兒童結核病臨床實踐指南的現(xiàn)狀與思考

王澤明 孫琳 申阿東

為了加強兒童結核病的有效管理，多個國家、地區(qū)和組織相繼發(fā)布了一些兒童結核病臨床實踐指南。臨床實踐指南是針對特定臨床問題，基于對證據(jù)的系統(tǒng)評價和不同干預方案的利弊權衡，通過系統(tǒng)、嚴謹、透明的方法學制定，幫助醫(yī)務人員做出最適宜衛(wèi)生保健選擇的推薦意見，可分為“共識指南”和“循證指南”。指南的潛在益處取決于自身質(zhì)量，只有高質(zhì)量的指南方能為兒童結核病管理提供更加科學恰當?shù)耐扑]意見。

筆者曾篩選出25篇國內(nèi)外已發(fā)布的兒童結核病臨床實踐指南，分別采用指南研究與評價工具Ⅱ(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ instrument，AGREE Ⅱ)和國際衛(wèi)生保健實踐指南的報告條目工具(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)評價了這些指南的方法學質(zhì)量和報告質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量良莠不齊[4]。筆者結合評價結果，從指南的發(fā)布特征、質(zhì)量和內(nèi)容等方面闡述其現(xiàn)狀和局限性，探討指南質(zhì)量的提升策略，以增強其臨床應用，為制定我國兒童結核病管理指南提供參考。

兒童結核病臨床實踐指南的現(xiàn)狀

一、兒童結核病臨床實踐指南的發(fā)布現(xiàn)狀

筆者從指南的發(fā)布機構、時間、目標人群、制定基礎和方法等方面分析其發(fā)布現(xiàn)狀。從發(fā)布國家或組織來看，發(fā)布指南最多的為西班牙(5篇)和WHO(5篇)，其次為意大利(4篇)，其余11篇由美國、英國、印度、澳大利亞、加拿大、歐盟、坦桑尼亞和中國發(fā)布。從發(fā)布單位來看，發(fā)布指南最多的是學會和學術組織(占64%)，其次為國際組織(占24%)，如WHO和歐盟，再次為相關國家衛(wèi)生部(占8%)。

西班牙和意大利發(fā)布指南最多，但這兩國并非結核病高負擔國家。WHO[1]《2019年結核病報告》指出，印度、中國、印度尼西亞、菲律賓、巴基斯坦、尼日利亞、孟加拉國和南非8個國家是結核病高負擔國家，結核病總人數(shù)占全球2/3。但僅印度和中國分別發(fā)布了1篇非循證指南。因此，結核病高負擔國家應積極研發(fā)或改編適合自身實際醫(yī)療狀況的指南，加強兒童結核病的防控。

從發(fā)布時間來看，2000—2018年指南的數(shù)量整體呈上升趨勢。2000—2010年發(fā)布指南最少，僅5篇；2010—2018年增至20篇，其中11篇發(fā)布于2015年后。從目標人群來看，14篇為兒童指南，11篇為兒童和成人聯(lián)合指南。14篇兒童指南中，最早一篇為2000年澳大利亞發(fā)布的兒童結核病管理指南[5]，最近一篇為西班牙2018年發(fā)布的兒童結核病治療更新指南[6]，這兩篇指南的質(zhì)量均較低[4]。質(zhì)量較高的指南為WHO于2014年發(fā)布的《兒童結核病管理指南(第2版)》[4]，但該指南至今尚未更新。

從制定基礎和方法來看，基于證據(jù)和證據(jù)評級方法指南的質(zhì)量明顯高于非證據(jù)和未提及方法的指南。隨著循證醫(yī)學的發(fā)展及對指南制定的影響，循證指南已成為未來發(fā)展的主要方向。但是，基于證據(jù)制定的兒童結核病臨床實踐指南僅14篇；采用證據(jù)評級方法的指南僅13篇，其中4篇采用意大利國家衛(wèi)生研究所和國家方案準則為基礎的共識會議方法(The Consensus Conference method based on the National Institutes of Health and the Italian National Programme Guidelines，CCNIH)，9篇采用證據(jù)推薦分級的評估、制定與評價方法(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)；10篇未提及是否采用證據(jù)評級方法；2篇未采用證據(jù)評級方法[7-8]。

二、兒童結核病臨床實踐指南的質(zhì)量現(xiàn)狀

指南質(zhì)量包括方法學質(zhì)量和報告質(zhì)量。方法學質(zhì)量充分考慮了指南制定的潛在偏倚，以及指南推薦意見的內(nèi)外部真實性和實施可行性，保證最終形成適合的推薦意見。報告質(zhì)量指應清晰、明確、系統(tǒng)、規(guī)范地呈現(xiàn)指南內(nèi)容，便于更好地理解和實施指南推薦意見。系統(tǒng)嚴謹制定的高質(zhì)量指南可為兒童結核病管理提供更為科學合理的依據(jù)，優(yōu)化臨床診療路徑，提高臨床療效，降低醫(yī)療費用，減少醫(yī)療決策差異[9-10]。

然而，兒童結核病臨床實踐指南平均方法學質(zhì)量不高(平均AGREE Ⅱ得分50.5%)，各指南間的質(zhì)量異質(zhì)性明顯(AGREE Ⅱ得分：23.48%～78.43%)[4]。隨著AGREEⅡ的發(fā)布，指南的平均質(zhì)量得到提升，特別自2016年之后，指南的質(zhì)量獲得明顯提升。在25篇指南中，共7篇指南被AGREEⅡ強烈推薦(得分>60%)，分別為2018年WHO[11]發(fā)布的潛伏結核感染指南，2016年英國國家衛(wèi)生與保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)[12]發(fā)布的結核病指南，2016年WHO發(fā)布的兒童和青少年德拉馬尼的應用指南[13]，2016年WHO[14]發(fā)布的耐藥結核病指南，2016年西班牙Santin等[15]發(fā)布的γ干擾素釋放試驗指南，2014年WHO[16]發(fā)布的兒童結核病管理指南和2013年WHO[17]發(fā)布的Xpert MTB/RIF檢測方法診斷成人和兒童肺部和肺外結核病的指南。

利用Stata14.0軟件對面板數(shù)據(jù)進行隨機效應和固定效應回歸，估計結果如表4和表5所示。表4中模型以環(huán)境規(guī)制作為唯一自變量，表5中模型加入控制變量。模型1、模型5和模型2、模型6分別是采用本省環(huán)保系統(tǒng)實有人數(shù)作為環(huán)境規(guī)制變量的固定效應模型和隨機效應模型；模型3、模型7和模型4、模型8分別是采用本省環(huán)保系統(tǒng)實有人數(shù)與全省人數(shù)比重作為環(huán)境規(guī)制變量的固定效應模型和隨機效應模型。表5中所有模型整體上通過了顯著性水平檢驗，說明模型設定合理；Hausman檢驗表明應當采用固定效應模型。

另外，指南在3個領域質(zhì)量較低，分別為參與人員、制定嚴謹性和應用性。關于參與人員，循證指南的制定需要多學科參與，減少偏倚、提高指南的質(zhì)量和執(zhí)行性，避免指南重復制定。此外，循證指南強調(diào)患者的觀點、偏好和價值觀應與臨床證據(jù)結合，以便醫(yī)務人員和患者做出恰當?shù)倪x擇。然而56%的入選兒童結核病指南制定缺乏方法學家的參與，72%的指南忽略了患兒的觀點和偏好，尤其缺乏如何收集這些偏好和意見及如何將其用于推薦建議制定等的詳細信息。

關于嚴謹性，基于證據(jù)和證據(jù)評級方法指南的質(zhì)量明顯高于非證據(jù)和未提及方法的指南，基于證據(jù)和系統(tǒng)的證據(jù)評級方法是提升循證指南質(zhì)量的核心舉措。然而，約44%入選兒童結核病指南為非循證指南，48%指南未提及證據(jù)評級方法。一些指南尚缺乏系統(tǒng)的文獻檢索策略和證據(jù)篩選標準，可能導致納入的證據(jù)存在選擇性偏差。指南出版前的外部評審是保證其高質(zhì)量的必要環(huán)節(jié)，但是很多入選指南缺乏對外審核過程，以及對外審專家的反饋建議和如何影響最終指南推薦意見形成的信息描述。

關于應用性，雖然推薦意見的制定和兒童結核病的診治非常重要，但推薦意見執(zhí)行時可能面臨的有利和(或)阻礙因素及潛在資源投入亦不容忽視。如使用者是否掌握了指南的語言，指南實施地區(qū)是否具備推薦意見涉及的某些藥品和儀器等。這些將嚴重制約該指南的傳播和實施。然而，大多數(shù)指南未完整地描述其應用的相關信息，也未詳細地提供指南在執(zhí)行過程中可能涉及的有利和阻礙因素，以及潛在的資源投入。一些指南即使考慮了這些因素，也并未描述其收集方法，沒有分析其對推薦意見實施的影響及應對策略。

關于報告質(zhì)量，25篇指南的平均報告率較低(27.6%)。整體來講，指南核心內(nèi)容(如指南的分類、擬使用的目標人群和推薦意見)報告詳細，而推薦意見形成的原理和解釋說明(如是否考慮了患兒偏好和觀點及推薦意見的可及性、可接受性和應用性)、評審、利益沖突聲明、對未來研究的建議和指南的局限性等信息未被完整報告。尤其是指南評審和質(zhì)量保證信息和資金資助與利益沖突聲明和管理信息，如未詳細描述指南傳播和執(zhí)行方案及促進和阻礙實施因素，將影響指南的推廣和實施。盡管部分指南報告了利益沖突，但未對利益沖突的報告方法，以及其結果對最終推薦意見的影響等進行詳細描述。這些信息的缺失將嚴重影響指南的公平性和科學性。

三、兒童結核病臨床實踐指南的內(nèi)容現(xiàn)狀

從指南的疾病覆蓋范圍、推薦意見強度和證據(jù)水平來看，25篇指南中，兒童結核病診斷和治療綜合類指南最多(10篇)，包括結核病指南6篇、潛伏結核感染指南1篇、耐藥結核病指南1篇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核病指南1篇，兒童肺結核指南1篇；其次為治療類指南(9篇)，包括結核病治療指南4篇、耐藥結核病治療指南3篇、免疫功能受損兒童結核病治療指南1篇、兒童潛伏結核感染治療指南1篇；再次為診斷類指南(6篇)，包括γ干擾素釋放試驗指南2篇、Xpert MTB/RIF指南1篇、結核病診斷指南3篇。目前，兒童耐藥結核病的形勢依然嚴峻，WHO[18]于2020年再次更新了耐藥結核病治療指南。遺憾的是僅有1篇兒童耐藥結核病治療指南[19]。為了加強對兒童耐藥結核病的管理，亟待發(fā)布專門針對兒童耐藥結核病管理的臨床實踐指南。

除2016年NICE[12]發(fā)布的結核病指南(未報告推薦意見強度及支撐意見的證據(jù)水平)外，筆者從6篇高質(zhì)量指南(AGREEⅡ得分>60%)中提取了70條推薦意見。52.9%的推薦意見為強列推薦，41.4%的推薦意見為條件性推薦，5.7%的推薦意見未被評級。此外，高達70%的推薦意見基于低水平(24.3%)和極低水平證據(jù)(45.7%)，意味著未來的研究數(shù)據(jù)很可能會改變該推薦意見的等級，提示臨床實踐證據(jù)和目前研究之間存在較大的差距。例如對于耐藥結核病的治療，2016年WHO[14]耐藥結核病指南中所有的推薦意見均基于極低水平證據(jù)。隨著新證據(jù)的出現(xiàn)，2019年WHO[20]耐藥結核病整合指南將抗耐多藥結核病的藥品重新分組，不再優(yōu)先選擇注射制劑。

進一步將推薦意見分為兒童結核病診斷類、治療類和其他類意見，其中治療類意見最多(47.1%)，其次是診斷類 (42.9%)和其他類意見(10%)。在三類推薦意見中，治療類推薦意見所含強烈推薦意見最多(63.6%)，其次為條件性推薦意見(36.4%)；分別有36.7%和30%的治療類推薦意見基于低水平和極低水平證據(jù)，其中兒童耐藥結核病治療相關推薦意見多基于極低質(zhì)量證據(jù)。診斷類推薦意見所含條件推薦意見最多(53.3%)，其次為強烈推薦意見(46.7%)；分別約有13.3%和73.3%的診斷類推薦意見基于低水平和極低水平的證據(jù)?？梢姡瑑和Y核病的管理依然面臨著巨大的挑戰(zhàn)，尤其是兒童結核病的診斷及耐藥結核病的治療。

提高兒童結核病臨床實踐指南質(zhì)量幾點建議

筆者建議從以下幾方面著手提高兒童結核病臨床實踐指南的質(zhì)量：

1.指南制定應嚴格遵循指南制定原則和程序，如AGREE Ⅱ和RIGHT工具。嚴格遵循指南制定程序是提升指南質(zhì)量的核心要素。圍繞衛(wèi)生健康問題系統(tǒng)檢索并篩選證據(jù)，對獲得的證據(jù)采用科學的評價方法(如GRADE評價)評級是制定推薦意見的基礎。

2.應鼓勵多學科合作參與指南制定。循證指南的制定需要開展多學科參與，盡可能納入兒童結核病專家、相關醫(yī)學專業(yè)領域的專家、方法學家、衛(wèi)生經(jīng)濟學家、政策制定者和患者等所有利益相關人員，平衡其年齡、性別、技能、專業(yè)知識、價值觀及他們對地區(qū)考慮因素的認知等[21]。

3.應全面收集患兒的偏好。循證醫(yī)學強調(diào)患者的觀點、偏好和價值觀應與臨床證據(jù)結合，以便于醫(yī)務人員和患者做出恰當?shù)倪x擇。2011年美國醫(yī)學科學院指出，作為一篇值得信賴的指南，其推薦意見必須恰當反映患者的觀點和偏好[22]。因此，未來兒童結核病管理循證指南的制定應考慮患兒的價值觀和偏好及如何研究和收集相關信息。

4.應詳細描述指南推薦意見執(zhí)行中所遇到的問題。在證據(jù)允許的范圍內(nèi)盡可能詳細、準確地描述關于指南實施時可能遇到的阻礙因素并給出應對之策，并提供使用對象、使用時間、使用地點及推薦意見、執(zhí)行方法等相關信息。亦可開展指南發(fā)布前的試點實施，提高可行性[9]。

5.提高指南報告質(zhì)量。指南制定者應詳盡、清晰地描述指南制定的原因、目的、方法及所涉及的人員，以提高指南的報告質(zhì)量，最終便于臨床醫(yī)師更好地理解和實施指南的推薦意見。

6.低質(zhì)量證據(jù)或證據(jù)缺乏將嚴重制約臨床循證診療，積極開展更多關于兒童結核病管理，尤其是兒童結核病診斷和耐藥結核病治療的高質(zhì)量研究，提高證據(jù)質(zhì)量。

綜上所述，目前國內(nèi)外已發(fā)布了多篇兒童結核病臨床實踐指南，其質(zhì)量得到了一定的提高，為兒童結核病科學、規(guī)范管理提供了重要的指導建議。然而，諸如約半數(shù)指南未基于證據(jù)和證據(jù)評級方法制定、多數(shù)指南未充分描述指南實施中可能涉及的問題、缺少兒童耐藥結核病管理指南及指南報告和撰寫不規(guī)范等問題，需要在未來指南的制定中進一步改進。