替比夫定致腎病綜合征患者肌炎伴周圍神經病1例

洪順福 楊惠卿 戴海斌

患者男，32歲，工人，身高170cm，體重45kg。2019年12月9日因“全身乏力1年，加重1個月余”入院?；颊哂幸倚筒《拘愿窝撞∈?0余年，目前服用替比夫定片（北京諾華制藥有限公司），600mg/次，1次/d，抗病毒治療。4年前出現雙下肢浮腫，診斷為腎病綜合征，經腎穿刺活檢確診為乙肝相關性免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病，有高血壓病史3年余?；颊?年前開始出現全身乏力，1個月前明顯加重，雙下肢刺痛感明顯伴麻木，雙上肢酸脹，夜間加重，1個月來體重下降15kg。入院診斷：腎病綜合征、繼發(fā)性IgA腎病、慢性腎臟病3期、慢性乙型病毒性肝炎、高鈣血癥、高血壓、高尿酸血癥、竇性心動過速?；颊吣赣H、外公、外婆均有乙肝病史，否認吸煙、飲酒等不良嗜好，否認食物、藥物過敏史，否認其他家族性遺傳病。入院查體：脈搏126次/min，精神軟，疼痛評分（數字疼痛分級法）2分，四肢肌力4級，雙上肢腱反射（+++），雙下肢腱反射（++），雙下肢深感覺減退、痛覺過敏，全身肌肉可見萎縮，其余查體基本正常。

入院后給予美托洛爾片控制心率、氯沙坦鉀降血壓、替比夫定抗病毒、非布司他降尿酸、硫酸氫氯吡格雷抗血小板、多烯磷脂酰膽堿膠囊護肝、奧美拉唑腸溶片護胃、中藥等對癥治療。輔助檢查谷丙轉氨酶38U/L、谷草轉氨酶92U/L、乳酸脫氫酶（LDH）875U/L、磷酸肌酸激酶（CK）1 167U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）82.6U/L、白蛋白 32.5g/L、尿素 12.55mmol/L、肌 酐 158μmol/L、血鈣 2.78mmol/L、血鉀4.24mmol/L、白細胞計數 7.18×109/L、血紅蛋白110g/L、血小板計數 176×109/L、D-二聚體3.63mg/L，尿白蛋白5 593.40mg/L?；颊逤K、CK-MB升高，考慮與長期服用替比夫定有關，遂停用，改恩替卡韋0.5mg，1次/d，甲鈷胺片營養(yǎng)神經、碳酸氫鈉片堿化尿液對癥治療。入院第3天查頭顱MRI未見明顯異常，肌電圖提示周圍神經部分性神經源性損害，加用奧卡西平0.3g，2次/d，緩解肌肉酸痛。入院第4天查CK1032U/L、CK-MB81.6U/L、LDH855U/L，因藥物性肌炎可能性大，建議患者至浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院行肌肉活檢等進一步診療。追蹤患者轉院治療情況：患者轉院后主要給予腸內營養(yǎng)乳劑補充營養(yǎng)、補液、營養(yǎng)神經、碳酸氫鈉、加巴噴丁片、輔酶Q10等治療，肌肉活檢病理結果支持替比夫定相關性肌病、周圍神經病改變，治療后CK和CK-MB分別降至170和29U/L，后轉至康復醫(yī)院繼續(xù)治療。

討論 替比夫定是2006年10月美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療慢性乙肝的核苷類似物，2007年4月在國內上市，其在體內經細胞激酶磷酸化轉化為具有活性的三磷酸鹽形式：替比夫定-5'-腺苷，該活性物質與底物胸腺嘧啶-5'-腺苷競爭，抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，摻入病毒DNA導致DNA鏈合成終止，抑制病毒復制[1]。一項國際多中心臨床研究（GLOBE試驗）結果顯示替比夫定在抑制病毒復制方面優(yōu)于拉米夫定，但治療52周和104周時發(fā)生3、4級CK升高的比例分別為7.5%和12.9%，高于拉米夫定組的3.1%和4.1%[2]。藥物上市后已有替比夫定致橫紋肌溶解、乳酸性酸中毒、周圍神經病等嚴重不良反應的報道，甚至出現了5例橫紋肌溶解的死亡病例[3-4]。

Yi等[5]研究提示替比夫定致橫紋肌溶解出現的時間最遲在服藥后15個月左右。本例患者從2015年5月開始服用替比夫定片，600mg/次，1次/d，至開始出現乏力癥狀時服藥已近4年，出現癥狀的時間比已報道的病例更晚?；颊邷y得的CK最高值為1 032U/L，尚未到達生理上限的10倍，處于肌炎的水平，未滿足橫紋肌溶解的診斷標準[6]，但若不及時處理，很可能會發(fā)展為橫紋肌溶解[7]。周圍神經病是指周圍運動、感覺和自主神經元的功能障礙和結構改變所致的一組疾病，2008年3月，諾華制藥加拿大有限公司發(fā)布關于替比夫定的安全性信息，稱替比夫定聯合干擾素使用可能增加周圍神經病的風險[8]。國內金輝等[3]研究顯示替比夫定所致周圍神經病出現時間，最早在服藥4個月，最晚在服藥9個月。

橫紋肌溶解和周圍神經病是服用替比夫定可能出現的兩個嚴重不良反應。檢索文獻發(fā)現，以往的報道只涉及其中的一個，肌病的例數多于周圍神經病，兩個不良反應同時出現的病例尚未發(fā)現。周圍神經病相對肌病來說病情較輕、病程隱匿，容易被忽視，提示對于服用替比夫定的患者需要加強對于神經功能改變的關注。由于替比夫定主要經腎臟排泄，該患者腎功能不全病史4年余，服藥劑量應該進行調整，患者入院時的肌酐清除率僅38ml/min，替比夫定的服藥劑量應調整為600mg，48h/次，但患者長期服用600mg/d的常規(guī)劑量，并未減量。這也提醒臨床醫(yī)生和藥師腎功能不全的患者服用替比夫定更容易出現不良反應，要及時根據患者肌酐清除率，調整給藥劑量。

目前替比夫定引起肌病和周圍神經病的病理機制并未明確，研究發(fā)現替比夫定可能有線粒體毒性，但線粒體毒性并不是導致肌病的唯一因素[9]，替比夫定還可選擇性損害施萬細胞或細胞膜，引起周圍神經脫髓鞘[10]，從而引起周圍神經病。治療上主要以停藥、補液、堿化尿液促排泄、營養(yǎng)神經等對癥治療。金輝等[3]研究發(fā)現27例替比夫定相關所致橫紋肌溶解的患者全部為男性，15例周圍神經病患者中有14例是男性，本例患者也是男性，這種性別分布差異是否具有臨床意義值得進一步研究。