關于原料藥合成工藝中技術轉移關鍵因素的探討

李明智，門靖

（西安萬隆制藥股份有限公司，陜西西安 710119）

技術轉移[1]，是指制藥行業(yè)中采用相同的原理使實驗室的研究成果向商業(yè)化生產轉化，具有良好的重現性和可靠性，是一個與制藥工業(yè)緊密相關且至關重要的問題。在技術轉移中常遇到的問題就是商業(yè)化生產的產品質量常常不能達到實驗室研究階段的產品質量，缺乏產品質量的穩(wěn)定性和持續(xù)性，從而造成人力和財力的巨大浪費，延緩藥品的上市周期。技術轉移是一個綜合性大型項目，涉及多個部門或機構之間的交流配合，所需費用也較多。主要有研發(fā)/開發(fā)部門、生產部門、質量部門、財務部門和其他（公用系統(tǒng)、設備）部門；包含的內容有生產工藝、中控項目、原輔料標準和控制、檢驗方法以及產品質量相關的技術和知識。

技術轉移主要的工作就是工藝驗證，將實際生產中的原輔料、設備、設施、公共系統(tǒng)、經培訓的人員、商業(yè)化的生產工藝、控制程序以及各種成分組合在一起，采用工業(yè)手段、裝備進行重復性的商業(yè)化生產。重點考察主要經濟技術指標，工業(yè)化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等。工藝并不是用簡單的幾個參數組合就能夠保證生產出高品質符合質量標準的產品，其每一步反應和單元操作，都要仔細分析和研究，才能夠做出完美的工藝。

在產品的轉移過程中，會有與前期研究相反或者有出入的結果。比如：生產過程中現象不一致、中間產品的質量不符合、產品晶型和熔點不一致、雜質譜結構不一致等差異。對此我們提出應該如何快速、有效地完成一個產品的工業(yè)化生產，避免技術轉移過程資源的浪費，減少企業(yè)的生產成本。

1 技術轉移中的主要因素

1.1 穩(wěn)定的工藝以及確實可行的方案

1.1.1 工藝設計空間要合理，工藝要耐用、路線短且安全[2]，工藝參數范圍已經考察完成，總收率穩(wěn)定，原材料來源充裕便宜。反應和結晶溫度與時間；反應溫度越高，速率越快，升高溫度，副反應增多，雜質增加；時間的長短對產品質量有一定影響[3]。在實際生產中，由于蒸餾時間的延長，導致產物分解，發(fā)生副反應的情況多次出現；反應溫度的延遲性往往會出現一些不可預見的結果。例如：順-5-降冰片烷-外-2，3-二甲酰亞胺的合成[4]中濃縮與干燥時間延長至6 h 后雜質明顯增加，中試過程需要嚴格控制溫度與時間。

1.1.2 每個單元反應雜質的來源、去向、反應機理已經明確，記錄好細節(jié)與現象，收集充分的研究數據，做好時間、溫度等各個反應要素的邊緣實驗破壞性試驗。后處理與精制方式；進行過濾、萃取、結晶和重結晶[5]等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質、產物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性。工業(yè)化生產要求的同時，要考慮經濟性和可行性，縮短工序，簡化操作。

1.1.3 物料的物化特性，價廉、優(yōu)質和高產都是需要研究的重點，緊緊抓住影響工業(yè)生產的關鍵性問題。在前期研究時盡量用工業(yè)級原料，把工業(yè)化的因素考慮進去。有機反應一般都是可逆反應，所有投料不是按反應方程式系數比投，選擇一種較便宜的原料以過量來提高價格較高原料的轉化率；不同的配比可能會導致生成不同的產物。

1.2 設備匹配性

對生產的設備有初步的確定，并進行模擬生產車間設備的確認操作；主要設備參數、性能符合工藝要求，或者使用廉價的溶劑在設備上取得性能參數且具有安全、環(huán)保、防腐等特點。

1.2.1 設備材質、管路材質與工藝介質的適應性

根據溶劑的特性和工藝，各單元反應對腐蝕試驗和傳熱要求進行確認，針對強酸堿以及物料特性選擇相對應的設備器材，主要有搪瓷和不銹鋼以及PP耐腐蝕設備[6]。例如：2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯[7]的合成中使用甲烷磺酸氯做脫水劑時，需要大量酸進行洗滌，對設備要求嚴格，若不加嚴格控制，在酸堿反應或者有機溶劑中使用金屬類器具和管道，會導致產品的重金屬超標。

1.2.2 輸送方式、熱傳導需求

各操作單元的輸送方法（投料、出料、各步之間的流轉）與工藝的適用性，針對工藝單元所需求熱傳導要求，選擇相應的加熱劑或制冷劑的類型與設備。例如：可以通過內置排管或蛇管的方式來調整傳熱面，也可以調整反應的條件，調整反應時間、溫度、攪拌等來實現。例如：“中間體1-（2-氟-6-（三氟甲基）芐基）-6- 甲基嘧啶-2，4- 二酮[8]的合成”中，在中間產品公斤級的生產過程中，發(fā)現加熱時，因加熱的方式不同會導致產品的收率和純度不同，采用蒸汽加熱時，會導致反應釜局部溫度過高，產品分解。并且下一步的產品純度和收率都會受影 響。

1.2.3 反應系數

根據生產設備與放大系數確定容量和各單元的型號，物料性質和反應特點選擇攪拌器，注意攪拌器的型式，攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固-液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度（推進式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）[9]。選擇發(fā)生改變，會影響到產品的產率和純度，有些原料會在更高溫度發(fā)生降解，并且降解會自加速，放熱會比反應本身更劇烈；攪拌分散效果也可能有差異。例如：“1-甲磺?；?3-（1-甲基-5-硝基咪唑-2-）-2-咪唑烷酮的合成”終產品的精制溶劑為丙酮，在實驗室進行研究中產品的熔點為187 ℃，而在技術轉移的過程中，產品熔點為200 ℃，后期進行文獻查閱、操作過程和現場的試驗條件的對比，產品質量的差異來源于生產設備攪拌轉速相對實驗室設備速率低。

1.2.4 時空效應

物質的傳遞、熱量的傳遞和化學反應速率的變化以及積累都會有些細微的差別，而這個差別積累起來就是我們生產中常說的時空效應；同時，由于空間的變化，導致了傳遞速率的變化不一樣，反應時間也不一樣；由于時間和空間的雙重作用，導致了放大過程中出現了種種問題，因此需要調整工藝參數。

1.3 團隊的合作、專業(yè)領域的人才

驗證人員主要是實驗室研究的技術人員和設備、工藝、安全等專業(yè)的技術人員，對工藝有充分、全面的科學理解；車間熟練的操作工也是成功的關鍵。

2 安全生產

生產工藝中的安全問題[10]時常發(fā)生，如放熱、充氣，滴加速度和投料方式與方法可能存在火災、泄漏、爆炸等危險隱患，必須制定應急預案。措施主要有：進行規(guī)程的培訓、產品特性講解、制定嚴格的操作規(guī)程、制定應急預案；對反應過程中存在的活性物質進行滅活后再給“三廢”部門處理；做好安全防護工作，出現安全問題時，及時匯報，按照應急預防措施正確處理。

3 廢水、廢渣、廢氣處理

目前，“三廢”是我國環(huán)境保護治理工作的重點問題，其危害之深遠、治理之難度，也給環(huán)境保護工作造成了巨大的壓力。減少工業(yè)“三廢”，緊抓源頭是根本。針對廢水、廢渣、廢氣[11]進行相對應的處理，回收物料、回收溶劑的再利用、原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于“三廢”處理和環(huán)境衛(wèi)生。對劇毒、易燃、易爆的廢棄物進行危險廢物的處理要求，如果處理不好，將嚴重影響環(huán)境保護，造成嚴重的社會危害。

在技術轉移中抓住關鍵因素，提高產品的合格率，減少不必要的資源損失。既減少對環(huán)境的危害，同時也降低企業(yè)的發(fā)展成本。

4 結束語

在前期的研究過程中多考慮工業(yè)化生產的要素，繼而在生產驗證過程中才能有效地使原料藥合成的工藝具有良好的重現性，得到一致性的產品；嚴格控制工業(yè)化生產中的關鍵工藝參數，熟練了解工藝操作單元與各個設備的匹配性關系，掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律，在經濟環(huán)保的前提下安全、有效地生產出符合質量標準的產品。