低劑量替格瑞洛在雙抗中有效性及安全性的循證進展

吳陳瑩，羊鎮(zhèn)宇,2

替格瑞洛作為新型強效P2Y12受體拮抗劑，目前被廣泛應用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑碾p聯(lián)抗血小板治療中，但其標準劑量的高出血風險發(fā)生率不容忽視。本文就低劑量替格瑞洛在歐美及亞洲人群雙抗治療應用中的療效、安全性及其主要不良反應的國內(nèi)外相關(guān)循證進展進行概述。

1 背景及現(xiàn)狀

2019年ESC慢性冠心病診療指南，將1年內(nèi)急性冠脈綜合征（ACS）及近期血運重建的有或無癥狀的穩(wěn)定性冠心病患者以及血運重建治療后1年以上的有或無癥狀者均納入定義中[1]，提示慢性冠心病狀態(tài)貫穿于整個發(fā)展過程，可隨病變狀態(tài)的改變與ACS相互轉(zhuǎn)化，且合并危險因素越多，心血管事件的發(fā)生風險越高，合并多種危險因素的心肌梗死（心梗）患者長期預后更差。對于我國約1100萬冠心病的龐大群體，科學規(guī)范化的防治策略顯得尤為重要。

目前氯吡格雷做為第二代P2Y12受體抑制劑，其聯(lián)合阿司匹林的臨床雙聯(lián)抗血小板藥物治療（DAPT）方案雖然較為成熟，但因代謝過程中單核苷酸多態(tài)性表達引起的個體化差異，使其療效在亞洲人群中發(fā)揮不穩(wěn)定。替格瑞洛做為新型強效的第三代P2Y12受體拮抗劑，吸收迅速，起效快，且作用可逆，代謝完成后不影響血小板功能的恢復，PLATO研究因此奠定了其在ACS人群抗栓治療中的一線地位[2]。但90 mg替格瑞洛帶來的高出血風險逐漸顯露，有研究觀察到替格瑞洛的TIMI大出血風險顯著高于氯吡格雷，甚至在亞洲人群中其有效性并不顯著高于氯吡格雷對照[3,4]，因此如何平衡心血管臨床獲益及高出血風險成為DAPT的新熱點。

2 關(guān)于低劑量替格瑞洛有效性的臨床循證依據(jù)

PEGASUS-TIMI54研究隨機納入了心肌梗死后1～3年穩(wěn)定期的患者，結(jié)果表明延長期應用60 mg替格瑞洛，相較于阿司匹林單抗可顯著降低MACE事件的發(fā)生風險（7.77%vs.9.04%，P=0.004），相對風險度降低16%，觀察到的心源性死亡及冠心病、心肌梗死或卒中引起的死亡及需緊急冠脈血運重建治療、不穩(wěn)定心絞痛引起的住院、短暫性腦缺血發(fā)作等次要終點的發(fā)生率均顯著降低（P＜0.05），但全因死亡間的差異不顯著（P=0.14）；相較于標準劑量替格瑞洛，觀察到的心肌梗死（心梗）后3年內(nèi)MACE、次要終點以及任何原因引起的死亡的發(fā)生率均降低，差異雖不顯著，但達到風險比平衡[5]。由此可以得出低劑量替格瑞洛在延長期DAPT方案中抗栓療效明顯優(yōu)于氯吡格雷，并且強度與標準劑量相當，但差異并不顯著。同時，一項旨在評估60 mg替格瑞洛藥效學及藥物代謝動力學的亞組分析表明，低劑量替格瑞洛在給藥后的P2Y12受體反應單元的血漿水平下降35%，達到了高水平的血小板抑制，程度與90 mg組相當，由此也肯定了TIMI 54研究中低劑量替格瑞洛的藥物有效性[6]。一項關(guān)于心肌梗死1年后早期重啟低劑量雙抗的對照研究表明，ACS患者停止DAPT應用后30 d內(nèi)重新應用60 mg替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療可顯著降低25%MACE的發(fā)生風險（HR=0.75，P=0.0064）[7]，該研究表明心肌梗死1年后的穩(wěn)定期治療中，不間斷應用低劑量DAPT方案抗栓治療可增加心血管臨床獲益，這與APOLLO試驗結(jié)論一致，表明心梗后延長期（心梗后3年）DAPT治療或可心血管獲益[8]。另一項關(guān)于缺血風險因素分層的亞組研究顯示，根據(jù)缺血風險因素的數(shù)量篩選出的≥2個缺血風險因素組（1年以上心梗病史、合并多支病變、2型糖尿病、腎功能不全、年齡＞75歲以及合并周圍動脈疾?。┲?，低劑量替格瑞洛可顯著降低主要終點事件的發(fā)生風險（復合終點HR=0.80，P=0.0031，ARR 1.9%），且在預防心源性猝死、心血管疾病及卒中方面更有優(yōu)勢，該研究表明了低劑量替格瑞洛在高缺血風險人群中的有效性[9]。Thomas等[10]進行的一項心梗關(guān)于合并2型糖尿病的亞組研究提示，60 mg替格瑞洛對血小板的抑制作用及其藥物代謝動力學不受糖尿病狀態(tài)影響。而從服藥經(jīng)濟成本角度出發(fā)，一項旨在評估低劑量替格瑞洛的終生成本效益的亞組研究顯示，60 mg替格瑞洛與氯吡格雷在住院期間費用相當，但延長期應用可產(chǎn)生成本-效果比，患者的服藥依從性更高[11]。而在穩(wěn)定性冠心病行擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）治療的人群中，2018年Orme等[12]進行的一項旨在評估兩種劑量替格瑞洛及氯吡格雷的療效及評估服藥前后細胞對腺苷攝取的影響的對照研究，結(jié)果顯示兩種劑量的替格瑞洛的抗栓強度均高于氯吡格雷（P＜0.0001），同時氯吡格雷組在任意時間點都出現(xiàn)了高血小板反應，提示氯吡格雷個體化差異較大。60 mg替格瑞洛在PCI時服藥前后的P2Y12感應單元（PRU）與標準劑量組相當，但差異不顯著（P＞0.05）；PCI后1月兩種劑量替格瑞洛療效相當，且均未表現(xiàn)出高血小板反應性，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。該研究同時從CYP2C19基因分型上分析得出，在基因活性正常人群中，維持劑量的60 mg替格瑞洛較氯吡格雷有更穩(wěn)定的抗血小板聚集作用。同年ELECTRA研究選取心梗后行PCI介入治療的50例受試者，旨在觀察急性心肌梗死（AMI）早期降階為低劑量替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林行雙抗維持治療的療效[13]，結(jié)果觀察到60 mg替格瑞洛的血小板反應指數(shù)高于標準劑量替格瑞洛（P=0.001），PRU＞50%，即在定義高血小板反應的閾值之下，提示不增加缺血風險，肯定了早期降階治療中低劑量替格瑞洛的有效性。由此我們推測心梗后早期由標準化DAPT治療降階至60 mg替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的雙抗方案可發(fā)揮同樣的血小板抑制作用。

目前大型臨床實驗研究多基于歐美人群開展，關(guān)于亞洲人群中低劑量替格瑞洛的循證依據(jù)尚未深入探索。Wang等[14]進行了一項探索東亞人群中PCI后冠脈慢性完全閉塞（CTO）病變需要強化抗血小板治療的單中心回顧性研究，分別給予180 mg替格瑞洛負荷應用后90 mg bid維持治療、120 mg替格瑞洛負荷劑量后60 mg bid維持治療，分別于氯吡格雷組對照，研究結(jié)果表明，住院期間三組間的主要心腦血管不良事件（MACCE）的發(fā)生率差別不顯著，但隨訪至出院后1年，兩種劑量的替格瑞洛的MACCE的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷對照（P=0.023），提示替格瑞洛的心血管獲益優(yōu)于氯吡格雷，且統(tǒng)計得靶血管重建的發(fā)生率也顯著降低（P=0.047）。60 mg組觀察到的靶血管重建、MACCE的發(fā)生風險以及非MACCE相關(guān)1年生存率與標準劑量替格瑞洛相當，差異不顯著（P＞0.05），由此為東亞人群中低劑量替格瑞洛的有效性提供循證依據(jù)。一項旨在探索替格瑞洛45 mg、60 mg及90 mg在中國穩(wěn)定性冠心病人群中的血小板抑制率、PRU及安全性的藥物代謝動力學研究表明，45 mg替格瑞洛對血小板的最大抑制程度及最大PRU仍低于高血小板反應性的定義范圍，且60 mg替格瑞洛的藥效學作用與45 mg間差異很小[15]，提示在中國穩(wěn)定性冠心病人群中，獲得替格瑞洛及其代謝活性產(chǎn)物AR-C124910XX有效性血藥濃度劑量應介于45～90 mg間，從藥代學及藥動學角度為低劑量替格瑞洛的臨床應用提供依據(jù)。國內(nèi)另一項旨在觀察低劑量替格瑞洛在不穩(wěn)定性心絞痛非血運重建治療人群中的有效性的對照研究表明，低劑量替格瑞洛服藥7 d后的抗栓強度與90 mg組相當，差異并不顯著（P=0.083）[16]。另一項旨在觀察更低劑量替格瑞洛（45 mg bid）在穩(wěn)定性冠心病行PCI后6個月早期降階的療效的臨床研究，結(jié)果顯示更低劑量替格瑞洛的抗血小板強度顯著高于氯吡格雷（P＜0.05），觀察到的不良事件及各炎癥因子明顯低于氯吡格雷組[17]。

2018年ESC指南及中國穩(wěn)定性冠心病指南均將60 mg替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林用于12個月以上延長雙聯(lián)抗血小板治療作為Ⅱb類推薦。阿司匹林聯(lián)合低劑量替格瑞洛（60 mg bid）的DAPT方案在歐美人群中的有效性已被證實，而東亞人群中低劑量及更低劑量的替格瑞洛也被證實與標準劑量組療效相當，差異并不顯著，這也為后續(xù)研究提供了思考方向。

3 關(guān)于低劑量替格瑞洛安全性的臨床循證依據(jù)

目前替格瑞洛在降低心血管復合終點的發(fā)生風險上療效顯著優(yōu)于氯吡格雷，然而Becker等一項旨在觀察PLATO研究中兩種抗血小板藥物出血事件發(fā)生率的研究表明，替格瑞洛引起的出血發(fā)生率高達11.6%，其中嚴重出血占9.7%；且顱內(nèi)出血及其他致命性出血發(fā)生率也顯著增加[18]。同時研究發(fā)現(xiàn)在中國健康人群中，替格瑞洛其活性代謝產(chǎn)物ARC124910XX的血藥濃度比白種人高約40%，替格瑞洛在亞洲人群中應用更為廣泛，黃種人機體對替格瑞洛的利用度更高[19]。因此注重強效抗栓治療的同時，標準劑量替格瑞洛的安全性評估也應得到重視，這對關(guān)于雙抗時機的選擇及新型抗血小板藥物的劑量選擇尤為重要。

TIMI 54研究發(fā)現(xiàn)相較于延長期阿司匹林單藥治療，60 mg替格瑞洛增加了TIMI主要出血風險（2.3%vs. 1.06%，P＜0.001），TIMI輕微出血、出血導致的輸血治療及出血導致藥物不能耐受的發(fā)生率也有增加（P＜0.001），但不增加致死性出血及非致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生風險（P＞0.05）。相較于90 mg替格瑞洛，低劑量組的TIMI大出血、小出血事件、需輸血治療的出血事件以及因此脫落的發(fā)生風險均有所下降，但差異并不顯著[6]。另一項在穩(wěn)定性冠心病行擇期PCI治療人群中開展的隨機對照研究表明，兩種劑量替格瑞洛及氯吡格雷在治療后1月均未觀察到再發(fā)心肌梗死、卒中及心血管死亡事件，未觀察到心血管不良主要事件及PLATO定義的主要出血及支架內(nèi)血栓事件，但60 mg替格瑞洛的耐受性略優(yōu)于標準劑量組，差異并不顯著（P=0.09）[12]。關(guān)于東亞人群中低劑量替格瑞洛的研究表明[15]，選取慢性閉塞病變需強化DAPT治療的PCI術(shù)后患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)住院期間，60 mg替格瑞洛的小出血事件較標準劑量組明顯減少（P=0.044），且發(fā)生率與氯吡格雷對照組相當（P=0.857）；出院后1年，60 mg組隨訪的大出血風險、小出血風險均顯著低于90 mg替格瑞洛（P＜0.05），與氯吡格雷組差異并不顯著（P=1.000），另有研究表明，在中國穩(wěn)定性冠心病人群中60 mg替格瑞洛及更低劑量組未觀察安全性終點事件的發(fā)生[14]，在不穩(wěn)定性心絞痛非血運重建治療的人群治療期間，低劑量組的出血風險低于90 mg替格瑞洛（5%vs. 13%，P=0.044），提示60 mg替格瑞洛安全性較高[16]，由此在東亞人群需強化抗血小板治療的慢性冠心病患者中低劑量替格瑞洛的安全性較標準劑量顯著更優(yōu)。

4 低劑量替格瑞洛的不良反應

替格瑞洛在發(fā)揮強效抗栓作用的過程中也伴隨著一系列的不良反應，如呼吸困難、尿酸升高、肌酐升高等。早期關(guān)于替格瑞洛藥物代謝動力學的DISPERSE研究表明替格瑞洛的血藥濃度與劑量呈線性正相關(guān)，而觀察到的呼吸困難、頭暈頭痛、血尿等不良反應呈劑量依賴性[20]。另一項研究觀察到在穩(wěn)定性冠心病行擇期PCI的人群中，兩種劑量的替格瑞洛術(shù)后1月，對細胞內(nèi)及循環(huán)中腺苷攝取無影響，且不影響術(shù)后肌鈣蛋白的釋放，提示在低危險人群中，PCI引起的心肌損傷對血小板P2Y12受體抑制作用不敏感[12]。PEGASUSTIMI 54研究結(jié)果進一步顯示低劑量替格瑞洛的呼吸困難發(fā)生率及因此發(fā)生的脫落的比率與90 mg組相比發(fā)生率顯著降低（P＜0.001），60 mg替格瑞洛痛風的發(fā)生率及對腎臟的影響也顯著低于90 mg組（P＜0.05）[6]，提示低劑量替格瑞洛在長期抗栓治療中不良反應顯著低于標準劑量替格瑞洛。Magnani等[21]進行了在腎功能不全人群中替格瑞洛的有效性及安全性的亞組分析，考慮腎功能不全是評估缺血及出血風險的相關(guān)因子，結(jié)果顯示合并腎功能不全者應用低劑量替格瑞洛治療時出血風險更低。由此我們相信應用低劑量替格瑞洛時，不良反應的發(fā)生率較標準劑量更低，有助于提高患者的服藥依從性。

5 展望與探索

PEGASUS-TIMI54研究奠定了低劑量替格瑞洛在延長期DAPT治療中的優(yōu)勢地位，多項藥效學及藥動學的研究均表明低劑量替格瑞洛抗血小板強度高于氯吡格雷，有效性并不低于標準劑量的替格瑞洛，且TIMI大出血及致死性出血的發(fā)生風險明顯降低，在不良反應的發(fā)生率及服藥依從性方面，60 mg甚至更低劑量替格瑞洛顯著更優(yōu)。目前關(guān)于急性期降階治療的研究中，Twilight研究結(jié)果表明替格瑞洛單藥可減少BARC 2型及以上出血事件（4.0%vs. 7.1%；P＜0.001），對復合終點的發(fā)生風險并無顯著影響（非劣效性P＜0.001）[22]。PCI后急性期體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，此時DAPT方案的調(diào)整應考慮由血栓形成風險下降過渡至出血風險相對增加而形成的矛盾，適時開始降低抗血小板強度或可增加心血管臨床獲益。同時Global Leaders研究及正在亞洲人群中開展的TICO試驗均從縮短雙抗時長方面探究PCI后急性期換用替格瑞洛單藥對預防心臟不良事件的影響，為個體化抗血小板治療尋求療效及風險之間的平衡[23]。而急性期降階治療中低劑量DAPT的療效還有待多中心、大規(guī)模的臨床研究進一步探索。