以酸反流為主的食管潰瘍臨床研究現(xiàn)狀

劉思邈，唐艷萍

食管潰瘍成因多樣且復雜，食管酸反流是造成潰瘍的重要因素，國內(nèi)外文獻報道其發(fā)生率為39.8%～65.9%[1-2]，但胃鏡下表現(xiàn)形態(tài)各異，往往造成確診及治療不及時，對于長期、反復發(fā)作而不愈合的食管潰瘍，具有一定惡變風險。食管潰瘍好發(fā)于于任何年齡段，好發(fā)于中老年人，男性患者多于女性（3.55:1）。目前報道該病發(fā)病率存在較大差異，尚無大規(guī)模流行病學調(diào)查資料。根據(jù)現(xiàn)有文獻報道，食管潰瘍活體內(nèi)鏡檢出率國內(nèi)低于國外，在中國為1.46%[3]，良性食管潰瘍國內(nèi)檢出率為0.29%～0.79%[4]，國外良性食管潰瘍尸檢率則達到3.1%[5]，說明本病在臨床容易漏診。近年來，人口結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)老齡化態(tài)勢，本病60歲以上發(fā)病率逐年提升[6]，此現(xiàn)象可能與食管的解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，食管為中空的管型結(jié)構(gòu)，由內(nèi)向外依次是黏膜層、黏膜下層、肌層及外膜層，黏膜層是由自口咽部延續(xù)下來的未角化的復層鱗狀上皮構(gòu)成，上皮細胞通過有絲分裂，不斷脫落完成細胞更新，分泌的黏液使食管壁有較好的抵御機械性損傷的屏障作用。隨著年齡增長，以及肥胖、膈肌裂孔和周圍韌帶松弛等，導致下食管括約肌及食管體部壓力下降，胃排空異常、食管蠕動波節(jié)奏出現(xiàn)紊亂等病理狀態(tài)，使得老年患者發(fā)生食管運動機能減退，各類理化因素特別是胃酸反流增加食管黏膜的損傷，致使食管潰瘍發(fā)病率上升[7]。

1 發(fā)病機制

1.1 反流性食管炎 胃食管反流病是造成食管潰瘍的主要因素之一，發(fā)生率在諸多病因中居首位，胃及十二指腸內(nèi)的酸性內(nèi)容物逆流進入食管，引起食管黏膜的損害以及食道的慢性癥狀，胃食管反流次數(shù)在胃酸pH值為1～2時會明顯增加[8]，在消化道反流液體及食物對食管的刺激積累到一定程度時，會引起食管損傷，出現(xiàn)食管糜爛，嚴重時表現(xiàn)為潰瘍等。病變多見于食管中下段，本病主要與胃酸分泌增加，食管括約肌壓力降低、食管廓清能力下降、口腔唾液分泌量減少，中和胃酸能力下降、食管上皮增生和修復功能削弱以及多種基礎(chǔ)疾病等引起的腹內(nèi)壓增高有關(guān)，尤以老年人發(fā)病為著，中青年因飲食不節(jié)、吸煙、飲酒及其他原因?qū)е赂箟杭拔竷?nèi)壓力升高，或某些反復引起劇烈惡心、呃逆、嘔吐，進而引起賁門括約肌松弛、食管裂孔疝等全身性疾病，也可形成食管潰瘍。近年來，因質(zhì)子泵抑制劑在消化道疾病的廣泛使用，大大降低了食管潰瘍的發(fā)生率。菌群與人體所構(gòu)成的微生態(tài)系統(tǒng)的生理作用逐漸被人們認識，食管菌群數(shù)量龐雜[9]，而反流性食管炎等食管疾病已被證實與食管菌群的改變有關(guān)[10]。

1.2 食管損傷 包括物理性損傷，以進食過冷、過燙、辛辣刺激性食物為主；化學性損傷，包括藥物性損傷，比如非甾類抗炎藥、某些特殊抗生素、部分自身免疫性疾病患者服用的免疫抑制劑類藥物，腐蝕性的濃酸或強堿類藥物；機械性損傷，包括食管吞入異物，進食堅硬或者過于粗糙的，以及一些醫(yī)源性損傷，比如禁食或出血患者長期置入胃管，某些鏡下治療時的操作，針對食管惡性疾病的放射性照射等。其中特別是藥物性引起的食管損傷，有文獻報道為食管潰瘍引發(fā)的第二大因素，占22.7%[11]。食管第1個生理性狹窄位于起始處，為3個狹窄最窄的部分，故異物損傷易發(fā)生于此處及鄰近黏膜，第2個狹窄位于主動脈弓和支氣管壓迫處，距門齒約25 cm，部分患者可能存在主動脈硬化等基礎(chǔ)疾病，由于病變導致食管外壓迫，造成食管管腔進一步縮小，藥物通過狹窄處時極易出現(xiàn)滯留，部分藥物本身或融化分解后，對周邊食管黏膜產(chǎn)物一定腐蝕作用?？诜o藥時飲水量過少，或部分患者無水送服，服藥后即刻平臥，都會加重藥物在食管內(nèi)的滯留，導致?lián)p傷[12]。臨床很多常見藥物均對食管具有損傷性[13]，比如氯化鉀、普萘洛爾、鐵制劑、地高辛、氨茶堿，維生素C、克林霉素，其中尤以阿司匹林損傷最為常見。放射后食管黏膜纖維化或局部血供差，造成組織僵硬，形成的潰瘍是一種無癌性潰瘍，因需放射性治療的患者本身具有食管癌，且多為晚期無法手術(shù)者，故需要同自身癌癥治療后復發(fā)相鑒別[14]。目前食管靜脈曲張等病變多行內(nèi)鏡下硬化劑注射治療，某些食管良性增生性病變也可通過內(nèi)鏡下切除治療，因此醫(yī)源性食管潰瘍較以往呈上升趨勢，與鏡下硬化劑注射的劑量過大，或鏡下切除時電刀損傷創(chuàng)面較大、較深等有關(guān)。

1.3 食管腫瘤 食管腫瘤多以中下段為主，老年人惡性腫瘤的發(fā)病率較高，且高齡患者因耐受性較強，往往到晚期有進食哽噎感、梗阻、疼痛時才行就診，故本病中晚期檢出率較高[15]。食管平滑肌瘤在臨床較常見，為食管的良性腫瘤，病變多位于黏膜下，當表面破潰合并潰瘍時，因底部隆起易誤診為食管癌，需經(jīng)超聲內(nèi)鏡檢查以鑒別。食管原發(fā)性惡性淋巴瘤屬于淋巴結(jié)外惡性淋巴瘤，在全胃腸道腫瘤中概率極低，一般多無明顯癥狀，可出現(xiàn)局限性潰瘍，而取檢時無法發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，故容易誤診，晚期則易于食管癌相混淆，應引起重視。原發(fā)性食管惡性黑色素瘤(primary malignant melano-ma of esophagus，PMME)是一種非常罕見的高度惡性腫瘤，PMME在食管原發(fā)性惡性腫瘤比例為0.1%～0.2%，占全部惡性黑色素瘤的0.05%～0.20%[16]。

1.4 食管各類型感染 對于本身存在食道黏膜破損的患者，當遇到各類病原體侵及的時候，更容易誘發(fā)食管感染，造成原本損傷的黏膜進一步破潰形成潰瘍。在各類病原體中，以病毒最為常見，主要是由單純皰疹病毒感染引起，也可由巨細胞病毒致病[17]，其他病毒可見水痘帶狀皰疹病毒、食管乳頭瘤病毒，近年來，艾滋病患者逐漸增多，本病因感染人類免疫缺陷病毒（HIV）所致，該病累及全身多器官系統(tǒng)，導致多系統(tǒng)機會性感染，臨床表現(xiàn)復雜多變，部分HIV患者往往經(jīng)過很長時期的潛伏階段，最終以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，這可能與消化系統(tǒng)含有較多淋巴組織，而淋巴細胞又更容易感染HIV病毒有關(guān)，所以對于伴有不明原因的消瘦、發(fā)熱、白細胞減低，同時出現(xiàn)食管潰瘍，合并真菌或者霉菌感染的患者，要警惕HIV感染的可能性[18]。在真菌類引起的食管疾患中，以霉菌性食管炎最常見[19]，對于患有血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺機能減退、腎上腺功能減退、糖尿病血糖控制不良、年老體弱、大劑量應用免疫抑制劑、長期口服廣譜抗生素以及中晚期惡性腫瘤的患者，感染白色念珠菌的幾率很高，可能是因為單核巨噬細胞功能下降，造成人體自身免疫機能下降。消化道結(jié)核多以腸結(jié)核為表現(xiàn)，因食管解剖位置與縱膈及肺相連，食管結(jié)核多繼發(fā)于縱膈、肺結(jié)核[20]，結(jié)核分枝桿菌的慢性感染，侵及食管外膜，沿著淋巴組織逆流到食道黏膜下層，造成壞死性滲出病變，表現(xiàn)為隆起性或凹陷性潰瘍改變，常常誤診為食管癌[21]。隨著生活水平的提高，寄生蟲感染率目前較少見，因飲食不潔、生食等導致誤食蟲卵可形成食管囊蟲病[22]。

1.5 免疫相關(guān)性疾病 本病往往無特異性內(nèi)鏡下及病理表現(xiàn)，需排除其他諸多病因，并結(jié)合食管外其他器官表現(xiàn)，綜合判斷以協(xié)診，故臨床存在一定困難。與本病發(fā)生相關(guān)的疾病包括：嗜酸細胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE）、食管克隆氏病、食管貝赫切特病和食管系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)[23]。EoE表現(xiàn)為食管黏膜出現(xiàn)大量嗜酸性粒細胞浸潤，呈現(xiàn)炎癥反應的疾病，EoE發(fā)病沒有明顯年齡界限，但多數(shù)見于青年，男性患者明顯多于女性患者，男女比例為3:1，國外報道該病的發(fā)病率約為0.001%～0.4%，近十年來有逐漸增多的趨勢。EoE發(fā)病機制尚不十分明確，可能與機體觸發(fā)某些過敏原，誘發(fā)了自身免疫反應相關(guān)，食道黏膜在細胞因子和炎性介質(zhì)的作用下，損傷進一步加重，形成潰瘍，但多種因素均可以導致食道黏膜的嗜酸細胞增高，常需與本病鑒別?？寺∈喜∈菫槁匀庋磕[性炎癥，屬于自身免疫系統(tǒng)疾病，本病病因不明，從口腔黏膜到肛門，幾乎全胃腸道均可受累，但潰瘍好發(fā)部位往往在回盲部、末端回腸和周圍鄰近結(jié)腸區(qū)域，食管克隆氏病極罕見，發(fā)生率僅為0.3%～2%，楊正德等[24]發(fā)現(xiàn)在3例克羅恩病所致食管潰瘍患者中行腸鏡檢查均有潰瘍，且發(fā)病年齡偏小，提示對于年輕的食管潰瘍患者，通過對癥治療仍未見好轉(zhuǎn)，縱然無腹痛、腹瀉等癥狀，也建議完善結(jié)腸鏡檢查，必要時反復進行病理。貝赫切特病也是一種自身免疫性疾病，它與食管克羅恩病的病變表現(xiàn)多有重疊，經(jīng)常需要通過貝赫切特病特征性一些臨床表現(xiàn)來進行鑒別診斷，如反復的口腔潰瘍、會陰部潰瘍、下肢結(jié)節(jié)紅斑、眼部虹膜炎等表現(xiàn)[25]。SSc俗稱硬化癥，特點是皮膚纖維增生和血管洋蔥皮樣改變，表現(xiàn)為皮膚黏膜硬化，可累及多個系統(tǒng)器官，血管異常、免疫系統(tǒng)激活及廣泛纖維化是SSc主要的發(fā)病機制，SSc患者常有吞咽梗阻癥狀，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管炎、食管攣縮、食管潰瘍等[26]，可與食管惡性腫瘤、食管賁門括約肌失弛緩相混淆[27]。

1.6 食管運動功能障礙疾病 食管賁門失遲緩可造成食物在食管下段滯留，胡桃夾食管表現(xiàn)為高壓性食管蠕動，也為認為是彌漫性食管痙攣的先兆，這類疾病導致食管運動出現(xiàn)障礙，進而引起的食管肌層病變，造成食管潰瘍。

1.7 其他特殊疾病 食管胃黏膜異位癥(heterotopic gastric mucosa，HGM)認為與先天發(fā)育異常有關(guān)，屬于胚胎殘余病變，是指食管上段出現(xiàn)胃黏膜移行，表現(xiàn)為以壁細胞為主的柱狀上皮，出現(xiàn)移行的食管黏膜具有一定的泌酸能力，出現(xiàn)類似胃食管反流的癥狀，可有反酸、燒心、胸骨后刺痛、食管異物感、吞咽困難、咽部異物感、咳嗽等，臨床易誤診為咽喉炎或反流性食管炎，本病因胃酸與胃蛋白酶長期慢性刺激及反流，容易形成潰瘍，病變嚴重者可出現(xiàn)狹窄、穿孔、出血等癥狀。張國梁等[28]觀察了27例HGM患者中，鏡下發(fā)現(xiàn)1例合并食管潰瘍。臨床還有一些食管潰瘍病因尚不明確，可能發(fā)病原因與上述相關(guān)，但并未明確[29]，或是由于某些特殊免疫反應介入引起，亦或感染了現(xiàn)醫(yī)學研究階段尚未曾明確的致病因素，有待臨床進一步發(fā)展再行確認。

2 食管潰瘍的臨床表現(xiàn)

2.1 癥狀和體征 因病因多種多樣，且潰瘍可發(fā)生于食管全段黏膜的任何部位，故本病無特異性癥狀和體征，多表現(xiàn)為胸骨后不適，食管中上段疼痛，性質(zhì)多為隱痛或鈍痛，在進食后或體位變動時發(fā)生，可伴隨反酸燒心、食管異物感、口咽部不適，進食有明顯梗噎感，吞咽困難等，并且它伴隨有原發(fā)病的相應癥狀和體征，如食管結(jié)核的肺、腸結(jié)核表現(xiàn)，與免疫相關(guān)性類疾病，比如食管貝赫切特病的口腔潰瘍、外生殖器潰瘍以及眼部病變表現(xiàn)，EoE的全身其他過敏反應表現(xiàn)等，有助于診斷原發(fā)病。

2.2 并發(fā)癥 為出血、穿孔、梗阻和癌變。出血往往是食管潰瘍的首發(fā)癥狀，因病變部位接近口腔，新鮮出血尚未與胃酸混合，多為嘔吐鮮血；食管穿孔多為慢性食管潰瘍經(jīng)久不愈，如放射性照射或食管癌晚期破潰所致，常常形成瘺道，包括食管氣管瘺、食管胸膜瘺等；因潰瘍造成的管腔狹窄或瘢痕攣縮，往往形成食管梗阻；對于反復發(fā)作、規(guī)范治療后仍無法愈合的潰瘍，應警惕腫瘤可能，定期復查胃鏡及食管病變處病理，往往需要多次多點活檢。

3 食管潰瘍的治療及預后

3.1 一般治療 多為飲食節(jié)制，即避免進食辛辣刺激性食物，切忌過燙、過涼、過快及服用堅硬食物，忌煙酒，避免飯后過早平臥位，主張勞逸結(jié)合，放松情緒，避免過度緊張。

3.2 良性潰瘍治療 是食管潰瘍治療的關(guān)鍵，作為食管潰瘍發(fā)病最主要原因——反流性食管炎，改善黏膜周圍的酸性環(huán)境至關(guān)重要，通過抑制胃酸分泌、中和胃酸、促進胃腸道動力、給予食道黏膜保護劑、調(diào)節(jié)腸道菌群等治療，可以有效促進潰瘍愈合[30]；在藥物所致的食道黏膜損傷中，多數(shù)患者在停藥后癥狀可自行緩解，潰瘍可自行愈合。對食管免疫相關(guān)性疾病，如EoE、克隆氏病、貝赫切特病、SSc等，可給予激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物治療；對于病毒、真菌、寄生蟲感染、食管結(jié)核等疾病，有效針對病原學給予相應治療。對于Barrett食管、食管胃黏膜異位癥、食管裂孔疝等疾病，通過內(nèi)鏡下治療，可取得較好療效。而對于某些重度胃食管反流病導致遷延不愈的食管潰瘍，更傾向于解剖學問題，而非單純的食管黏膜損傷問題，目前臨床普遍采取短松Nissen胃底折疊術(shù)(全周折疊)和Toupet胃底折疊術(shù)(部位折疊)達到恢復胃食管胃食管交界區(qū)抗反流結(jié)構(gòu)和功能的目的[31]，從而達到潰瘍愈合的效果，Nissen手術(shù)治療老年重度胃食管反流病安全、有效，但遠期吞咽困難發(fā)生率略高于對照組[32]，內(nèi)鏡下射頻治療屬微創(chuàng)治療，其機制是通過射頻熱能傳導入下食管括約肌后促進膠原組織增生，使括約肌增厚導致壓力增加，達到抗反流的效果[33]。而目前最新型的抗反流手術(shù)，采用體內(nèi)植入磁力環(huán)的新術(shù)式，不改變消化道正常生理結(jié)構(gòu)，手術(shù)快速簡單創(chuàng)傷小，抗反流長期有效，無長期不良反應，且手術(shù)可逆，給治療該病提供新手段。

3.3 惡性潰瘍治療 針對病因治療不能逆轉(zhuǎn)的惡性潰瘍，如異型增生或腫瘤等，應行內(nèi)鏡下或手術(shù)完整切除病變，臨床上治療食管癌的手術(shù)方式以開放手術(shù)為主，通過開放式操作，可對患者食管癌變部位予以有效切除，對其淋巴結(jié)進行有效清掃，但開放式手術(shù)對患者機體造成嚴重創(chuàng)傷，而胸腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)治療可取得與開放手術(shù)相當?shù)哪[瘤切除效果，同時減少術(shù)中出血及并發(fā)癥，但如何選擇須依據(jù)患者個人情況和當?shù)氐尼t(yī)療條件。我國食管癌的發(fā)病以鱗癌為主，但近年來研究表明食管腺癌和食管一胃連接處腺癌的發(fā)病率明顯升高，目前主流的聯(lián)合化療方案，主要是以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，術(shù)前行新輔助化療的食管癌患者較直接手術(shù)的食管癌患者的遠期生存時間明顯延長，特別是針對腺癌，新輔助化療使食管癌患者的R0切除率、總生存時間方面明顯獲益，還能降低術(shù)后死亡率及復發(fā)率[34]。近些年來，隨著技術(shù)的發(fā)展，分子靶向藥物治療有望成為食管癌治療的另一個方法，某些藥物在治療頭頸部鱗癌的安全性及療效已得到證實，但在治療食管癌如何合理運用仍在探索中[35]。逐漸發(fā)展的三維適形放療，通過對腫瘤及其周圍器官進行三維重建，可有效避免周圍器官過度照射，安全性更高，并延緩癌細胞經(jīng)血行、淋巴擴散的速度，提升局部控制效果[36]。

3.4 并發(fā)癥治療 食管潰瘍的并發(fā)癥主要為出血、狹窄、穿孔等，內(nèi)鏡下可給予去甲腎上腺素、血凝酶注射或以探針止血等；對于食管狹窄多采用內(nèi)鏡下擴張術(shù)和支架置入術(shù)，包括探條擴張和球囊擴張；食管穿孔如經(jīng)保守治療效果不佳時可酌情選擇外科手術(shù)治療、或鏡下覆膜支架植入等[37]。

食管良性潰瘍一般預后性較好，但針對潰瘍反復發(fā)作、遷延不愈，進行性加重的患者，要高度警惕食道潰瘍癌變的可能，需密切隨訪，定期監(jiān)測內(nèi)鏡及病理，避免漏診、誤診[38]。