青少年高尿酸血癥和痛風(fēng)的流行現(xiàn)狀、病因及臨床特征

陳莉惠 綜述 陳海冰 審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200233

尿酸是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由細(xì)胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)分解代謝而來(lái)。血尿酸水平受多種因素影響，包括性別、年齡、飲食結(jié)構(gòu)(高嘌呤食物如肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、濃的肉湯等)、生活方式、某些藥物、全身疾病、腎臟濾過(guò)功能、嘌呤代謝、尿酸合成酶的活性。近年來(lái)高尿酸血癥的發(fā)病有明顯年輕化趨勢(shì)，因此了解青少年高尿酸血癥/痛風(fēng)的特征及與成人高尿酸血癥/痛風(fēng)之間的區(qū)別對(duì)于預(yù)防和治療青少年高尿酸血癥及可能相關(guān)的疾病有十分重要的意義。

1 流行現(xiàn)狀

青少年尿酸水平及患病率與成人存在差異。KUBOTA等[1]的研究顯示，1～15歲兒童血尿酸水平進(jìn)行性升高，13歲以后男性和女性尿酸水平出現(xiàn)顯著性差異。中國(guó)天津地區(qū)4 073名學(xué)齡前兒童，平均患病年齡為(5.6±0.8)歲，高尿酸血癥總體患病率為10.1%[2]，其中高尿酸血癥診斷為血尿酸水平＞310μmol/L。美國(guó)青少年高尿酸血癥患病率約10%，接近成人。針對(duì)美國(guó)青少年(12～17歲)進(jìn)行的三次全國(guó)代表性調(diào)查[3]的結(jié)果顯示，青少年高尿酸血癥患病率分別為12.1%、8.6%和10.9%，其中青少年高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參考成人：男性＞7.0 mg/dL，女性＞5.7 mg/dL。泰國(guó)北部689名青少年高尿酸血癥患病率為19.6%[4]。韓國(guó)第七屆韓國(guó)國(guó)民健康與營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，1 256名青少年高尿酸血癥患病率為9.4%[5]。中國(guó)地區(qū)受地域的影響，青少年高尿酸血癥患病率差別較大，部分地區(qū)高于成人。馬美紅等[6]對(duì)10 446名年齡在12～18歲之間青少年的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，高尿酸血癥男生患病率為44.6%，女生患病率為23.6%。雍雪蓮等[7]的研究中，5 296名湖北高校大學(xué)生群體的高尿酸血癥患病率為15.43%，其中男生患病率為28.30%，女生患病率為1.72%。陳新春等[8]對(duì)唐山市人民醫(yī)院兒科就診治療的1 039例4～15歲兒童青少年的研究顯示，高尿酸血癥總檢出率為13.5%(135/1 000)，其中男性為12.3%(69/560)，女性為15.0%(66/440)。

在發(fā)達(dá)國(guó)家和沿海地區(qū)，痛風(fēng)的患病率比世界其他地區(qū)高，其中最高的是太平洋國(guó)家，痛風(fēng)的發(fā)病率＞10%。北美和西歐的痛風(fēng)患病率為1%～4%；但發(fā)展中國(guó)家的大部分地區(qū)沒(méi)有數(shù)據(jù)[9]。韓國(guó)痛風(fēng)患病率從2007年的3.49/1 000(3.48～3.51)到2015年的7.58/1 000(7.55～7.60)[10]。LIU等[11]對(duì)2000—2014年6個(gè)關(guān)于痛風(fēng)研究的Meta分析數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)大陸地區(qū)痛風(fēng)的患病率為1.1%(95%CI：11.9%～14.6%)，發(fā)病分布相對(duì)分散。痛風(fēng)的發(fā)病主要集中于沿海和經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，提示生活和飲食習(xí)慣可能與痛風(fēng)發(fā)病率有關(guān)，沿海地區(qū)人民愛(ài)吃海鮮和喝啤酒[12]。兒童/青少年痛風(fēng)患病率低，目前尚缺乏具體流調(diào)數(shù)據(jù)[9]。

2 病因

飲食在痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)展中起重要作用。過(guò)多嘌呤和核酸蛋白的攝入會(huì)增加尿酸含量。其他原發(fā)性高尿酸血癥/痛風(fēng)的病因有嘌呤代謝異常和腎臟排泄尿酸減少。尿酸合成和排泄過(guò)程中基因異常引起的尿酸高通常發(fā)病較早。與成人不同，青少年高尿酸血癥/痛風(fēng)需要考慮遺傳性因素。

嘌呤合成過(guò)程中酶的缺陷會(huì)引起尿酸的升高。磷酸核糖焦磷酸合成酶1(PRPS1)活性增加[13]、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)的缺乏[14]、葡萄糖-6-磷酸酶缺失(G-6-P)[15]、糖原脫支酶缺乏[16]以及次黃嘌呤氧化還原酶的活性增加[17]均會(huì)引起尿酸生成增多，從而導(dǎo)致高尿酸血癥。HUANG等[18]首次在中國(guó)家庭中HPRT外顯子3上發(fā)現(xiàn)突變c.143G＞A(p.R48H)。

腎臟排泄過(guò)程中基因異常也可引起青少年尿酸排泄減少。UMOD基因、REN基因和HNF-1β基因突變可導(dǎo)致家族性青少年高尿酸性腎病，因尿酸排泄降低，引起高尿酸血癥、痛風(fēng)[19]。王倩等[20]報(bào)道了1例由尿調(diào)制素(UMOD)基因外顯子3的雜合突變而導(dǎo)致家族性青少年高尿酸血癥腎病(FJHN)的家系，患者表現(xiàn)為年幼發(fā)病、顯著性高尿酸血癥、關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)石。與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)的基因SLC2A9(GLUT-9)、SLC22A12(hURATl)、SLC22A11等也可影響尿酸從腎臟的排泄從而增加血尿酸水平[21]。ABCG2基因功能障礙可導(dǎo)致早發(fā)性痛風(fēng)，是早發(fā)性痛風(fēng)的主要原因[22]。RIVERA-PAREDEZ等[23]在墨西哥兒童中也證實(shí)了SLC2A9、ABCG2與高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其他遺傳病如甲基丙二酸血癥以及唐氏綜合征等均可引發(fā)青少年兒童高尿酸血癥[24-25]。

除了遺傳性因素外，繼發(fā)性高尿酸血癥更好發(fā)于青少年。一些兒科常見(jiàn)疾病如小兒胃腸炎、呼吸道感染、哮喘、發(fā)紺型心臟病均可引起血尿酸升高，另外腎臟疾病導(dǎo)致尿酸排泄降低，最終均可引發(fā)高尿酸血癥[26]。ZHANG等[27]首次報(bào)道了一例青少年慢性尿崩癥引起痛風(fēng)的病例，尿崩癥引發(fā)痛風(fēng)可能是由于腎臟受損導(dǎo)致腎臟排泄尿酸減少。藥物主要通過(guò)增加尿酸重吸收和/或降低尿酸分泌來(lái)提高血清尿酸水平，如利尿劑、抗結(jié)核藥物等，化療藥物使用期間，可能會(huì)發(fā)生腫瘤溶解綜合征，導(dǎo)致高尿酸血癥[28]。除此之外，血液系統(tǒng)疾病如急性淋巴白血病等，也可由于腫瘤溶解綜合征導(dǎo)致尿酸生成過(guò)多[29]。

3 臨床特征

一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣的研究探討了青少年痛風(fēng)的臨床特征[30]，其結(jié)果顯示青少年痛風(fēng)患者中有家族史的比例比對(duì)照組高1.9倍(44.3%vs23.8%，P＜0.000 1)。其中，青少年痛風(fēng)患者中父親有痛風(fēng)病史的超過(guò)50%。同時(shí)，尿酸生成增多導(dǎo)致青少年高尿酸血癥的比例也高于中年，青年痛風(fēng)患者中,尿酸生成增多型的比例為32.1%，而中年痛風(fēng)患者中的比例為28.4%(P＜0.000 1)。

呂海霞[31]研究顯示，與成人不同，青少年高尿酸血癥患者中高血壓和高血糖的比例，與青少年非高尿酸血癥者之間沒(méi)有顯著性差異。青少年高尿酸血癥與腎內(nèi)晶體沉積及血管內(nèi)膜點(diǎn)狀強(qiáng)回聲具有相關(guān)性。青少年高尿酸血癥患者雖無(wú)關(guān)節(jié)癥狀但可能已經(jīng)出現(xiàn)關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外病變。

李謙華等[32]對(duì)2013—2017年中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科連續(xù)住院的36例痛風(fēng)患者的臨床資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)30歲前起病的年輕痛風(fēng)患者血尿酸水平及腎小球尿酸負(fù)荷重，可能與肥胖和尿酸排泄功能相對(duì)降低有關(guān)。陳新春等[8]對(duì)唐山地區(qū)1 039例4～15歲兒童青少年的分析結(jié)果表明體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、甘油三脂是唐山地區(qū)兒童青少年尿酸水平的影響因素；而年齡、BMI、甘油三脂是該地區(qū)兒童青少年高尿酸血癥的影響因素。REIS等[33-34]對(duì)巴西南部一個(gè)學(xué)校2 335名、年齡在7～17歲的學(xué)生進(jìn)行的兩項(xiàng)橫斷面研究也分別顯示高尿酸血癥與超重、血壓升高相關(guān)。

SUN等[35]的研究檢測(cè)了24例有癥狀高尿酸血癥青少年的尿酸鹽結(jié)晶情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在有癥狀高尿酸血癥的21/24(87.5%)青少年中觀察到尿酸鹽晶體沉積，其中第一跖趾關(guān)節(jié)(MTP)關(guān)節(jié)和跟骨最多見(jiàn)(5/24，20.8%)，而且大部分位于關(guān)節(jié)周圍的軟組織(肌腱/肌腱附著點(diǎn)/肌腱末端)中。而LU等[36]的研究中發(fā)現(xiàn)，青少年痛風(fēng)患者最常見(jiàn)的痛風(fēng)發(fā)作部位是腳踝，而不是腳趾，最常見(jiàn)的第一次痛風(fēng)石發(fā)生部位是手指，而不是腳趾。有痛風(fēng)石的青少年痛風(fēng)患者體質(zhì)量指數(shù)和血清尿酸鹽水平顯著高于無(wú)痛風(fēng)石患者。與健康患者相比，青少年痛風(fēng)患者顯示出顯著異常的血脂譜和肝或腎功能受損。此外，青少年痛風(fēng)石患者比中年發(fā)病患者更容易出現(xiàn)合并癥和腎功能不全。強(qiáng)孚勇等[37]對(duì)41例青少年痛風(fēng)患者臨床資料進(jìn)行了初步分析，青少年組BMI、估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及血尿酸水平顯著高于成年組，首發(fā)關(guān)節(jié)為踝關(guān)節(jié)的比例高于成人，而第一跖趾關(guān)節(jié)首發(fā)比例低于成年組。痛風(fēng)家族史同樣是青少年組高。

青少年痛風(fēng)發(fā)作部位除了常見(jiàn)部位，還可見(jiàn)于一些罕見(jiàn)部位。WU等[38]報(bào)道了一例脊柱受累的16歲患者，雖然脊柱并沒(méi)有任何臨床表現(xiàn)，但骨盆CT掃描結(jié)果顯示存在占位性病變，涉及脊柱左側(cè)L5～S1水平，后來(lái)活組織檢查顯示這是一種尿酸鹽晶體，雙能CT結(jié)果也確認(rèn)為脊柱中的尿酸鹽晶體。

與成人相比，青少年高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的陽(yáng)性家族史比例更高，尿酸生成增多導(dǎo)致高尿酸血癥的比例高于成人，且多繼發(fā)于先天性酶缺陷，或胃腸炎、呼吸道感染、腎臟疾病、腫瘤等疾病。同時(shí)，青少年患者更容易出現(xiàn)合并癥和腎功能不全，病情更加嚴(yán)重。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于青少年高尿酸血癥與痛風(fēng)的患者，應(yīng)盡早明確患者是否存在遺傳疾病以及白血病等惡性疾病，以便早期治療。此外，由于青少年患者更容易出現(xiàn)合并癥和腎功能不全，因此治療應(yīng)注意保護(hù)腎功能，預(yù)防或延緩腎衰竭的發(fā)生。