事件相關(guān)電位用于耳鳴患者臨床檢測的研究進(jìn)展*

陳斯 張劍寧 李明 黃平

耳鳴（Tinnitus）是指周圍環(huán)境中無相應(yīng)聲源或電（磁）刺激源存在的情況下，患者自覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音的一種主觀癥狀，常伴有睡眠障礙、心煩、惱怒、注意力不集中、抑郁等不良心理反應(yīng)[1]。據(jù)報道，耳鳴患者存在不良心理反應(yīng)者占89.6%，心情煩躁者占83.6%，影響睡眠者占63.7%，注意力難以集中者占30.3%[2]，大大影響人們的生活和工作[3]。

耳鳴屬耳科疑難雜癥之一，其發(fā)生機制尚不明確，所伴隨的不良心理反應(yīng)都與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。認(rèn)知也可以稱為認(rèn)識，是指人認(rèn)識外界事物的過程，或者說是對作用于人的感覺器官的外界事物進(jìn)行信息加工的過程。它包括感覺、知覺、記憶、思維、想象、言語，是指人們認(rèn)識活動的過程，即個體對感覺信號接收、檢測、轉(zhuǎn)換、簡約、合成、編碼、儲存、提取、重建、概念形成、判斷和問題解決的信息加工處理過程。但以上某個環(huán)節(jié)出了問題，就如Jastreboff等[4]所言大腦的生理防御被喚醒，邊緣和自主神經(jīng)系統(tǒng)開始發(fā)揮作用，輸出傾向于引起應(yīng)激反應(yīng)，不當(dāng)激活這些耳鳴相關(guān)的神經(jīng)元活動將導(dǎo)致耳鳴患者的不良心理反應(yīng)（如緊張、失眠等）等。經(jīng)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，耳鳴對患者的認(rèn)知有一定的損害，主要表現(xiàn)為選擇性注意（即焦慮）和記憶偏差（即抑郁）[5]。關(guān)于耳鳴的問卷調(diào)查也集中在這兩個方面[6，7]。

耳鳴嚴(yán)重程度及其療效的臨床檢測和評估手段國內(nèi)外無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要分為主觀評估和客觀評估兩大類。主觀評估[8]主要包括主觀模糊評價法、耳鳴響度匹配法、耳鳴適應(yīng)法、視覺模擬標(biāo)尺法（visual analogue scale,VAS）、耳鳴癥狀評分法、耳鳴分級法以及耳鳴問卷調(diào)查法，如耳鳴殘疾評估量表[9]（tinnitus handicap inventory,THI）等。國內(nèi)外對于耳鳴的客觀評估手段均不具有特異性，主要有以下幾項[10]：①自發(fā)耳聲發(fā)射；②聽神經(jīng)自發(fā)電活動；③聽性腦干反應(yīng)（ABR）；④磁腦電圖；⑤選擇性聽覺注意（事件相關(guān)電位）；⑥磁共振功能成像；⑦正電子斷層掃描；⑧近紅外線光譜分析技術(shù)等。Martin等[11]認(rèn)為聽神經(jīng)自發(fā)電活動的電生理學(xué)指征很可能代表著耳鳴信號。近幾年的研究都是從主觀角度來評估耳鳴及其不良心理反應(yīng)的嚴(yán)重程度，對于耳鳴的客觀檢測方法目前并不明確。探尋一種客觀有效的檢測和評估耳鳴嚴(yán)重程度的方法十分必要，將有助于耳鳴客觀評估標(biāo)準(zhǔn)化的建立和療效評估研究。

1 事件相關(guān)電位及其檢測方法

事件相關(guān)電位（Event-Related Rotentials,ERPs）是一種神經(jīng)電生理的檢測方法。一般將其由刺激產(chǎn)生的一系列波分為早成分（<10ms）、中成分（10～50ms）、晚成分（50～500m）和慢波（>500ms），其中與心理活動密切相關(guān)的是晚成分和慢波，亦稱為長潛伏期誘發(fā)電位，它的產(chǎn)生與識別、比較、判斷、記憶、決斷等心理活動有關(guān)，反映了認(rèn)知過程的不同方面，是了解大腦認(rèn)知功能活動的“窗口”。ERPs晚成分主要包括 P1、Nl、P2、N2、P3（P300），其中 P1、N1、P2為外源性(生理性)成分，受刺激物理特性影響較大；N2、P3為內(nèi)源性(心理性)成分，受刺激物理特性的影響小，而與被試者的精神狀態(tài)和注意力有關(guān)。廣義的ERPs尚包括N4（N400）、失匹配陰性波（Mismatch Negativity,MMN）、關(guān)聯(lián)性負(fù)變（Contigent Negative Variation,CNV）等。

事件相關(guān)電位成分很多，檢測條件和方法基本類似：①操作環(huán)境：腦干聽覺誘發(fā)電位儀安放在安靜的屏蔽室內(nèi)進(jìn)行，光線稍暗，患者保持平靜、清醒和精神集中。②儀器要求：電極安放法按照國際10／20 法安放電極，記錄電極分別為 FZ、CZ、OZ、C3，參考電極A1和A2（左右耳垂或乳突）、Fpz為地線。電極均采用銀盤表面電極，阻抗均小于5kΩ。聲刺激為短純音，強度為80dB HL，升降坡度時間為10ms，平均時間為50ms，低通33Hz。兩個刺激系統(tǒng)和兩個時間窗口，靶刺激（S2）占20%，頻率為2kHz或4kHz，標(biāo)準(zhǔn)刺激（S1）占80%，頻率為1kHz。聲刺激序列S1和S2無序、隨機出現(xiàn)，呈現(xiàn)時間50ms，刺激間隔1.0s，疊加500～1000次。③檢測要求：通常采用經(jīng)典oddball序列刺激模式，分析時間500ms，以純音刺激序列給聲。受試者取仰臥位，盡量放松，注意力集中，避免眨眼睛和吞咽動作，當(dāng)聽到高頻音（4K Hz，靶刺激）時心里默記出現(xiàn)次數(shù)，聽到低頻音（1K Hz,非靶刺激）時不計數(shù)，受試者在正式檢測之前，進(jìn)行操作訓(xùn)練2～3次，讓受試者熟悉聲音信號特點，以便真正理解試驗要求，積極配合[12]。正式測試時報出靶刺激數(shù)。誤差不能>10%。每例患者重復(fù)3組，每組靶刺激為20～50次，最后分別取3組各波潛伏期的平均值。MMN與事件相關(guān)電位其他成分不同的是受試者無需去記憶靶刺激出現(xiàn)的次數(shù)，只需聽兩種刺激。

2 事件相關(guān)電位與耳鳴的關(guān)系

事件相關(guān)電位作為檢測心理生理反應(yīng)的一種評估手段，也被用于嘗試對耳鳴患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)行客觀研究，耳鳴患者存在一些特殊的ERPs表現(xiàn)，可能用于對耳鳴機制進(jìn)行深入探討，并用于耳鳴的分型。

2.1 N1

N1是聽覺ERP晚成分中最具有代表性或通道特異性的早期成分，即在刺激開始后100ms左右記錄到的負(fù)成分，受刺激物理屬性影響較大。經(jīng)研究表明，N1反映了選擇性注意效應(yīng)。Houdayer等[13]利用ERPs和EEG將17名慢性單側(cè)高調(diào)耳鳴與無耳鳴正常人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)N1潛伏期耳鳴患者較正常人顯著縮短，說明慢性耳鳴可能涉及聽覺皮層皮質(zhì)-丘腦-皮層回路的損害。Santos Filha等[14]研究有噪聲職業(yè)接觸史的耳鳴患者過程中，發(fā)現(xiàn)N1潛伏期耳鳴患者較正常人有延長，提示耳鳴患者中樞聽覺通路在皮層水平的功能障礙。Wolfgang Delb等[15]進(jìn)一步證明具有高關(guān)注度的耳鳴患者比低關(guān)注度耳鳴患者有更大的N1，未來基于神經(jīng)反饋療法治療耳鳴旨在最大限度地從耳鳴轉(zhuǎn)移開注意力的能力。但Shiraishi T等[16]發(fā)現(xiàn)N1潛伏期和波幅在慢性耳鳴患者與無耳鳴正常人之間無顯著差異。

2.2 P2

P2為N1成分之后一個顯著的正成分，潛伏期在200ms左右，與靶刺激的早期識別有關(guān)，反映與任務(wù)相關(guān)的加工。有研究表明[14]，耳鳴患者P2潛伏期較無耳鳴患者有顯著延長，耳鳴患者的N1和P2延遲較短。但E.Houdayer等[13]發(fā)現(xiàn)P2潛伏期和波幅在慢性耳鳴患者與無耳鳴正常人之間無顯著差異。

2.3 P300

事件相關(guān)電位P300是由稀少的、任務(wù)相關(guān)的刺激（靶刺激）誘發(fā)，潛伏期約為300ms的最大晚期正波。它反映了受試者對信息的處理、注意、記憶等認(rèn)知功能。P300潛伏期和波幅是其主要研究內(nèi)容。雖然靶刺激的概率以及刺激間隔對其也有一定的影響，但目前仍普遍認(rèn)為P300波幅主要受知覺和注意因素的影響，因此P300的波幅隨著任務(wù)難度的增加而增加[17]，意思是指被試者需要付出的努力越多或是關(guān)注程度越高，波幅越大。P300潛伏期則與刺激的評價有關(guān)，即大腦對聲刺激的加工和處理，但與反應(yīng)的選擇、執(zhí)行和完成無關(guān)。Santos Filha等[14]通過比較30名有職業(yè)噪聲接觸史的耳鳴患者和有噪聲接觸史但無耳鳴患者的長潛伏期聽覺誘發(fā)電位（LLAEP），發(fā)現(xiàn)耳鳴患者P300潛伏期較無耳鳴患者有顯著延長，故認(rèn)為事件相關(guān)電位P300可以應(yīng)用于與噪聲職業(yè)暴露相關(guān)的耳鳴評估中。Gabr TA等[18]對40例耳鳴患者進(jìn)行基本的聽力學(xué)評估，電生理測試（P300）、眼動測試(平滑尾隨跟蹤，視動，注視和眼跳)和心理測評 (漢密爾頓抑郁和焦慮量表、簡易精神狀態(tài)檢查和連線測試)，并與無耳鳴健康對照組進(jìn)行對照，亦發(fā)現(xiàn)耳鳴患者P300潛伏期較無耳鳴正常人延長，且耳鳴組P300潛伏期與HAM-D，HAM-A和MMSE呈正相關(guān)，認(rèn)為不同的病理機制參與了耳鳴的產(chǎn)生，這些機制涉及中央的聽覺和前庭通路。Wang Y等[19]對207例主觀慢性耳鳴患者進(jìn)行認(rèn)知功能篩查量表（CASI）及事件相關(guān)電位P300檢測與評估，發(fā)現(xiàn)與輕度耳鳴患者相比，重度耳鳴患者P3潛伏期延遲時間更長，認(rèn)為認(rèn)知障礙癥狀可能不是疾病表現(xiàn)的次要反應(yīng)，而是潛在疾病的主要特征。張劍平等[20]隨后也驗證了這一觀點。Mannarelli D等[21]進(jìn)一步運用P300分析了耳鳴患者波幅及潛伏期與正常人之間的差異，認(rèn)為耳鳴患者認(rèn)知功能當(dāng)中選擇性注意受到損害，為慢性耳鳴的康復(fù)策略提供有用的數(shù)據(jù)。以上是對潛伏期的研究，但是國外文獻(xiàn)還報道，耳鳴患者不僅僅潛伏期有影響，波幅也有改變，Asadpour A等[22]研究發(fā)現(xiàn)耳鳴組與正常聽力組在3個腦電圖通道中聽覺P300峰值振幅顯著降低的情況，說明耳鳴組的前認(rèn)知記憶與正常聽力組相比受到了負(fù)面影響。也有研究表明[23]當(dāng)將耳鳴組與無耳鳴組或?qū)φ战M（包括女性和男性患者）進(jìn)行比較時，發(fā)現(xiàn)P300波的平均潛伏期值延長和振幅平均值降低，這可能意味著中央聽覺通路和中央聽覺處理的損傷。

但 E.Houdayer等[13]和 Shiraishi T 等[16]發(fā)現(xiàn)P300潛伏期和波幅在慢性耳鳴患者與無耳鳴正常人之間無顯著差異。

2.4 失匹配陰性波（MMN）

失匹配陰性波（MMN）為偏差刺激與標(biāo)準(zhǔn)刺激的差異波中約100～250ms之間的明顯負(fù)波，反映大腦對信息的自動加工，即人腦能對不同的刺激自動做出不同的反應(yīng)。反映對聽覺信息的感覺記憶機制。Saeid Mahmoudian等[24]利用MMN對28名患有慢性特發(fā)性主觀性耳鳴患者和33名健康對照者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)慢性耳鳴患者M(jìn)MN的波幅、潛伏期、持續(xù)時間和時間間隔與無耳鳴正常人有顯著差異，說明慢性耳鳴患者的前注意和自動中樞聽覺處理能力受到了損害。Li Z等[25]利用MMN發(fā)現(xiàn)耳鳴組MMN振幅明顯高于對照組。表明失代償性耳鳴患者對聽覺刺激表現(xiàn)出自動處理的特點，說明失代償性耳鳴患者對聽覺刺激的處理分配了更多的認(rèn)知資源。

2.5 關(guān)聯(lián)性負(fù)變（CNV）

關(guān)聯(lián)性負(fù)變（contingent negative variation,CNV）是一種特殊的事件相關(guān)電位，由英國學(xué)者Walter等1964年首次報道。典型的CNV實驗范式是“S1-S2”范式，即測量被試反應(yīng)，在命令信號（S2,imperative stimulus）出現(xiàn)前1.5秒左右，先給予一個警告信號（S1,warning stimulus,如閃光或短音）；在警告信號與命令信號之間，腦電出現(xiàn)明顯的負(fù)向波。CNV包括兩個子成分：早期的朝向波（Orienting Wave,O-wave）和晚期的期待波（Expectancy Wave,E-wave）；經(jīng)研究表明，CNV涉及期待、意動、朝向反應(yīng)、覺醒、注意、動機等多種心理因素，并非單個心理因素的結(jié)果，可以說是綜合的心理準(zhǔn)備狀態(tài)的反映，即緊張或應(yīng)急狀態(tài)的反映。Shiraishi等[16]記錄了20位平均聽閾40dB HL的耳鳴患者的波幅，發(fā)現(xiàn)比同年齡段的無耳鳴正常人波幅顯著增大，為耳鳴患者的中央信息處理機制的異常提供了證據(jù)。

3 ERPs在耳鳴客觀檢測中的意義

綜上所述，我們可以發(fā)現(xiàn)，ERPs用于耳鳴患者檢測的晚成分中，P300應(yīng)用最為廣泛，N1次之，究其原因主要是P300屬于ERPs內(nèi)源性成分，直接反映測試者當(dāng)下的認(rèn)知狀態(tài)，其穩(wěn)定而且不受外界物理特性的影響，是事件相關(guān)電位中研究最廣泛的成分之一，目前廣泛應(yīng)用于心理學(xué)、醫(yī)學(xué)、測謊、神經(jīng)經(jīng)濟學(xué)等領(lǐng)域；而N1雖然屬于外源性成分，受外界刺激物理屬性的影響，但眾多研究認(rèn)為N1發(fā)生在聽覺信息加工的早期階段，對于注意的選擇性，或者說早期注意效應(yīng)具有代表性或是通道特異性，因此有專家認(rèn)為N1能夠反映耳鳴患者選擇性注意的這類認(rèn)知功能障礙。相比較于ERPs其他成分，P1、P2均屬于外源性成分，受外界物理刺激影響較大，結(jié)果易受干擾，且主要側(cè)重于視覺事件相關(guān)電位的檢測[26]，而且P2通常代表了外界刺激的早期識別能力，可能與耳鳴患者的認(rèn)知功能研究相關(guān)度不高，故研究比較少一點。MMN反映的是腦對信息的自動加工過程，在無意識或是不能取得主訴，給疾病的診斷帶來困難，MMN的貢獻(xiàn)或是優(yōu)勢會比較明顯。MMN一般用于精神科的疾病診斷多見[27]。CNV反映了對運動的準(zhǔn)備和執(zhí)行相關(guān)的信息內(nèi)容，包含了多種心理因素的變化，不如其他成分具有特異性而應(yīng)用受到限制。

P300的潛伏期和波幅是研究耳鳴認(rèn)知功能的主要檢測指標(biāo)，P300潛伏期反映對刺激的評價，而波幅主要是被試者需要付出的努力程度，上述大部分文獻(xiàn)顯示潛伏期可以反映耳鳴患者認(rèn)知功能的損害程度，P300的波幅則有不同的見解，筆者分析原因，發(fā)現(xiàn)各文獻(xiàn)研究樣本例數(shù)的差異及檢測誘發(fā)模式不盡相同所致。

從上述文獻(xiàn)回顧可以看出，關(guān)于耳鳴患者認(rèn)知功能評估，ERPs聯(lián)合其他檢測應(yīng)用較多，如腦磁圖、功能性磁共振、腦電圖等，單獨運用或是ERPs單一成分運用較少。目前大部分關(guān)于耳鳴不良心理反應(yīng)的研究是從THI、抑郁量表、焦慮量表等主觀的角度來反應(yīng)[28-30]，當(dāng)然在一定程度上也從主觀的角度反映了認(rèn)知功能的損害，但客觀檢測依據(jù)不足，可能與目前缺乏探究心理活動的儀器有關(guān)，ERPs從電生理的角度彌補了這一不足。研究表明[31]，知覺是個積極的過程，其中用于信息的大腦的搜索，預(yù)計為存在，在此輸入的信息違反了預(yù)期，這將導(dǎo)致預(yù)測誤差信號（失匹配負(fù)波）的排放量，激活高階神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和誘導(dǎo)環(huán)境（P300）之前內(nèi)部表示的更新，這也可能是ERPs起源于邊緣系統(tǒng)有關(guān)[32]。有研究顯示，事件相關(guān)電位P300起源于海馬[33]，而國外有研究通過fMRI研究與情緒方案聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者情緒變化過程中海馬、海馬旁回以及杏仁核都出現(xiàn)了異常神經(jīng)活動，說明大腦邊緣結(jié)構(gòu)與耳鳴有一定的相關(guān)性，因此利用事件相關(guān)電位P300來評估耳鳴患者的心理狀態(tài)有一定的可行性。上述分析結(jié)果提示，單純依靠ERPs來相對客觀評估耳鳴是不夠全面的，而需綜合其他技術(shù)，如EEG、聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)[34]、rTMS[35，36]等。雖然一些研究結(jié)果相互矛盾，但總體說明：①耳鳴患者認(rèn)知功能較正常人有一定程度受損；②耳鳴患者認(rèn)知功能受損主要反映在聽覺中樞至大腦皮層這一段通路上的電生理改變；③ERPs在某種層面上能反映耳鳴患者認(rèn)知功能受損的程度，并為客觀反映這種受損的程度提供依據(jù)。

總之，耳鳴診斷雖然目前主要依據(jù)患者主觀感受，但ERPs的運用，尤其是P300的運用能部分彌補耳鳴客觀評估方面的不足。由于目前ERPs的確切意義尚不明確，研究所用的樣本量偏少等因素，運用ERPs或其中的某一項指標(biāo)（如P300）來評估耳鳴的研究目前仍然偏少，隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，大樣本的研究可能成為未來研究的方向。