服用新型口服抗凝藥合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期抗栓策略的探討

李占魯　王敏　趙炎波　黃翯

[摘要] 目的 探討服用新型抗凝藥同時(shí)合并冠心病的患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）圍術(shù)期的抗栓策略，評價(jià)其安全性及近期療效。 方法 分析2019年1月～2020年2月在我院住院行PCI術(shù)的132例（NOAC組）服用新型口服抗凝藥（利伐沙班）和同時(shí)期132例（對照組）無口服抗凝藥的冠心病患者的臨床資料?？诜滦涂鼓幗M患者采用不間斷口服抗凝藥策略，即PCI術(shù)前1天晚上服用最后1次抗凝藥，術(shù)后6 h重新啟動(dòng)口服抗凝治療，對照組按照常規(guī)方案進(jìn)行PCI治療。觀察比較兩組患者圍術(shù)期缺血事件、主要不良心臟事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）、支架內(nèi)亞急性血栓形成（Subacute instent thrombus，SAT）及出血的發(fā)生率。 結(jié)果 兩組患者住院期間總體事件發(fā)生例數(shù)分別為24（18.2%）、21（15.9%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.623），無缺血事件及SAT發(fā)生，無主要出血事件，1例小出血事件，兩組MACE（4.8% vs 5.3%）和出血事件（14.4% vs 10.6%）未見明顯差別，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 合并冠心病的患者圍術(shù)期不間斷口服抗凝藥利伐沙班的抗凝策略是安全有效的。

[關(guān)鍵詞] 新型口服抗凝藥;冠心病;經(jīng)皮冠脈成形術(shù);抗栓

[中圖分類號] R541.4;R541.75 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）30-0046-04

Perioperative antithrombotic strategies in patients undergoing coronary interventional therapy with a new oral anticoagulant combined with coronary atherosclerotic heart disease

LI Zhanlu ? WANG Min ? ZHAO Yanbo ? HUANG He

Department of Cardiology， Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated to Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310016， China

[Abstract] Objective To explore the perioperative antithrombotic strategies of patients with a new anticoagulant and coronary heart disease who received percutaneous coronary intervention（PCI）， and to evaluate their safety and short-term efficacy. Methods The clinical data of 132 patients with new oral anticoagulant（rivaroxaban） who underwent PCI（NOAC group） and 132 patients in the same period（control group） did not take oral anticoagulant in our hospital were analyzed. The patients in the new oral anticoagulant group adopted an uninterrupted oral anticoagulant strategy， that is， they took the last anticoagulant one night before PCI， and restarted oral anticoagulant therapy 6 hours after surgery. The control group received PCI treatment according to the conventional protocol. The incidences of perioperative ischemic events， major adverse cardiovascular events（MACE）， subacute instent thrombus（SAT） and bleeding in the two groups were observed and compared. Results The overall events during the hospitalization of the two groups were 24（18.2%） and 21（15.9%） respectively， which difference was not statistically significant（P=0.623）. No ischemic events and SAT occurred， no major bleeding events， 1 minor bleeding event. The two groups had no significantly differences in MACE（4.8% vs 5.3%） and bleeding events（14.4% vs 10.6%）（P>0.05）. Conclusion The anticoagulation strategy of uninterrupted oral anticoagulant rivaroxaban for patients with coronary heart disease， is safe and effective during the perioperative period.

[Key words] New oral anticoagulants; Coronary heart disease; Percutaneous coronary angioplasty; Antithrombotic

流行病學(xué)顯示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病在人群中的發(fā)病率為1.02%[1]，在擁有14億基數(shù)人口的中國，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者是一個(gè)龐大的人群，而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）是最重要的冠心病治療手段之一。但冠心病往往合并其他疾病，有些疾病需長期口服抗凝劑以預(yù)防血栓形成，如心房顫動(dòng)、肺栓塞、下肢靜脈血栓等，有研究顯示[2-4]，5%～8%的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)患者合并有心房顫動(dòng)，而房顫患者往往需長期口服抗凝劑，因此冠心病PCI術(shù)圍術(shù)期經(jīng)?？梢杂龅介L期口服抗凝劑的患者。

傳統(tǒng)口服抗凝劑維生素K拮抗劑華法林在臨床應(yīng)用已久且十分廣泛，但由于其需長期檢測凝血酶原時(shí)間（PT）而在臨床應(yīng)用中受到限制，新型口服抗凝藥具有優(yōu)于維生素K拮抗劑的優(yōu)勢。利伐沙班是一種口服凝血因子Ⅹa抑制劑，對于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的抗凝效能優(yōu)于維生素K拮抗劑，而出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加，甚至顱內(nèi)出血和致命性出血的發(fā)生率顯著降低[5]，因此新型口服抗凝藥越來越多地應(yīng)用于臨床。

當(dāng)口服新型抗凝劑患者患有冠心病需行冠脈介入手術(shù)治療時(shí)，PCI術(shù)中指南一般推薦使用普通肝素作為抗凝劑預(yù)防血栓形成[6]，普通肝素通過和凝血酶Ⅲ結(jié)合，可催化滅活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa[7]，而利伐沙班為Ⅹa因子抑制劑，二者抑制凝血功能通路有重合之處，因此圍術(shù)期如何合理制訂抗栓策略能最大限度地減少血栓栓塞事件和出血風(fēng)險(xiǎn)，本研究就此問題進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2020年2月在我院住院的264例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病行PCI治療的患者，年齡18～85歲，其中132例患者長期服用新型口服抗凝藥（利伐沙班），納入新型口服抗凝藥組（NOAC組），另外132例無長期口服抗凝藥的常規(guī)冠心病患者為對照組。排除瓣膜性心臟病、明確腫瘤病史、現(xiàn)有活動(dòng)性出血病史、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心功能不全等預(yù)期生存期不足1年等不符合條件的患者。

1.2 方法

新型口服抗凝藥組患者采用不間斷口服抗凝藥[利伐沙班片（Bayer AG，國藥準(zhǔn)字：JX20120188）]的方案，在冠脈介入治療術(shù)前1 d晚上口服最后1次藥物，術(shù)后6 h重新啟動(dòng)新型口服抗凝藥抗凝治療[8]，所有患者按照PCI常規(guī)方法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈選擇性冠狀動(dòng)脈造影及PCI治療，PCI術(shù)中均予以普通肝素100 IU/kg的劑量予以預(yù)防血栓栓塞，所有患者圍術(shù)期按照常規(guī)劑量予以雙聯(lián)口服抗血小板方案治療。所有患者的資料均為住院期間記錄，隨訪時(shí)間為在院期間，平均隨訪（3.8±0.7）d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)為患者住院期間缺血事件、主要不良心臟事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）、支架內(nèi)亞急性血栓形成（Subacute thrombus in stent，SAT）及出血發(fā)生率。

缺血事件包括腦卒中、全身動(dòng)脈血栓栓塞、冠脈介入治療術(shù)中導(dǎo)管系統(tǒng)、冠脈內(nèi)血栓形成等事件;MACE包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死及靶病變血運(yùn)重建等;支架內(nèi)亞急性血栓形成定義為冠脈支架植入術(shù)后24 h～30 d造影證實(shí)的支架內(nèi)血栓性閉塞，且TIMI血流0～1級;出血事件定義標(biāo)準(zhǔn)按照TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)：①主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dL;②小出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），伴血紅蛋白濃度下降（3～5）g/dL;③輕微出血：臨床可見出血（包括影像學(xué)診斷），血紅蛋白濃度下降<3 g/dL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

研究共納入新型口服抗凝藥組132例患者，其中房顫患者117例（88.6%），其他疾病需抗凝患者15例（11.4%），對照組132例，共計(jì)264例患者。兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、左室射血分?jǐn)?shù)及合并用藥情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），新型口服抗凝藥組既往腦卒中史較對照組明顯升高[23（17.4%） vs 11（11.4%），P=0.027]。見表1。

2.2 兩組冠狀動(dòng)脈病變情況比較

所有患者均完成PCI治療，兩組冠狀動(dòng)脈情況及介入治療情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組住院時(shí)間及不良反應(yīng)事件發(fā)生情況比較

兩組平均住院時(shí)間為（3.8±0.7）d，住院期間兩組共發(fā)生事件45例[24（18.2%）、21（15.9%）]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.623），無死亡及SAT病例，12例[5（4.8%）vs 7（5.3%），P=0.555）]患者術(shù)后出現(xiàn)肌鈣蛋白升高超過正常值上限99%的5倍，診斷為介入相關(guān)心肌梗死，這些患者皆為術(shù)中小邊支受到擠壓閉塞或斑塊負(fù)荷過重導(dǎo)致術(shù)后遠(yuǎn)端小血管阻塞等原因所致，且這些患者皆無癥狀或輕微胸痛不適，皆未行再次介入治療等特殊處理，兩組MACE發(fā)生率[5（4.8%） vs 7（5.3%）]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.555）。

2.4 兩組圍術(shù)期終點(diǎn)事件情況比較

圍術(shù)期兩組皆無主要出血事件，新型口服抗凝劑1例小出血事件，新型口服抗凝藥組較對照組輕微出血事件略升高[18（13.6%） vs 14（10.6%）]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.451），所有患者均經(jīng)內(nèi)科對癥治療治愈。見表3。

3 討論

有研究顯示，心房顫動(dòng)患者數(shù)量持續(xù)增長[9]，維生素K拮抗劑作為傳統(tǒng)口服抗凝藥應(yīng)用臨床已久，其療效得到廣泛認(rèn)可，但其自身缺點(diǎn)也十分顯著，治療窗口窄、需要長期密切監(jiān)測凝血酶原時(shí)間（PT）變化等，造成不可避免的患者依從性差等后果[10]，大大限制了其臨床使用率，也導(dǎo)致許多需要抗凝的患者治療率、達(dá)標(biāo)率均較低等[11-13]。隨著新型口服抗凝藥的問世，維生素K拮抗劑的諸多問題迎刃而解，更因?yàn)槠浏熜Э隙?、并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)且服用簡便等優(yōu)點(diǎn)被各大指南推薦應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的抗凝治療[14-16]，但因?yàn)槭切滦涂鼓幬?，其許多臨床應(yīng)用問題尚不十分清楚。冠心病行介入治療合并口服新型抗凝藥的患者圍術(shù)期如何制訂抗栓策略才能安全有效，尚未見相關(guān)研究。

新型口服抗凝藥利伐沙班為Xa因子抑制劑，而肝素和凝血酶III結(jié)合后主要作用位點(diǎn)為Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，二者在阻斷凝血級聯(lián)反應(yīng)的位點(diǎn)上有重合之處，勢必會(huì)對彼此產(chǎn)生影響，但肝素主要阻斷是內(nèi)源性凝血途徑，預(yù)防介入術(shù)中的接觸性血栓為主，而利伐沙班未見相關(guān)證據(jù)可以應(yīng)用于介入治療術(shù)中進(jìn)行抗凝治療，因此二者如何轉(zhuǎn)換銜接亟待解決。VENTURE-AF研究[8]提示，在心房顫動(dòng)患者介入治療術(shù)中不間斷口服利伐沙班，即術(shù)前當(dāng)晚服用最后1次，術(shù)后6 h重新啟動(dòng)抗凝治療是安全有效的，并未增加血栓和出血事件。

利伐沙班靜脈給藥后的清除半衰期為4.5 h，口服利伐沙班藥物消除受到吸收率的限制，從血漿內(nèi)消除的終末半衰期年輕人為5～9 h，老年人體內(nèi)為11～13 h[17]。本研究采用VENTURE-AF[8]研究的方案，術(shù)前1 d晚上服用最后1次利伐沙班，第2天手術(shù)時(shí)一般均在利伐沙班的1個(gè)半衰期以外，術(shù)中再應(yīng)用肝素抗凝劑相對安全。肝素的半衰期為4 h左右，利伐沙班一般在口服2～4 h達(dá)到最大濃度，而術(shù)后6 h重新啟動(dòng)利伐沙班口服抗凝，此時(shí)已在肝素的2個(gè)半衰期左右，因此二者重疊時(shí)間少，整個(gè)過程持續(xù)一般在24 h以內(nèi)，未終斷抗凝治療，因此理論上其出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)都相對可控。

本研究結(jié)果顯示，與未服用抗凝藥物的患者相比，皆未出現(xiàn)血栓栓塞事件及支架內(nèi)亞急性血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)，這與VENTURE-AF[8]研究、Kiviniemi等[18]、Karjalainen等[19]及伊憲華等[20]研究結(jié)果類似，進(jìn)一步證實(shí)此方案在預(yù)防血栓栓塞事件上的有效性。兩組皆有介入相關(guān)性心肌梗死的發(fā)生，但兩組并未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，相關(guān)研究[21-23]提示，介入相關(guān)性心肌梗死發(fā)生率在5%～15%，本研究發(fā)生率與之相似。進(jìn)一步證實(shí)了此抗凝策略在預(yù)防血栓栓塞事件上的有效性。

本研究結(jié)果顯示，兩組皆未出現(xiàn)主要出血事件，口服新型抗凝藥組1例小出血事件，且兩組輕微出血比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18（13.6%） vs 14（10.6%），P=0.451]，這與VENTURE-AF[8]研究、Kiviniemi等[18]的研究、Karjalainen等[19]的研究也相類似。

綜上所述，根據(jù)研究結(jié)果提示冠心病合并口服新型口服抗凝藥的患者采用不間斷口服新型抗凝藥（利伐沙班）的策略在患者行冠脈介入治療術(shù)圍術(shù)期是安全有效的。本研究的局限之處：由于樣本量有限，術(shù)中未能獲得具體活化凝血時(shí)間（ACT）值等，可能對統(tǒng)計(jì)結(jié)果造成一定偏差。

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（收稿日期：2020-05-19）