耳聾遺傳咨詢從業(yè)人員繼續(xù)教育模式的探討

袁永一 王國建 戴樸

解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科、解放軍總醫(yī)院聾病分子診斷中心（北京100853）

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到人類所有疾病或健康狀態(tài)都直接或間接與基因相關(guān)，幾乎每種疾病皆有其相應(yīng)的致病基因或易感基因存在。遺傳咨詢有利于提高人們對(duì)遺傳性疾病及先天性遺傳缺陷風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)知，改變疾病篩查行為，并有效地降低發(fā)病率。為了保障全民健康，減少出生缺陷，遺傳咨詢勢在必行。

遺傳性耳聾是單基因病，由生殖細(xì)胞或受精卵的單個(gè)基因突變所導(dǎo)致，其遺傳模式遵循孟德爾遺傳規(guī)律。已明確的致聾基因多達(dá)121個(gè)（https://hereditaryhearingloss.org/，2019年 8月 22日更新數(shù)據(jù)），遺傳性耳聾具有極高的遺傳異質(zhì)性。據(jù)2012年原衛(wèi)生部發(fā)布的《中國出生缺陷防治報(bào)告》顯示，2008～2010年我國先天性耳聾發(fā)生率分別為1.99‰、2.15‰和2.19‰，其中50～60%的新生聾兒是由遺傳因素致聾。國內(nèi)現(xiàn)有遺傳咨詢?nèi)藛T遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。同時(shí)，國內(nèi)耳聾遺傳咨詢工作多由耳鼻喉科、婦幼保健機(jī)構(gòu)及醫(yī)學(xué)遺傳專業(yè)的醫(yī)生兼職完成，存在如下問題：前兩個(gè)機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員的遺傳學(xué)知識(shí)不夠系統(tǒng)、后兩個(gè)機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員對(duì)遺傳性耳聾認(rèn)識(shí)不夠深入。上述情況導(dǎo)致從事耳聾遺傳咨詢工作的人員數(shù)目不夠、資質(zhì)不足，咨詢質(zhì)量良莠不齊。因此，對(duì)上述機(jī)構(gòu)相關(guān)人員進(jìn)行繼續(xù)教育培訓(xùn)對(duì)于廣泛開展高質(zhì)量的耳聾遺傳咨詢具有現(xiàn)實(shí)意義。

筆者從事臨床耳聾遺傳咨詢工作多年，所在單位已連續(xù)13年舉辦國家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目-全國耳聾基因診斷學(xué)習(xí)班，積累了一定的培訓(xùn)經(jīng)驗(yàn)。本文擬結(jié)合我們的培訓(xùn)經(jīng)驗(yàn)和參加為期一年的英國曼徹斯特大學(xué)臨床遺傳學(xué)及遺傳咨詢研究生班課程（簡稱曼大課程）的學(xué)習(xí)體會(huì)，探討針對(duì)耳聾遺傳咨詢繼續(xù)教育的培訓(xùn)模式，期望推動(dòng)耳聾遺傳咨詢?cè)谖覈?guī)范化開展。

1 基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)模塊

基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)是繼續(xù)教育培訓(xùn)的重要內(nèi)容之一。曼大課程選擇經(jīng)典的《Clinical Genetic Diagnosis》（第三版）作為參考書目，結(jié)合培訓(xùn)網(wǎng)站上設(shè)置網(wǎng)上教程及線下面對(duì)面課程，幫助學(xué)員系統(tǒng)深入地了解遺傳學(xué)基礎(chǔ)理論知識(shí)。作為國內(nèi)早期開展耳聾遺傳咨詢的單位，筆者團(tuán)隊(duì)編撰了《耳聾基因診斷與遺傳咨詢》專著作為耳聾遺傳咨詢的培訓(xùn)教材。基礎(chǔ)知識(shí)培訓(xùn)模塊重點(diǎn)側(cè)重以下三方面內(nèi)容：

1.1 遺傳性耳聾的診斷流程培訓(xùn)

向?qū)W員講解耳聾分子診斷流程：首先進(jìn)行病史采集、全身及耳科查體、聽力及耳影像學(xué)檢查。明確耳聾臨床診斷后，進(jìn)而了解家族史，繪出家系圖，分析疾病的遺傳規(guī)律，判斷遺傳類型，選擇適當(dāng)?shù)幕蛟\斷方法，盡可能明確耳聾的分子病因。應(yīng)強(qiáng)調(diào)表型記錄的重要性，一則為后續(xù)基因型表型相關(guān)性分析提供詳實(shí)信息，另一則甄別特殊表型，有助于鎖定檢測基因、選擇經(jīng)濟(jì)簡便的基因診斷方法，如前庭水管擴(kuò)大患者可以直接進(jìn)行SLC26A4基因全序列測序，內(nèi)耳畸形IP-III可以進(jìn)行POU3F4基因測序，耳聾-甲發(fā)育不全綜合征直接進(jìn)行ATP6V1B2基因測序等。

1.2 遺傳性耳聾基因診斷的復(fù)雜性

1.2.1 耳聾遺傳異質(zhì)性問題

非綜合征型耳聾聽力表型多樣、致病基因種類繁多，大多數(shù)基因缺乏明確的表型對(duì)應(yīng)性；綜合征型耳聾超過600種，每種表型對(duì)應(yīng)一到數(shù)個(gè)基因，這些因素增加了耳聾基因診斷的復(fù)雜性。遺傳異質(zhì)性包括二類，一類是基因座異質(zhì)性，另一類是等位基因異質(zhì)性。所謂基因座異質(zhì)性，是指一個(gè)遺傳性狀或表型可由不同基因決定。迄今，非綜合征型耳聾按顯性方式遺傳且位于常染色體上的耳聾基因共計(jì)45個(gè)，按隱性方式遺傳且位于常染色體上的耳聾基因共計(jì)71個(gè)，位于X染色體上的耳聾基因共有5個(gè)。具有兩種遺傳方式的耳聾基因共計(jì)10個(gè)，分別是GJB2 、GJB6、TECTA、MYO7A、COL11A2、MYO6、TMC1、TBC1D24、PTPRQ、MYO3A?；蜃愘|(zhì)性的臨床意義在于同患常染色體隱性遺傳性耳聾的夫婦，如果他們各自的致病基因不同，那么，他們的后代將都是相應(yīng)致聾基因攜帶者，但都不是患者；另一層意義是，耳聾的發(fā)生和多個(gè)基因有關(guān)，因此不能因幾個(gè)已知基因未檢出突變，而排除因其他耳聾基因突變致聾的可能性。等位基因異質(zhì)性是指致病基因突變可發(fā)生于同一基因的相同位點(diǎn)，也可發(fā)生于不同位點(diǎn)。當(dāng)我們選擇基因診斷技術(shù)時(shí)，從經(jīng)濟(jì)的角度考慮，會(huì)優(yōu)先選擇突變頻率高的位點(diǎn)（即突變熱點(diǎn)）進(jìn)行檢測，但如果檢測結(jié)果為陰性，我們要考慮到存在其他罕見位點(diǎn)突變的問題。

耳聾的高度遺傳異質(zhì)性增加了基因診斷與遺傳咨詢的復(fù)雜性，在培訓(xùn)中建議系統(tǒng)講解相關(guān)內(nèi)容，由概覽到細(xì)節(jié)，并融合最新研究進(jìn)展，著重講授各基因座遺傳模式、表型特點(diǎn)、基因功能及突變分布等。

1.2.2 基因診斷結(jié)果的不確定性

基因診斷結(jié)果的判斷很大程度上依賴以往積累的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American college of medical genetics and genomics,ACMG）發(fā)布的變異解讀指南，通過變異類型、對(duì)蛋白功能的影響、變異出現(xiàn)頻率在患者組與對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、變異與疾病在家系中共分離情況、統(tǒng)計(jì)方法預(yù)測變異對(duì)基因編碼蛋白造成有害影響等綜合判斷。通?；蛟\斷結(jié)果大致分為如下幾類：未見異常、異常、基因多態(tài)現(xiàn)象和結(jié)果異常但意義不明確。未見異常，僅僅是指檢測范圍內(nèi)未見異常，不包括檢測范圍外的情況?；蚨鄳B(tài)現(xiàn)象是指檢測到的基因序列或結(jié)構(gòu)變異是一種正常變異，和致病性無關(guān)。結(jié)果異常但意義不明確是指未見以往報(bào)道顯示該變異與疾病明確相關(guān)，只能從變異的位置和性質(zhì)判斷其意義，此時(shí)遺傳咨詢要慎重。

1.2.3 遺傳性耳聾基因診斷方法的多樣性

耳聾的遺傳模式符合孟德爾遺傳規(guī)律，而已發(fā)現(xiàn)的基因突變包括了幾乎所有變異類型，因此用于耳聾基因診斷的檢測技術(shù)和工具種類眾多，且檢測范圍、測試成本及技術(shù)要求相差懸殊，如RFLP、微陣列芯片、MLPA、Sanger測序、NGS及第三代測序技術(shù)等。如何選擇合適的檢測工具取決于靶基因、目標(biāo)群體、實(shí)施機(jī)構(gòu)或人員的經(jīng)濟(jì)及技術(shù)水平，而熟悉不同檢測技術(shù)的原理及其優(yōu)缺點(diǎn)，并針對(duì)其檢測結(jié)果進(jìn)行準(zhǔn)確的遺傳咨詢，也成為培訓(xùn)中的重點(diǎn)及難點(diǎn)之一。

1.3 耳聾遺傳咨詢內(nèi)容培訓(xùn)

耳聾遺傳咨詢內(nèi)容包括解釋聽力損失的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、是否存在有效治療方法和途徑、耳聾病因、再次妊娠發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)或成年起病及癥狀出現(xiàn)前遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的預(yù)防措施等。同時(shí)，還要協(xié)助咨詢者進(jìn)行相關(guān)治療和干預(yù)，如推薦有資質(zhì)單位進(jìn)行人工聽覺植入手術(shù)以獲得言語康復(fù)機(jī)會(huì)，為基因診斷明確的遺傳性耳聾家庭推薦有資質(zhì)機(jī)構(gòu)進(jìn)行胚胎植入前診斷及產(chǎn)前診斷等。在咨詢過程中，要了解咨詢者的相關(guān)背景及需求，盡可能為咨詢者做出對(duì)其本人和家庭最有利的選擇提供充分和必要的信息；同時(shí)還要關(guān)注咨詢者的心理反應(yīng)，并對(duì)其進(jìn)行心理安慰。對(duì)咨詢者情緒心理的關(guān)注及安撫是曼大課程考核的重點(diǎn)之一，這點(diǎn)反映了實(shí)施遺傳咨詢者的素養(yǎng)。

1.3.1 遺傳咨詢?cè)瓌t培訓(xùn)

單基因病的遺傳咨詢要遵循有利于原則（有利于咨詢者及其家庭）、尊重自主性原則、平等原則、教育咨詢者原則、非直接的遺傳咨詢?cè)瓌t、尊重咨詢者隱私原則、知情選擇和知情同意原則、咨詢中關(guān)注咨詢者的情感、社會(huì)、宗教、文化、心理因素等原則[1,2]，這些原則同樣也適用于耳聾的遺傳咨詢。遺傳咨詢的目的是幫助咨詢者了解自身或家庭遺傳方面的問題及應(yīng)對(duì)問題的對(duì)策，讓咨詢者自己或監(jiān)護(hù)人做出對(duì)其個(gè)人和家庭最有利的選擇。需要強(qiáng)調(diào)的是，在咨詢中，要充分教育咨詢者，使其真正理解他（她）的狀況，了解所有干預(yù)措施的目的、意義、局限性，只有這樣才能幫助其做出最有利的選擇。另外，在咨詢培訓(xùn)中，使學(xué)員認(rèn)識(shí)到對(duì)于同患遺傳性耳聾而背景不同的人，可以有不同的選擇。

1.3.2 與遺傳性耳聾產(chǎn)前診斷有關(guān)的倫理問題

產(chǎn)前診斷的目的是在產(chǎn)前診斷出患有嚴(yán)重的致死、致殘、致愚性疾病的胎兒并實(shí)行終止妊娠。由于事關(guān)一個(gè)新生命的誕生，產(chǎn)前診斷相關(guān)的咨詢培訓(xùn)更要力求全面，避免因被咨詢者對(duì)疾病了解不全面而為咨詢者提供不準(zhǔn)確的信息，因此，在針對(duì)耳聾的遺傳咨詢培訓(xùn)中應(yīng)設(shè)置耳聾基礎(chǔ)知識(shí)課程，包括聽力損失性質(zhì)和程度的判斷、各種聽力損失的治療康復(fù)方案及預(yù)后等。對(duì)于產(chǎn)前診斷結(jié)果提示胎兒耳聾，根據(jù)既往基因型表型分析極有可能是極重度耳聾的胎兒，告知結(jié)果的同時(shí)應(yīng)告知患兒出生后可能的治療康復(fù)措施、干預(yù)時(shí)機(jī)及可能效果，如人工耳蝸植入時(shí)機(jī)、語言訓(xùn)練時(shí)長等；對(duì)根據(jù)既往基因型表型分析極有可能是中度耳聾的胎兒，應(yīng)向咨詢者進(jìn)行詳細(xì)解釋，告知助聽器等可以幫助提高聽力的手段，由其做出知情選擇；對(duì)于引起表型變異度大的突變，如GJB2 c.109G＞A不建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷，對(duì)這類咨詢者，筆者認(rèn)為，為了盡可能不違背倫理原則，可建議選擇胚胎植入前診斷。此外，孕中晚期后應(yīng)該從胎兒的利益考慮，不做產(chǎn)前診斷及終止妊娠[3]。

1.3.3 與遲發(fā)型遺傳性耳聾有關(guān)的咨詢問題

部分遺傳性耳聾是出生后聽力下降才表現(xiàn)出來，稱為遲發(fā)型遺傳性耳聾。如常染色體顯性遺傳性耳聾DFNA2聽力下降發(fā)生在15-20歲。此類遺傳咨詢的重點(diǎn)要視咨詢對(duì)象及目的而異。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)者如果給予早期檢測，雖然可以在發(fā)病前預(yù)警，但對(duì)患者心理會(huì)造成不良影響。對(duì)患者婚育前進(jìn)行檢查，明確風(fēng)險(xiǎn)后可以選擇胚胎植入前診斷避免患兒出生。對(duì)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷有助于明確胎兒患病風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)對(duì)耳聾發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度等信息進(jìn)行充分交代，同時(shí)說明治療的可及性，使家長在充分了解疾病進(jìn)程及治療手段的情況下做出決定，為家長采取適合自身情況的措施提供依據(jù)。此外，培訓(xùn)中還應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)于兒童的遺傳病檢查，應(yīng)遵循保護(hù)兒童的利益最大化原則[4]。

2 研究進(jìn)展文獻(xiàn)檢索與交流培訓(xùn)模塊

遺傳性耳聾研究與時(shí)俱進(jìn)，文獻(xiàn)及生物信息數(shù)據(jù)庫處于不斷完善和更新中。因此，耳聾遺傳咨詢繼續(xù)教育培訓(xùn)還應(yīng)關(guān)注學(xué)員相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)能力和知識(shí)體系的更新。受曼大課程的啟發(fā)，我們?cè)诙@遺傳咨詢培訓(xùn)中設(shè)立了研究進(jìn)展檢索和交流的模塊，旨在培養(yǎng)學(xué)員熟練運(yùn)用各種生物信息數(shù)據(jù)庫，檢索疾病表型、基因變異頻率、基因型表型相關(guān)性等信息。同時(shí)，遺傳咨詢中也涉及為咨詢者提供相關(guān)疾病相關(guān)網(wǎng)站、救助組織等信息。這部分內(nèi)容的學(xué)習(xí)以疾病案例形式（包括耳聾及伴隨癥狀、家系信息，基因檢測結(jié)果、咨詢者對(duì)疾病診斷、治療及預(yù)防的訴求）發(fā)給學(xué)員，學(xué)員自行檢索基因檢測報(bào)告中列出的變異的致病性、相關(guān)治療知識(shí)，然后在課上分享，通過課堂交流補(bǔ)充完善信息。

在自我學(xué)習(xí)能力培養(yǎng)的教學(xué)過程中，學(xué)員不僅能結(jié)合遺傳性耳聾最新研究進(jìn)展為咨詢者提供了更為全面的信息，如新基因發(fā)現(xiàn)、新致病機(jī)制闡釋，還加深了自身對(duì)遺傳性耳聾的認(rèn)識(shí)。

3 情景教學(xué)及案例總結(jié)模塊

耳聾遺傳咨詢培訓(xùn)的目標(biāo)之一是滿足臨床需求，創(chuàng)造條件使學(xué)員能夠?qū)W以致用，而情景教學(xué)正是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要內(nèi)容和形式。我們通過錄制臨床咨詢視頻（包括攜帶者咨詢、聾人夫婦再生育咨詢、新生兒及孕婦耳聾基因篩查結(jié)果咨詢等）講授咨詢要點(diǎn)及注意事項(xiàng)。課堂發(fā)放咨詢案例，學(xué)員結(jié)組討論咨詢過程和咨詢對(duì)話要點(diǎn)，分配角色進(jìn)行咨詢演練。通過角色互換使學(xué)員理解咨詢者的心情，從而在遺傳咨詢過程中更好地為咨詢者提供信息，使其從咨詢中獲益。整個(gè)情景模擬教學(xué)活動(dòng)過程中，以解決遺傳咨詢案例為核心，教師主要起引導(dǎo)作用，學(xué)員是學(xué)習(xí)的主體，因此，學(xué)員學(xué)習(xí)的積極性和主動(dòng)性得到最大程度的發(fā)揮。學(xué)員通過死記硬背遺傳咨詢的原則和要領(lǐng)是無法很好應(yīng)對(duì)臨床咨詢工作的，而模擬咨詢師與遺傳性耳聾患者家庭的面對(duì)面交流的情景模擬教學(xué)法，則有效克服了傳統(tǒng)教學(xué)中以教師為中心的“你聽我講”的知識(shí)灌輸，克服了學(xué)員掌握知識(shí)的盲目性和缺乏系統(tǒng)性的弊端。

此外，針對(duì)培訓(xùn)對(duì)象多有一定的臨床工作基礎(chǔ)的情況，我們開發(fā)了案例總結(jié)模塊。在這部分，學(xué)員提交其工作中遇到的遺傳性耳聾咨詢實(shí)例3-5個(gè)，分享其咨詢過程和遇到的問題，教師進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，學(xué)員課堂討論，取長補(bǔ)短，完善和改進(jìn)遺傳咨詢過程。

綜上，通過上述三種教學(xué)模式綜合應(yīng)用，學(xué)員們能夠?qū)⒗碚撝R(shí)進(jìn)一步融會(huì)貫通，得心應(yīng)手地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，使遺傳咨詢進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化。目前，筆者單位已采用該模式累計(jì)培養(yǎng)遺傳性耳聾基因診斷與遺傳咨詢相關(guān)人員1000余人，收到良好的培訓(xùn)效果。未來將通過中國耳聾基因篩查與診斷多中心研究網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，組織協(xié)作單位間遠(yuǎn)程會(huì)診與特殊咨詢案例討論，將單基因病耳聾遺傳咨詢做精做細(xì)，培養(yǎng)出更多的、合格的耳聾遺傳咨詢師，進(jìn)一步提高我國耳聾遺傳咨詢的規(guī)范化水平，并為其他單基因病遺傳咨詢工作提供參考。