側(cè)頸動脈狹窄≥50%的頸動脈內(nèi)膜切除組織和近期卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，多變量Cox回歸分析，OPS系統(tǒng)巨噬細胞分級(≥3級或<3級)、年齡和狹窄程度(50%～69%或≥70%)、斑塊炎癥/不穩(wěn)定性是預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的變量。Saam 等[17]曾對現(xiàn)有研究和相關(guān)數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)綜述和Meta分析，旨在評估MRI下頸動脈斑塊內(nèi)出血(intraplaque hemorrhage，IPH)對腦血管事件的預(yù)測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn) IPH個體更有可能發(fā)生自發(fā)的微栓子活動和缺血性腦血管事件，IPH是ICVD復(fù)發(fā)的強預(yù)測因子。Chen 等[18]則在研究中發(fā)現(xiàn)微栓子信號(microemboli signals，MESs)可以預(yù)測有癥狀和無癥狀大腦中動脈狹窄病人ICVD的發(fā)生或復(fù)發(fā)。Altaf 等[19]研究證實頸動脈斑塊出血和微栓子信號是癥狀性頸動脈疾病腦血管復(fù)發(fā)的危險因素，頸動脈斑塊出血對復(fù)發(fā)的預(yù)測優(yōu)于微栓子信號。

3.5 腦白質(zhì)病變與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WMLs)，亦稱白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)，被定義為MRIT2加權(quán)像和FLAIR信號增加或CT上信號減少，是腦小血管疾病(small-vessel disease，SVD)最常見的特征，多使用Fazekas量表對其病變程度進行分級。2019年Georgakis 等[20]在Neurology雜志上發(fā)表了1項納入104項研究的大型薈萃分析，納入71 298例病人，薈萃分析結(jié)果顯示，中度/重度WMH與缺血性卒中后癡呆、功能障礙、卒中復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險增加顯著相關(guān)。Kim等[21]對連續(xù)入組的2 378例缺血性卒中病人進行多變量Cox回歸分析顯示，WMH病變的程度可獨立預(yù)測缺血性卒中后90 d的ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險，并可用于缺血性中風(fēng)的危險分層。Melkas等[22]揭示嚴重WMH被視為是首次缺血性卒中后5年內(nèi)中風(fēng)復(fù)發(fā)的指標(biāo)。Andersen等[23]在1項缺血性卒中隊列研究中發(fā)現(xiàn)WMH能獨立預(yù)測非心源性缺血性腦血管病復(fù)發(fā)。Imaizumi等[24]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變Fazekas量表分級高的病人腔隙性梗死和深部腦出血中風(fēng)復(fù)發(fā)率更高，與其他卒中類型相關(guān)性不高。

3.6 腦微出血與ICVD復(fù)發(fā)的關(guān)系 腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是腦小血管病變所致的、以微小出血為主要特征的一種腦實質(zhì)亞臨床損害，屬于腦小血管病的范疇。T2加權(quán)成像及磁敏感加權(quán)成像(SWI)的使用，進一步提高了其檢測率。Charidimou 等[25]對CMBs和未來卒中風(fēng)險(包括腦出血)進行了Meta分析，匯總了來自10個隊列的數(shù)據(jù)，包括3 067例病人，證據(jù)表明，CMBs可增加各型腦血管病的復(fù)發(fā)，且對自發(fā)性腦出血預(yù)測的風(fēng)險高于復(fù)發(fā)性ICVD。研究結(jié)果還表明，亞洲和西方隊列之間腦出血與ICVD的風(fēng)險不同，CMBs能夠更好地預(yù)測亞洲人群腦出血的復(fù)發(fā)及西方人群缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)。Lim等[26]發(fā)表在JAMA雜志上來自韓國TIA登記研究(Korean Transient Ischemic Attack Expression Registry)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與未復(fù)發(fā)者相比，復(fù)發(fā)者出現(xiàn)TIA、WMH、CMBs比例更高，多因素風(fēng)險分析提示CMBs是卒中復(fù)發(fā)的一個新型預(yù)測因子。

3.7 綜合指標(biāo)預(yù)測價值更高 腦卒中復(fù)發(fā)系多因素作用的共同結(jié)果，目前尚無一種萬能的模型可以準(zhǔn)確評估ICVD復(fù)發(fā)風(fēng)險。對預(yù)判性的結(jié)果來說，附加條件越多，就意味著推論出的結(jié)果越精確。Nam等[27]設(shè)計了一個由人口學(xué)特征、臨床和影像學(xué)信息等共同參與的卒中復(fù)發(fā)(comprehensive stroke recurrence，CSR)模型，納入958例病人，隨訪2年，63例病人復(fù)發(fā)。多變量分析發(fā)現(xiàn)多部位腦梗死、孤立性皮質(zhì)病變、嚴重的白質(zhì)高信號、多發(fā)性腔隙性腦梗死和責(zé)任動脈狹窄與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，AUC曲線下面積高達0.81，CSR模型顯示出良好的預(yù)測能力。Amarenco等[28]報道了TIA 或輕型卒中國際多中心注冊登記研究5年的隨訪結(jié)果，認為同側(cè)動脈粥樣硬化性狹窄、心源性栓塞和小血管病是2～5年ICVD復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。鄒繁婕等[29]發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)稀疏、頸動脈斑塊、Willis環(huán)不完整等均是ICVD復(fù)發(fā)的主要危險因素。

4 啟示與展望

目前盡管神經(jīng)影像學(xué)檢查預(yù)測復(fù)發(fā)性腦卒中的研究成績斐然，但是也存在一些局限性。首先，研究納入人群不同，多數(shù)隨訪時間僅1年左右，故復(fù)發(fā)的臨床結(jié)局數(shù)量有限。其次，不同的國家、不同的研究中心影像設(shè)備配置不同、掃描參數(shù)設(shè)置各異、采用的影像學(xué)診斷方法不統(tǒng)一、從業(yè)技術(shù)人員水平參次不齊等，均易導(dǎo)致結(jié)果偏倚，研究結(jié)論尚需在大型的群體中進一步驗證。隨著科技的快速發(fā)展，人體解剖、神經(jīng)影像、數(shù)學(xué)模型及人工智能等多技術(shù)聯(lián)用，神經(jīng)影像將在腦血管病復(fù)發(fā)的預(yù)測領(lǐng)域中發(fā)揮著越來越重要的作用。神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展使得神經(jīng)結(jié)構(gòu)實現(xiàn)了可視化及量化，能更真實反映臨床上每個病人之間的個體差異，客觀地從病灶性質(zhì)、血管情況、腦血流動力學(xué)、側(cè)支循環(huán)及斑塊易損性等多維度提升腦血管病的認識，更加精準(zhǔn)地提高神經(jīng)影像對ICVD復(fù)發(fā)的預(yù)測能力，全面、準(zhǔn)確地篩選出復(fù)發(fā)的高危人群，指導(dǎo)臨床決策，積極進行內(nèi)外科干預(yù)，有效地減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，避免不必要的醫(yī)療資源浪費。