聚乳酸類生物可吸收血管支架的研究進(jìn)展及未來方向

馮高科，蔣學(xué)俊

心血管狹窄性疾病逐漸成為影響人們生活質(zhì)量的重大困擾，是目前世界范圍內(nèi)引起患者死亡的重要原因之一[1,2]。介入支架治療是血管狹窄疾病最主要的治療手段。但目前使用金屬支架再狹窄發(fā)生、支架內(nèi)血栓形成以及支架永久滯留[3]等不良反應(yīng)，已成為介入醫(yī)生所擔(dān)憂和困擾的問題。全世界范圍金屬支架達(dá)到每年至少600萬枚使用量，在中國2018年植入冠狀動脈（冠脈）支架數(shù)超過112萬枚，且逐年遞增。為解決金屬支架帶來的諸多問題，目前新興的生物全降解支架（FBS）帶來了血管介入治療的第四次革命。生物全降解血管支架的設(shè)計理念是把生物可吸收血管支架作為一種“臨時性血管支撐體”，在支架植入早期具有良好的支撐性能；優(yōu)于普通支架良好的組織相容性及血栓源性；又不會引起明顯的組織炎癥反應(yīng)；更好的促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)、達(dá)到防治支架內(nèi)血栓和再狹窄的風(fēng)險；最后實(shí)現(xiàn)支架完全降解，促進(jìn)血管正常結(jié)構(gòu)及功能恢復(fù)。

大量研究表明生物全降解支架已克服了藥物涂層支架（DES）植入后永久殘留的缺陷[4]，目前以聚乳酸類物質(zhì)為主體材料構(gòu)建的血管支架凸顯治療優(yōu)勢[5]，其中個別生物可吸收支架已開展動物實(shí)驗進(jìn)行驗證（圖1）。

PLLA是普遍采用的生物材料，目前采用聚乳酸（PLLA）的生物支架厚度多大于150 μm。PLLA植入體內(nèi)最后水解為乳酸，經(jīng)三羧酸循環(huán)形成水和二氧化碳通過人體泌尿和呼吸系統(tǒng)排出體外[5]。在所有生物材料中PLLA材料具有不錯的徑向支撐力，植入后能夠基本滿足6個月的徑向支撐，支架完全降解過程需3～5年時間。因此，本文將重點(diǎn)介紹聚乳酸類生物可吸收冠脈支架。

1 Absorb BVS生物可吸收支架

雅培BVS支架是目前唯一同時獲歐洲CE認(rèn)證、美國FDA認(rèn)證的血管可吸收支架，Absorb BVS由半結(jié)晶聚左旋乳酸制成，涂有一層PDLLA無定形基質(zhì)的1:1混合物并增加可洗脫的依維莫司藥物（8.2 μg/mm）。Absorb BVS采用擠壓和激光雕刻技術(shù)制造，具有157 μm的支柱厚度，由Z字形箍構(gòu)成。降解支架主要通過水解方式進(jìn)行，其后巨噬細(xì)胞吞噬產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，這一過程需2～3年才能完成[6]。

在Absorb隊列A研究中，Absorb BVS 1.0在人體中進(jìn)行了調(diào)查。在該前瞻性、非盲的研究中，30例冠心病穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛患者入組。結(jié)果顯示晚期管腔丟失（LLL）在6個月時為0.43±0.37 mm，2年時為0.48±0.28 mm。 血管舒縮功能在2年后逐漸恢復(fù)[7]。6個月時血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查顯示支架收縮（從6.94±1.70 mm2收縮至6.29±1.47 mm2），這似乎受斑塊成分影響，且在纖維脂肪和富含脂質(zhì)的病變中更為強(qiáng)烈[8]。為克服該缺點(diǎn)，Absorb BVS被重新設(shè)計。經(jīng)過改進(jìn)的Absorb BVS1.1具有不同的設(shè)計，其支柱具有同相箍環(huán)，直線連接支架為支架提供增加的徑向支撐。此外，BVS1.1聚合物以這種方式處理，以便為支架提供額外的機(jī)械強(qiáng)度[9]。BVS1.1在多中心無對照Absorb隊列B試驗中進(jìn)行評估，該試驗招募了101例患有單支或雙支血管疾病的患者。所有患者均接受3×18 mm BVS1.1。在2年造影隨訪中，在小血管（參考血管直徑，RVD＜2.5 mm）和大血管（≥2.5 mm）之間未發(fā)現(xiàn)LLL的差異（0.29±0.16vs. 0.25±0.22 mm，P=0.439）。 在2年的臨床隨訪中，在兩組之間無觀察到缺血引起的主要不良心臟事件（MACE）的差異（7.3%vs. 10.2%；P=0.733），未觀察到ST病例[10]。BVS生物支架的成功為血管介入治療帶來了全新革命，為生物支架用于血管治療帶來曙光。

除Absorb Cohort B試驗外，還進(jìn)行了另外兩項研究：Absorb Extend和Absorb Ⅱ。根據(jù)定量冠脈造影最大管腔直徑（Dmax）的評估，研究3個研究隊列的臨床結(jié)果[11]，共1248例患者接受了Absorb支架。支架超大組1年時MACE和心肌梗死的發(fā)生率顯著高于非超大支架組[主要不良心臟事件（MACE） 6.6%vs. 3.3%；P＜0.01，心肌梗死：4.6%vs.2.4%；P=0.04]，主要由術(shù)后1個月內(nèi)更高的心肌梗死發(fā)生率（3.5%vs. 1.9%；P=0.08）。值得注意的是，在少年豬模型中，重疊的Absorb支架顯示組織學(xué)延遲愈合，并且光學(xué)相干斷層掃描（OCT）評估比非重疊支架更慢的組織覆蓋率。在植入后28和90天，重疊支架的新內(nèi)膜覆蓋率分別為80.1%和99.5%； 據(jù)此，覆蓋可能需要長達(dá)18個月才能完成[12]。在MACE患者中，22.6%重疊支架治療的患者發(fā)生心肌梗死，原因主要是圍手術(shù)期心肌梗死（19.4%）。

2 ART-BRS生物可吸收支架

ART-BRS的材料是采用了不同于雅培Absorb支架的聚合乳酸（Absorb全為PLLA，而ART-BRS材料是在PLLA基礎(chǔ)上加入了2%的PDLLA），支架桿厚度在170 μm上下，支架桿覆蓋血管面積較之縮?。?5%，同其他裸金屬支架相同并未使用雷帕霉素類藥物涂層。相比于其他生物可降解支架，ART-BRS支架的降解速度更快，從植入血管后3個月就開始降解，直到6個月時僅剩下植入時的10%，24個月時全部降解，通過檢查幾乎完全檢測不到[13]。

ART-BRS在植入豬冠脈的36個月實(shí)驗隨訪中發(fā)現(xiàn)，植入后1月內(nèi)支架表面迅速內(nèi)皮化，與裸金屬支架相似。雖然結(jié)果顯示1月時狹窄程度明顯較裸金屬支架嚴(yán)重，但從3個月起狹窄血管的管腔逐漸擴(kuò)大，9個月時的管腔明顯較1月時增加，這種血管擴(kuò)張可延續(xù)至24個月。管腔擴(kuò)大伴隨炎癥積分增加，3個月時最高，12個月時略有下降，其后炎癥積分進(jìn)一步下降，但同裸金屬支架相比，ART-BRS炎癥積分仍高出很多[14]。ARTDIVA研究是ART-BRS的首個臨床研究，納入了30例患者，在6個月時無心臟性死亡、心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建等不良心血管事件發(fā)生。

3 DESolve 生物可吸收支架

DESolve支架采用了與Absorb支架相同的材料PLLA，支架桿厚度150 μm，3.0 mm大小的支架血管壁覆蓋面積為30%，采用雷帕霉素類的novolimus作為抗增殖藥物。支架的novolimus含量為3 μg/mm，＞85%的藥物在4周內(nèi)釋放。DESolve使用了專屬的噴涂技術(shù)，省去了底部涂層，保證了涂層厚度＜3 μm，DESolve在兩端各有一個鉑金做成的標(biāo)記，協(xié)助在X線透視下進(jìn)行植入和追蹤[15]。DESolve支架與Absorb支架的差異在于彈性，DESolve支架可擴(kuò)大到更大直徑，斷裂風(fēng)險卻很小，同時本身的設(shè)計可以盡量避免微小的貼壁不良。Ormiston等發(fā)現(xiàn)3.0 mm的DESolve支架在20 atm、后擴(kuò)張球囊5 mm時仍不會斷裂。

首次使用OCT對DESolve支架觀察研究顯示[16]，支架在1年時吸收＞95%，植入后2年內(nèi)完全吸收。DESolve支架體外研究顯示，37℃環(huán)境中支架形態(tài)可保持完整不變，其徑向支撐超過3個月。DESolve支架與Multi-Link型支架在擴(kuò)張釋放后1 min內(nèi)均會發(fā)生彈性回縮，回縮約0.1 mm，其后在1～10 min內(nèi)均未發(fā)生明顯變化，而在10～60 min內(nèi)DESolve支架會逐漸擴(kuò)大，Multi-Link型支架卻無任何變化，推測DESolve支架這種特性可能對支架貼壁有潛在好處。

DESolve支架 FIM研究[17]共納入16例患者，6個月冠脈造影QCA分析結(jié)果顯示DESolve支架的晚期管腔丟失為0.19±0.19 mm，OCT檢測結(jié)果顯示DESolve支架的新生內(nèi)膜厚度為0.12±0.04 mm。DESolve Cx研究[18]納入122例穩(wěn)定型心絞痛患者，冠脈造影QCA分析結(jié)果顯示6個月時的晚期管腔丟失為0.20±0.32 mm。該項研究中，2年時確定的支架內(nèi)血栓、心臟性死亡與臨床驅(qū)動的靶血管血運(yùn)重建分別為0%、2.5%和4.1%，不過在第1個月時觀察到了1例可能的支架內(nèi)血栓。DESolve Cx研究5年隨訪的初步數(shù)據(jù)中未發(fā)現(xiàn)確定的支架內(nèi)血栓，心臟性死亡與臨床驅(qū)動的靶血管血運(yùn)重建較2年時也無變化。2018年的多中心上市后研究納入100例患者、109個病變，1年時無心臟性死亡，1%發(fā)生確定支架內(nèi)血栓，1%發(fā)生心肌梗死，3%接受靶血管血運(yùn)重建。

DESolve Cx是新一代的DESolve支架[19]，支架桿厚度僅120 μm。初步臨床研究數(shù)據(jù)顯示，1年內(nèi)未發(fā)生確定的支架內(nèi)血栓、心臟性死亡、臨床驅(qū)動的靶血管血運(yùn)重建或靶血管心肌梗死。2014年DESolve支架桿厚度100 μm的版本被批準(zhǔn)用于臨床，其對血流影響更小。不過Boeder等報道，管腔最小面積在100 μm版本中相比150 μm版本更小，植入后殘余狹窄更多，提示100 μm的徑向支撐力堪憂。

4 Amaranth生物可吸收支架

FORTITUDE可吸收血管支架是美國Amaranth公司研究設(shè)計的。該支架是由超高分子量聚合乳酸材料制成，X線下可視，這一特點(diǎn)有別于其他生物可吸收支架。支架梁厚度約156 μm，使用雷帕霉素涂層（101～160 μg，取決于支架大小）。該支架結(jié)構(gòu)可維持3～6個月，1～2年時間完全吸收[20]。其前期研究證實(shí)該支架具有足夠的支撐力、支撐時間充足、彈性回縮幅度低。動物實(shí)驗結(jié)果顯示，通過OCT檢查發(fā)現(xiàn)90 d時FORTITUDE支架的新生內(nèi)皮厚度明顯小于金屬支架。在第一項臨床研究中納入了68例患者[21]，隨訪9個月，晚期管腔損失為0.27±0.41 mm，靶血管失敗率為4.0%，其中臨床驅(qū)動的靶病變血運(yùn)重建1.6%，靶血管心肌梗死3.2%。在9～24個月時，靶血管失敗與確定支架內(nèi)血栓分別為4.9%與1.6%。

Amaranth公司也在開發(fā)另外兩種下一代可降解支架，APTITUDE與MAGNITUDE，支架梁厚度分別為115 μm和＜100 μm。在RENASCENT Ⅱ研究植入APTITUDE的60例患者的初步數(shù)據(jù)中，9個月隨訪期間靶血管失敗與靶血管心肌梗死均為3.4%，未發(fā)生支架內(nèi)血栓。隨后直到24個月未出現(xiàn)新發(fā)靶血管失敗或支架內(nèi)血栓。RENASCENT Ⅲ研究在48例患者中測試了MAGNITUDE，9個月隨訪期間的靶血管失敗與再狹窄分別為6.3%與7.9%，未發(fā)生支架內(nèi)血栓[22]。

5 聚乳酸類生物可吸收支架目前存在的問題

發(fā)表在NEJM上的ABSORB Ⅲ研究[23]將2008例患者按2:1的比例分入雅培PLLA生物支架組或CoCr-EES金屬支架組，隨訪1年內(nèi)的靶病變失敗率在PLLA組為7.8%。ABSORB Ⅱ的3年隨訪結(jié)果則發(fā)現(xiàn)，PLLA組的復(fù)合終點(diǎn)（心臟死亡、靶血管心肌梗死與靶血管血運(yùn)重建）為CoCr-EES組的2.17倍[24]。發(fā)表在NEJM上的AIDA研究向1845例患者隨機(jī)植入PLLA支架或CoCr-EES支架，隨訪2年時Absorb組支架內(nèi)血栓風(fēng)險為3.5%，遠(yuǎn)大于CoCr-EES組的0.9%[25]。2018年，Absorb宣布停止PLLA支架上市，導(dǎo)致目前暫無臨床應(yīng)用冠脈生物全降解支架。生物降解支架對心血管狹窄性疾病治療具有廣闊前景，但目前還處初級階段，以PLLA材料為主的生物全降解支架存在諸多需改進(jìn)的方面[26]。具體包括：①血管通過性能欠佳：目前PLLA支架厚度均≥150 μm，支架在血管通過性欠佳無法進(jìn)入狹窄病變，并且由于支架較厚易造成血管內(nèi)皮修復(fù)延遲、支架內(nèi)血栓形成。②支架力學(xué)及支撐性能不足：相比于金屬，單純PLLA支架最大問題在于機(jī)械強(qiáng)度不足，因此支架桿不得不增厚，即便如此，其強(qiáng)度也只能達(dá)到金屬支架的一半[27]。支架脆裂是單純PLLA支架植入后的另一個潛在危險。與金屬支架不同，單純PLLA支架存在著過度擴(kuò)張而破裂的危險[28,29]。③損傷炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮修復(fù)不良：PLLA材料的化學(xué)疏水性和惰性非常不適合組織細(xì)胞的生長粘附，PLLA材料降解后釋放的酸性代謝產(chǎn)物對于植入部位血管的刺激，可導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)，造成內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，加重內(nèi)皮修復(fù)延遲。同時，纖維蛋白原、炎癥細(xì)胞的滯留時間增加，共同導(dǎo)致血栓風(fēng)險增加[30,31]。單純PLLA支架覆蓋血管壁面積（＞25%）過高、支架桿厚度過大（＞150 μm）造成內(nèi)皮細(xì)胞遷移生長遲緩、內(nèi)皮化速度減慢，內(nèi)皮修復(fù)延遲，增厚的支架桿也會增加血栓風(fēng)險。④降解不充分降血管修復(fù)延遲：目前單純PLLA支架降解速度難以控制，完全降解需3～5年，血管修復(fù)時間延長，極易造成晚期血栓和支架內(nèi)再狹窄問題的發(fā)生[32,33]。

6 總結(jié)

聚乳酸類生物可吸收支架是一種新型生物支架技術(shù)，主要用于解決傳統(tǒng)金屬支架無法降解的不足，不僅可以提供短暫的支架并恢復(fù)病變部位的血流，還可以恢復(fù)血管完整性和功能。聚乳酸類生物可吸收支架首次置入人體來已有十余年，但仍存在很多不足，尚不能充分滿足臨床需求。未來生物可吸收支架技術(shù)的發(fā)展包括：治療彌漫性疾病特別是年輕患者的早發(fā)動脈粥樣硬化、挑戰(zhàn)再狹窄病變和恢復(fù)血管生理學(xué)方面。與金屬支架相比，聚乳酸類生物可吸收支架在中位隨訪時間2年時與較低療效和較高血栓并發(fā)癥相關(guān)。這種悖論是由于它們有完全不同的設(shè)計和行為，需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。至于聚乳酸類生物可吸收支架是否成為未來冠脈內(nèi)支架的夢想仍有待于正在進(jìn)行和即將開展的臨床研究，為充分評估預(yù)期的長期優(yōu)勢，需對更多患者進(jìn)行延期隨訪的研究。期待生物可吸收支架能夠進(jìn)一步完善突破材料和和技術(shù)的局限性，更好服務(wù)于廣大冠心病患者。