胸腺肽α1在腎病綜合征中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

黎汝婷 綜述 劉華鋒，姚翠微 審校

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟疾病研究所，廣東 湛江 524001

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是一個(gè)主要表現(xiàn)為大量蛋白尿(≥3.5 g/d)、低蛋白血癥(血漿白蛋白≤30 g/L)、高脂血癥、水腫的臨床癥候群[1-2]。盡管腎病綜合征發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究發(fā)現(xiàn)涉及免疫系統(tǒng)的幾個(gè)細(xì)胞亞群(主要是T細(xì)胞)的紊亂，在NS的活動(dòng)期發(fā)揮著關(guān)鍵作用[3]。據(jù)報(bào)道，腎病綜合征似乎是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病；在疾病的急性期，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)量發(fā)生轉(zhuǎn)變[4]。有研究認(rèn)為，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)及B細(xì)胞功能障礙伴有或不伴有足細(xì)胞自身調(diào)節(jié)功能受損與NS 的發(fā)病有關(guān)[5]。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，NS 的發(fā)病可由免疫因素觸發(fā)[1-2]。臨床上針對(duì)腎病綜合征的免疫抑制治療是以激素為主，并輔以利尿消腫、降脂、抗凝等對(duì)癥處理；當(dāng)激素治療反應(yīng)不佳時(shí)，可考慮聯(lián)合治療，如激素與免疫抑制劑或生物制劑聯(lián)合治療[6-7]。但臨床上頻繁復(fù)發(fā)、激素依賴或激素抵抗的患者仍較常見(jiàn)；而頻繁復(fù)發(fā)、激素劑量增加引起的相關(guān)副作用均有可能促進(jìn)病情的進(jìn)展，甚至最終發(fā)展至終末期腎臟病，從而可進(jìn)一步加重患者及其家屬的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。再者，長(zhǎng)期使用激素及免疫功能紊亂等諸多因素可增加感染的機(jī)會(huì)，而反復(fù)的感染可加重患者病情及降低對(duì)激素治療的反應(yīng)性[8]。因此，針對(duì)腎病綜合征的免疫調(diào)節(jié)治療的研究逐漸增多。

胸腺肽(thymopeptide)又稱胸腺激素或胸腺素，由一類胸腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)淋巴細(xì)胞的分化、成熟和免疫活性具有重要作用的多肽激素的總稱[9]。由于胸腺肽良好的生物學(xué)特性，目前胸腺肽已作為免疫增強(qiáng)劑應(yīng)用于多種疾病的輔助治療中，且耐受性及安全性良好，并取得一定的效果[10]。據(jù)報(bào)道，胸腺肽α1(Tα1)可用于治療多種疾病，如腫瘤性疾病、感染性疾病、免疫缺陷疾病等[11]。有研究表明，Tα1在惡性腫瘤(如小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤)、感染性疾病(如醫(yī)院獲得性肺炎、膿毒血癥、病毒感染)和艾滋病等疾病治療中獲得一定的療效[12-13]。有研究提示胸腺肽α1可用于輔助治療自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等[11]。近年來(lái)，由于較高的生物學(xué)活性和穩(wěn)定性使胸腺肽關(guān)注度大為提高。本文將對(duì)胸腺肽α1在腎病綜合征的潛在作用機(jī)制及臨床價(jià)值進(jìn)行綜述，為今后胸腺肽α1在腎病綜合征的進(jìn)一步研究以提供參考。

1 胸腺肽的來(lái)源及理化性質(zhì)

對(duì)胸腺激素的研究始于1964 年，由GOLDSTEIN等[14]首先從小牛胸腺TF5(胸腺五肽)中提取出來(lái)的一種酸性多肽；胸腺五肽，是由三個(gè)分子量小于4 000的多肽組成的聚合體，將其進(jìn)一步分離可得到胸腺肽α1。胸腺肽α1是由28 個(gè)氨基酸組成的高活性小分子多肽，分子量為3.108 kD，等電點(diǎn)為4.2，且無(wú)二硫鍵和糖基[15-16]。胸腺肽α1在哺乳動(dòng)物的各個(gè)組織中分布廣泛，其制備方法包括在牛胸腺上提取、基因工程合成以及固相多肽合成；目前臨床上，主要以固相多肽合成技術(shù)制備胸腺肽α1，其合成的胸腺肽α1與人的胸腺肽α1相似[17]。胸腺肽α1空間構(gòu)象與媒介有關(guān)，胸腺肽α1在水溶液中不呈優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，而在二甲基磷脂酰膽堿和二甲基磷脂酸(10∶1)存在的小單層囊泡和十二烷基硫酸鈉中，胸腺肽α1呈現(xiàn)一定空間構(gòu)象。核磁光譜表明，胸腺肽α1在混合溶劑三氟乙醇(TFE)水溶液中具有兩個(gè)特征區(qū)域：在氨基酸殘基5 和氨基酸殘基8 之間存在β轉(zhuǎn)角，在氨基酸殘基17和氨基酸殘基24之間的區(qū)域呈α螺旋構(gòu)象。這些在不同環(huán)境中的構(gòu)象變化被認(rèn)為可能是其與淋巴細(xì)胞相互作用引起相應(yīng)的構(gòu)象變化；事實(shí)上，這些構(gòu)象變化可能與胸腺肽∶調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中淋巴細(xì)胞活化的機(jī)制有關(guān)[18]。

2 胸腺肽α1治療腎病綜合征的理論基礎(chǔ)

2.1 胸腺肽α1的免疫調(diào)節(jié)作用 胸腺負(fù)責(zé)T 細(xì)胞的分化、發(fā)育和成熟，而胸腺肽α1是其中最具免疫活性的成分；胸腺肽有助于骨髓產(chǎn)生的干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蛱禺愖R(shí)別抗原功能的T 細(xì)胞，促進(jìn)各種淋巴因子的分泌，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能[19]。胸腺肽α1對(duì)生物反應(yīng)具有雙向免疫調(diào)節(jié)活性；胸腺肽α1通過(guò)與Toll 樣受體相互作用，激活樹突狀細(xì)胞和前體T 細(xì)胞以增加白細(xì)胞介素2、干擾素α等細(xì)胞因子的表達(dá)和自然殺傷細(xì)胞的活性，同時(shí)使CD8+T 細(xì)胞向CD4+T 細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)變。因此，胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，以更有效地清除病原體。此外，胸腺肽α1可導(dǎo)致FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加，它可以釋放IL-10 并抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[20-21]。研究表明，胸腺肽α1可用于治療多種免疫缺陷疾病，具有多效佐劑活性和一系列免疫調(diào)節(jié)作用；此外，胸腺肽α1通過(guò)產(chǎn)生合適的細(xì)胞因子環(huán)境促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞的激活，具有強(qiáng)大的免疫刺激能力[22]。免疫紊亂被認(rèn)為是NS 發(fā)病的重要機(jī)制，而胸腺肽α1具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，因此胸腺肽α1可應(yīng)用于治療NS。

2.2 胸腺肽α1的抗炎作用 胸腺肽α1具有較好的抗炎作用，且能通過(guò)下調(diào)炎癥介質(zhì)，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善炎癥性疼痛[23]。炎癥性疾病的特點(diǎn)是嚴(yán)重的免疫失衡，導(dǎo)致介質(zhì)過(guò)度或不適當(dāng)?shù)尼尫牛瑥亩鹌鞴俸拖到y(tǒng)的損害；而胸腺肽α1在炎癥中的作用是通過(guò)胸腺激素對(duì)外周免疫細(xì)胞活性產(chǎn)生影響以及胸腺激素與下丘腦-垂體-腎上腺軸之間的雙向偶聯(lián)來(lái)實(shí)現(xiàn)的；由于胸腺肽α1在免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的作用，其可能適合作為炎癥的治療劑[24]。在膿毒癥患者中，胸腺肽α1單獨(dú)治療及與烏司他丁(一種被普遍認(rèn)為具有控制一系列促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子能力的蛋白酶抑制劑)的聯(lián)合應(yīng)用，可降低膿毒癥的死亡率，改善HLA-DR 在單核細(xì)胞上的表達(dá)，降低繼發(fā)感染的發(fā)生率，故胸腺肽α1的免疫增強(qiáng)及抗炎作用有利于膿毒癥的治療[25]。有實(shí)驗(yàn)表明，腎病綜合征幼鼠中可見(jiàn)高表達(dá)的活化的B細(xì)胞核因子κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)，它可以增加炎癥因子IL-6和IL-1的表達(dá)，從而加重腎臟損傷[26]。另有研究稱，炎癥因子和異常脂質(zhì)水平可以激活Wistar 大鼠腎臟的炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致腎臟組織發(fā)生一系列病理變化，并且炎癥因子和脂質(zhì)代謝異常會(huì)加重腎臟損害[27]。炎癥反應(yīng)是NS患者的發(fā)病機(jī)制之一，而胸腺肽α1具有較好的抗炎作用，因而胸腺肽α1具有治療NS的潛能。

2.3 胸腺肽α1的氧化應(yīng)激作用 研究表明，胸腺肽α1具有針對(duì)人類肝癌細(xì)胞的有效抗增殖活性，針對(duì)與氧化應(yīng)激水平相關(guān)的白細(xì)胞的增殖活性，胸腺肽α1能夠降低活性氧水平，增加谷胱甘肽水平[28]。腎臟疾病在各種病理刺激下通過(guò)多種機(jī)制觸發(fā)了活性氧的產(chǎn)生。越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激在成肌纖維細(xì)胞激活引起的腎小管間質(zhì)纖維化以及足細(xì)胞異常和頂葉上皮細(xì)胞損傷的腎小球硬化中起著至關(guān)重要的作用[29]。有研究提示，NADPH氧化酶(NOX)活化可能通過(guò)損害血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)的有絲分裂功能參與調(diào)節(jié)特發(fā)性腎病綜合征(INS)患者淋巴細(xì)胞活性，并可能參與腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制，提示細(xì)胞氧化應(yīng)激與NS 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[30]。由此可見(jiàn)，胸腺肽α1的氧化應(yīng)激作用可在腎病綜合征的治療上發(fā)揮一定的作用。

3 胸腺肽α1治療腎病綜合征的應(yīng)用

3.1 胸腺肽α1在腎病綜合征中應(yīng)用的可能性 腎病綜合征患者，尤其是微小病變型腎病患者，大部分對(duì)激素反應(yīng)良好，但臨床上不同患者對(duì)激素的反應(yīng)存在差異[2]，即使部分患者對(duì)激素治療敏感，頻繁復(fù)發(fā)的患者仍然不少見(jiàn)，并有可能因頻繁復(fù)發(fā)或長(zhǎng)期使用激素產(chǎn)生的副作用導(dǎo)致病情進(jìn)展[31]。除此之外，免疫功能紊亂和長(zhǎng)期應(yīng)用激素引起的副作用及其他因素影響，使得感染的并發(fā)癥并不少見(jiàn)；感染可增加NS患者復(fù)發(fā)的幾率，促進(jìn)疾病的進(jìn)展，嚴(yán)重者可演變?yōu)榻K末期腎臟病(ESRD)[32]。對(duì)于激素依賴或抵抗的患者，通常考慮聯(lián)合使用非激素類免疫抑制劑，如烷化劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、生物制劑。但免疫抑制劑及生物制劑的副作用仍然不能忽視，如環(huán)磷酰胺有骨髓抑制、致癌和增加感染的風(fēng)險(xiǎn)；鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性、腎毒性；較新的免疫抑制劑霉酚酸酯(MMF)，嚴(yán)重不良反應(yīng)相對(duì)較少，但存在治療費(fèi)用高的缺點(diǎn)[4]。所以尋找更有效的方案治療NS，是腎病綜合征治療中的重大課題。由于胸腺肽α1具有免疫增強(qiáng)功能、抗炎作用、抗氧化作用，使得其應(yīng)用于腎病綜合征成為可能，以便更大程度改善緩解率、減少感染及復(fù)發(fā)的幾率等。

3.2 胸腺肽α1治療腎病綜合征的相關(guān)研究 近年來(lái)，研究表明，免疫失衡在腎病綜合征的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[3]。而胸腺肽α1的抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)作用可在NS 的治療中起效。因而，臨床上，胸腺肽α1應(yīng)用于腎病綜合征的治療逐漸增加，且療效較佳。馮雪芳[33]納入60 例原發(fā)性腎病綜合征患者的觀察性研究中，隨機(jī)分為治療組(常規(guī)治療同時(shí)加用胸腺肽α1)和對(duì)照組(常規(guī)治療)；結(jié)果顯示，加用胸腺肽α1組治療有效率比常規(guī)治療組好(93.7% vs 75.0%，P＜0.05)，且治療組的感染率較低，并縮短感染患者的抗菌素使用時(shí)間；治療組在治療后T 細(xì)胞亞群活性和NK 細(xì)胞活性比治療前高。該研究表明，胸腺肽α1通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能，可改善腎病綜合征患者治療的有效率，減少感染的發(fā)生。另外有研究使用免疫抑制劑與胸腺肽α1聯(lián)合治療復(fù)發(fā)型腎病綜合征，結(jié)果顯示，與單純常規(guī)激素、細(xì)胞毒藥物治療相比，加用胸腺肽α1的患者治療的復(fù)發(fā)率較低，表明胸腺肽α1有利于提高腎病綜合征患者治療的緩解率并減少?gòu)?fù)發(fā)[34]。還有研究報(bào)道使用潑尼松聯(lián)合胸腺肽α1治療原發(fā)性腎病綜合征患者，結(jié)果顯示胸腺肽α1聯(lián)合激素可升高血清免疫球蛋白及補(bǔ)體水平，降低尿蛋白、IL-6、TNF-α及高敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，并提高緩解率、降低復(fù)發(fā)率，表明胸腺肽α1能較好地改善患者的免疫功能失衡，提高緩解率[35]。田麗等[36]在探討胸腺肽α1調(diào)節(jié)腎病綜合征患兒免疫功能紊亂的研究顯示，在常規(guī)激素治療中加用胸腺肽α1，治療后CD8+降低、CD4+升高、IgG升高、IgE降低，提示胸腺肽α1有效改善免疫功能。某研究結(jié)果顯示，甲潑尼龍沖擊聯(lián)合胸腺肽α1治療難治性腎病綜合征的緩解率較單用甲潑尼龍沖擊組要高，可降低感染率[37]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，使用潑尼松等綜合治療聯(lián)合胸腺肽α1可提高頻繁復(fù)發(fā)腎病綜合征患兒CD4+的數(shù)量及CD4+/CD8+的比值，降低CD8+的數(shù)量，且復(fù)發(fā)次數(shù)較單純潑尼松綜合治療組低[38]。另有研究報(bào)道的結(jié)果顯示激素聯(lián)合胸腺肽α1治療原發(fā)性腎病綜合征患兒，T 細(xì)胞亞群免疫指標(biāo)明顯改善，CD3、CD4 及 CD4/CD8 增高(P＜0.01)，CD8降低，并且降低感染率，表明胸腺肽α1在免疫功能調(diào)節(jié)上有一定的療效[39]。一項(xiàng)納入62 例小兒腎病綜合征臨床觀察研究結(jié)果顯示，在常規(guī)激素治療的基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1能提高治療的有效率，縮短尿蛋白轉(zhuǎn)陰的時(shí)間[40]。以上研究均表明胸腺肽α1通過(guò)改善腎病綜合征患者免疫功能失衡和抑制炎癥反應(yīng)從而提高緩解率、減少?gòu)?fù)發(fā)率及減少并發(fā)癥。但是，關(guān)于胸腺肽α1用于腎病綜合征的治療，國(guó)內(nèi)一些研究在用藥時(shí)機(jī)、用藥方式、用藥的時(shí)程等方面存在差異，因此將來(lái)，有待更進(jìn)一步的研究深入探討胸腺肽α1在腎病綜合征治療的具體應(yīng)用。

4 展望

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于胸腺肽α1對(duì)腎病綜合征治療的研究并不多，尤其缺少多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。因此，為了更好地為腎病綜合征的臨床治療提供科學(xué)的決策，關(guān)于胸腺肽α1在NS患者的療效需要多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。目前國(guó)內(nèi)外研究表明，胸腺肽α1通過(guò)免疫調(diào)節(jié)功能、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、抗腫瘤功能等已運(yùn)用于多種感染性疾病、腫瘤疾病、自身免疫性疾病等，且顯示出較明顯的治療效果[12]。有研究指出，免疫調(diào)節(jié)治療及營(yíng)養(yǎng)支持治療有助于改善NS 患者的緩解率、復(fù)發(fā)率、改善生活質(zhì)量，因此免疫調(diào)節(jié)治療在NS 輔助治療中的應(yīng)用日益增加。因此，胸腺肽α1具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

近年，NS 在病理生理學(xué)方面的重大進(jìn)展，特別是基于對(duì)原發(fā)性腎病綜合征的理解，產(chǎn)生了更多新的治療策略。常規(guī)治療方案聯(lián)合胸腺肽α1治療腎病綜合征患者，胸腺肽α1起到較好的治療作用。腎病綜合征和癌癥、肝炎等疾病有許多共同的免疫缺陷特征，故免疫調(diào)節(jié)療法或可能成為治療NS 的新方法。目前，胸腺肽α1在NS患者中的應(yīng)用仍處于臨床研究的起始階段，故仍需要高質(zhì)量和大樣本量的證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)其療效。另外，NS患者應(yīng)用胸腺肽α1的最佳劑量是也尚未固定。關(guān)于胸腺肽α1劑量反應(yīng)的研究有待進(jìn)一步開(kāi)展。為了應(yīng)對(duì)NS 的異質(zhì)性，在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中選擇合適的患者來(lái)個(gè)體化胸腺肽α1治療將是必要的，并確定可能從胸腺肽α1免疫療法中受益的NS 患者亞組。此外，了解胸腺肽α1的內(nèi)源性水平可能有助于臨床醫(yī)師確定合適的NS患者進(jìn)行胸腺肽α1治療。然而，NS患者內(nèi)源性胸腺肽α1水平的意義仍不清楚，這需要在未來(lái)的研究中闡釋。

綜上所述，開(kāi)展更多的臨床研究并更深入地闡明胸腺肽α1在NS中治療的作用機(jī)制，將有助于了解胸腺肽α1在腎病綜合征治療中的療效。因此，胸腺肽α1似乎是治療NS 患者的頗有前景的輔助治療藥物，未來(lái)選擇免疫抑制的NS患者的試驗(yàn)將更有可能驗(yàn)證胸腺肽α1治療的療效。