提高兒童結(jié)核病診治的認(rèn)識(shí)并加快規(guī)范化進(jìn)程

孫琳 申阿東

兒童結(jié)核病是當(dāng)前結(jié)核病防控工作的重點(diǎn)，也是難點(diǎn)。兒童結(jié)核病由于臨床癥狀不典型、實(shí)驗(yàn)室檢查困難，存在很大比例的漏診和誤診。同時(shí)由于兒童患者治療的依從性及社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題，抗結(jié)核藥物治療的接受率和完成度也不理想。盡管近年來兒童結(jié)核病已經(jīng)得到了越來越多的重視，國內(nèi)外也制定和頒布了一系列的指南、規(guī)范和共識(shí)等用于提高兒童結(jié)核病的診斷和治療。但是當(dāng)前全社會(huì)甚至醫(yī)護(hù)人員對(duì)兒童結(jié)核病診治的認(rèn)識(shí)水平和規(guī)范程度都有待加強(qiáng)。因此，組織撰寫了本期關(guān)于兒童結(jié)核病診治的一組論文，呼吁大家重視兒童結(jié)核病，提高對(duì)疾病和兒童人群的關(guān)注度。

兒童結(jié)核病專業(yè)的建設(shè)

兒童結(jié)核病專業(yè)的建設(shè)面臨的困境之一就是專業(yè)醫(yī)師和專業(yè)機(jī)構(gòu)的缺乏。盡管國內(nèi)部分結(jié)核病或胸科醫(yī)院已經(jīng)陸續(xù)建立兒童或?qū)W生結(jié)核病病房，但是受到病床數(shù)量和兒科醫(yī)師數(shù)量的限制，兒童結(jié)核病患者的收治仍然面臨短板和瓶頸。余剛等[1]對(duì)浙江省兒童結(jié)核病診治現(xiàn)狀的調(diào)查顯示，盡管各地市均有衛(wèi)生主管部門規(guī)定的結(jié)核病定點(diǎn)收治機(jī)構(gòu)，但11個(gè)地市中僅有3個(gè)地市的結(jié)核病患兒收住在兒童醫(yī)院或者兒科，在其他地市則收住在成人科室；即便如此，小年齡兒童或者開放性結(jié)核病兒童仍需要二次轉(zhuǎn)診，大部分結(jié)核病患兒一旦確診需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)到上級(jí)醫(yī)院或者?？漆t(yī)院治療。該研究報(bào)告呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)只是我國兒童結(jié)核病診治現(xiàn)狀的一個(gè)縮影。兒童結(jié)核病收治機(jī)構(gòu)少，轉(zhuǎn)診缺乏“綠色通道”或“直通車”，在一定程度上導(dǎo)致兒童結(jié)核病無法得到及時(shí)有效的治療。

同時(shí)，兒科醫(yī)護(hù)人員對(duì)結(jié)核病的診治水平和防控策略的認(rèn)知水平需要提高。在浙江省的此次調(diào)查中，盡管兒科醫(yī)護(hù)人員表達(dá)了強(qiáng)烈的接受結(jié)核病知識(shí)培訓(xùn)的需求，但接受過結(jié)核病知識(shí)培訓(xùn)者僅占調(diào)查人群總數(shù)的43.7%[1]。同時(shí)對(duì)結(jié)核病防控策略的知曉率普遍偏低，例如很大部分的兒科醫(yī)生對(duì)于結(jié)核病的分類及分子生物學(xué)檢測(cè)方法可以作為結(jié)核病確診依據(jù)等并不明確[1]。由此可見，開展兒童結(jié)核病醫(yī)生的專科培訓(xùn)，提升兒科醫(yī)生對(duì)結(jié)核病的診治水平也是當(dāng)前亟需解決的問題。

國內(nèi)外兒童結(jié)核病指南和規(guī)范的質(zhì)量

為了規(guī)范兒童結(jié)核病的篩查、診斷、治療和管理等，包括WHO在內(nèi)的國內(nèi)外組織和機(jī)構(gòu)頒布了兒童結(jié)核病的共識(shí)和指南。指南通過對(duì)循證證據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，給兒科醫(yī)師和結(jié)核病管理者提供科學(xué)的推薦意見和管理流程，指南的制定有助于兒童結(jié)核病醫(yī)生在臨床實(shí)踐中做出恰當(dāng)?shù)脑\治和管理選擇。而關(guān)于這些指南或共識(shí)的質(zhì)量如何尚缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。北京兒童醫(yī)院的Wang等[2]采用AGREE Ⅱ和RIGHT工具對(duì)來自WHO及西班牙、意大利、中國、美國等國家和組織頒布的25篇指南的方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行了科學(xué)的量化評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)于兒童結(jié)核病的臨床實(shí)踐指南質(zhì)量異質(zhì)性明顯，指南參與人員、制定的嚴(yán)謹(jǐn)性和應(yīng)用性領(lǐng)域的質(zhì)量評(píng)分較低。本次重點(diǎn)號(hào)中，王澤明等[3]針對(duì)兒童結(jié)核病臨床實(shí)踐指南的現(xiàn)狀進(jìn)行了初步的總結(jié)，從指南的發(fā)布特征、指南質(zhì)量和指南內(nèi)容等方面分析了當(dāng)前指南的現(xiàn)狀和局限性，探討其改進(jìn)策略，為增強(qiáng)指南在兒科臨床的應(yīng)用，以及今后制訂我國兒童結(jié)核病的管理指南提供一定的參考。該文通過總結(jié)指出，當(dāng)前關(guān)于兒童結(jié)核病指南的發(fā)布者多集中于結(jié)核病低負(fù)擔(dān)國家，結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家應(yīng)積極研發(fā)或改編適合自身實(shí)際醫(yī)療狀況的兒童結(jié)核病指南；25篇指南中僅14篇基于循證制定，僅13篇采用了證據(jù)評(píng)級(jí)方法；指南平均方法學(xué)質(zhì)量不高(平均AGREE Ⅱ得分：50.5%)，指南的報(bào)告質(zhì)量較低(平均報(bào)告率為27.6%)；在對(duì)6篇指南中的70條推薦意見的總結(jié)中發(fā)現(xiàn)高達(dá)70%的推薦意見基于低水平和極低水平證據(jù)(分別為24.3%和45.7%)，提示目前仍缺乏兒童的高水平研究數(shù)據(jù)。

我國兒童結(jié)核病及潛伏性結(jié)核感染(latent TB infection，LTBI)診治的規(guī)范和策略

近年來，我國也將兒童結(jié)核病的管理作為重點(diǎn)工作。出臺(tái)了《“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃》《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020版)》等，從國家和政府的層面積極倡導(dǎo)政府領(lǐng)導(dǎo)、多部門合作和全社會(huì)參與，共同開展包括兒童結(jié)核病在內(nèi)的防治工作。同時(shí)，兒童和學(xué)校結(jié)核病領(lǐng)域的專家也積極行動(dòng)，陸續(xù)發(fā)表了《學(xué)校結(jié)核病疫情流行病學(xué)調(diào)查和現(xiàn)場(chǎng)處置專家共識(shí)》[4]、《兒童結(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查和預(yù)防性治療專家共識(shí)》[5]等，也有助于推動(dòng)兒童結(jié)核病的規(guī)范管理。

《學(xué)校結(jié)核病疫情流行病學(xué)調(diào)查和現(xiàn)場(chǎng)處置專家共識(shí)》[4]提出了學(xué)校密切接觸者的篩查方案，對(duì)15歲以下的密切接觸者，應(yīng)先進(jìn)行癥狀篩查和LTBI 檢測(cè)。對(duì)篩查發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)核可疑癥狀者或結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test, TST)強(qiáng)陽性者或γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assays, IGRA)陽性者再進(jìn)行胸部X線攝影(簡稱“胸片”)檢查?！秲和Y(jié)核分枝桿菌潛伏感染篩查和預(yù)防性治療專家共識(shí)》[5]也建議對(duì)有病原學(xué)陽性結(jié)核病患者密切接觸史的、免疫功能抑制等LTBI的高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早期篩查。根據(jù)WHO[6]的篩查指南， TST和IGRA均可用于兒童LTBI的篩查。因此，結(jié)合我國國情和實(shí)際實(shí)施過程中的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益等，目前的策略包括：以TST為主，采用IGRA對(duì)TST陽性結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)的兩步法策略；在經(jīng)濟(jì)條件和醫(yī)療機(jī)構(gòu)條件允許情況下或者不適宜行TST情況下，選擇IGRA策略。高磊等[7]結(jié)合國內(nèi)外篩查策略及我國現(xiàn)有國情，提出了“結(jié)合篩查對(duì)象的暴露風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)選擇篩查技術(shù)” 的學(xué)校結(jié)核病篩查策略，即在密切接觸者篩查工作中可同時(shí)使用TST和IGRA以提高敏感度，減少假陰性，盡可能發(fā)現(xiàn)潛在患者和預(yù)防干預(yù)目標(biāo)人群，以有效控制學(xué)校疫情；在常規(guī)入學(xué)體檢工作中可結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際條件選擇TST-IGRA兩步法以提高特異度，減少假陽性，在控制成本的前提下盡可能準(zhǔn)確界定患者發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)人群、提高工作可行性。由于兒童人群身體機(jī)能、社會(huì)生活環(huán)境等的特殊性，同時(shí)目前也缺乏大樣本兒童數(shù)據(jù)的支持，我們今后仍需要進(jìn)一步系統(tǒng)地研究兒童結(jié)核病和LTBI診治與防控的工作路徑。

兒童結(jié)核病的特點(diǎn)和診治

與成人結(jié)核病相比，兒童結(jié)核病在發(fā)病、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等諸多方面有很大差別。由于兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育的階段性特點(diǎn)，兒童初次感染結(jié)核分枝桿菌后，容易導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，易于發(fā)生血行播散、結(jié)核性腦膜炎等重癥結(jié)核病，因此罹患肺外結(jié)核的比例較高。北京兒童醫(yī)院Wu等[8]對(duì)2002年至2010年北京兒童醫(yī)院收治住院的1212例兒童結(jié)核病的疾病類型進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)肺外結(jié)核患者的占比達(dá)54.0%，其中以結(jié)核性腦膜炎、血行播散性結(jié)核病的占比最高。Marais和Schaaf[9]對(duì)兒童結(jié)核病和成人結(jié)核病的特點(diǎn)進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)，其中包括成人以肺結(jié)核為主，兒童則以原發(fā)性肺結(jié)核和肺外結(jié)核往往均較常見，并且兒童疾病累及系統(tǒng)多；給予及時(shí)有效的治療后成人結(jié)核病往往預(yù)后很好，而兒童由于細(xì)菌載量低等問題往往延誤診斷導(dǎo)致疾病播散，如發(fā)生結(jié)核性腦膜炎等；成人難以明確是獲得性耐藥還是原發(fā)性耐藥，而兒童則以近期傳播導(dǎo)致的原發(fā)性耐藥為主。

結(jié)核性腦膜炎是最嚴(yán)重的肺外結(jié)核，并發(fā)癥、病死率及后遺癥也是最嚴(yán)重的，在存活的患兒中發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的比例很高[10]。但兒童結(jié)核性腦膜炎由于臨床特點(diǎn)不典型，存在診斷困難及預(yù)后不良等問題。此外，兒童結(jié)核病也可以累及消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)，甚至累及生殖系統(tǒng)。針對(duì)這些問題，本期重點(diǎn)號(hào)同時(shí)對(duì)兒童肺外結(jié)核和耐藥結(jié)核病的臨床特點(diǎn)和治療進(jìn)行了總結(jié), 包括對(duì)兒童結(jié)核性腦膜炎和泌尿系結(jié)核患兒的臨床特點(diǎn)和預(yù)后影響因素分析、兒童腰椎結(jié)核和結(jié)核性滲出性胸膜炎的治療效果、兒童及青少年結(jié)核病耐藥特點(diǎn)、播散性卡介菌病患兒的免疫特點(diǎn)等。

結(jié) 語

我國兒童結(jié)核病和LTBI已經(jīng)得到了越來越多關(guān)注和重視，陸續(xù)頒布的診治與防控規(guī)范和指南為當(dāng)前兒童結(jié)核病的防控工作指明了方向。但是，我們今后仍需要進(jìn)一步優(yōu)化兒童結(jié)核病和LTBI診治與防控的管理路徑，制定高質(zhì)量的兒童結(jié)核病管理指南。同時(shí)也應(yīng)該加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員、結(jié)核病管理人員，乃至社會(huì)公眾對(duì)兒童結(jié)核病的認(rèn)識(shí)水平。

兒童健康是全民健康的基石，是衡量社會(huì)文明進(jìn)步的標(biāo)尺，也是人類健康可持續(xù)發(fā)展的前提。衡量一個(gè)國家發(fā)展水平的四大重要指標(biāo)——人均期望壽命、嬰兒死亡率、5歲以下兒童死亡率、孕產(chǎn)婦死亡率，就體現(xiàn)出了兒童健康在全民健康中的重要地位，也體現(xiàn)出了國家對(duì)兒童健康的重視程度。結(jié)核病作為嚴(yán)重危害兒童健康的疾病之一，科學(xué)防控、早診斷、早治療、有效管理對(duì)于消滅兒童結(jié)核病、提高兒童生存質(zhì)量具有重要的意義。