放射治療對膠質(zhì)母細胞瘤免疫狀態(tài)的影響和意義

聶夢林 邱曉光

膠質(zhì)母細胞瘤約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的47.7%，目前的標(biāo)準治療方案是最大范圍手術(shù)切除輔以放射治療聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）化療。由于其彌漫浸潤性生長的生物學(xué)行為，手術(shù)難以完全切除，加之放射治療對正常腦組織具有放射性損傷以及化療耐藥現(xiàn)象，腫瘤易復(fù)發(fā)，5年生存率僅5.6%［1］。因此，膠質(zhì)母細胞瘤的臨床治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，亟待更為有效的治療方法。免疫治療是目前腫瘤治療研究的焦點，盡管有些免疫治療方法在其他腫瘤中顯示出前所未有的療效，但在膠質(zhì)母細胞瘤患者中并未取得良好療效，這與膠質(zhì)母細胞瘤免疫治療效果較差、腫瘤抗原負荷較低有關(guān)，因此膠質(zhì)母細胞瘤亦被稱為免疫“冷腫瘤”［2］，與豐富的腫瘤相關(guān)免疫抑制細胞浸潤、免疫抑制因子分泌旺盛密切相關(guān)［3］。目前，研究者迫切希望能夠通過某些方法改變膠質(zhì)母細胞瘤免疫“冷腫瘤”狀態(tài)，從而提高免疫治療效果。目前的研究主要關(guān)注放射治療如何改變膠質(zhì)母細胞瘤的免疫狀態(tài)，因此，全面了解放射治療對免疫系統(tǒng)的影響及其在免疫治療中的作用，可以為治療策略帶來新的思路。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理結(jié)構(gòu)具有獨特性，與循環(huán)系統(tǒng)之間存在血?腦屏障，同時缺乏一般的淋巴引流，導(dǎo)致其在結(jié)構(gòu)上形成隔離，物質(zhì)交換相對閉塞。生理狀態(tài)下，構(gòu)成血?腦屏障的內(nèi)皮細胞細胞間黏附分子（ICAM）水平較低，外周免疫細胞僅能遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管周圍間隙（PVS），無法進入腦實質(zhì)［4］，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)并非“免疫豁免區(qū)”［5］，硬腦膜內(nèi)存在豐富的淋巴網(wǎng)絡(luò)，可將腦脊液吸收轉(zhuǎn)運至頸深部淋巴結(jié)［6］，稱為腦淋巴系統(tǒng)?？乖蔬f細胞（APC）通過腦淋巴系統(tǒng)將抗原提呈給頸部淋巴結(jié)內(nèi)的T淋巴細胞（以下簡稱T細胞）［7］。在病理狀態(tài)下，免疫細胞可以在干擾素?γ（IFN?γ）主導(dǎo)的化學(xué)趨化作用下被引導(dǎo)至腦實質(zhì)［8］，膠質(zhì)母細胞瘤組織標(biāo)本中可見腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）即可證實這一觀點［9］。此外，免疫球蛋白與新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合可在載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運作用下穿過血?腦屏障［10］。膠質(zhì)母細胞瘤可以耐受中樞免疫系統(tǒng)，表現(xiàn)出與其他實體腫瘤相似的免疫逃逸特征，導(dǎo)致腫瘤惡性生長，此與膠質(zhì)母細胞瘤的免疫抑制微環(huán)境、腫瘤殺傷免疫細胞的耗竭狀態(tài)、腫瘤抗原致敏過程密不可分，本文擬從這三方面探討放射治療對腫瘤免疫狀態(tài)的影響。

一、放射治療影響膠質(zhì)母細胞瘤的免疫抑制微環(huán)境

膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境主要由腫瘤抗原暴露程度、細胞因子構(gòu)成和腫瘤相關(guān)免疫細胞表型決定。（1）膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤抗原暴露程度低：抗原提呈過程需主要組織相容性復(fù)合物（MHC），而膠質(zhì)母細胞瘤細胞MHC表達水平較低，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對腫瘤識別和抗原提呈過程受阻［11］。放射治療后，MHCⅠ表達水平升高，使腫瘤相關(guān)抗原交叉提呈過程增強，進而提高CD8+T細胞抗原識別能力［11］；此外，放射治療可使腫瘤細胞對免疫介導(dǎo)的細胞凋亡更加敏感［12］。（2）膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境改變：膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境包括轉(zhuǎn)化生長因子?β（TGF?β）、前列腺素E2（PGE2）、白細胞介素?1（IL?1）、堿性纖維母細胞生長因子（bFGF）等多種免疫抑制因子［13?15］。其中，TGF?β可通過抑制T細胞激活和增殖，抑制IL?2生成，限制自然殺傷（NK）細胞活性和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）生成，進而導(dǎo)致免疫抑制［16］。與此同時，PGE2可與TGF?β協(xié)同作用，促使樹突狀細胞（DC）抑制T細胞增殖［17］。此外，TGF?β還可以通過維持膠質(zhì)瘤干細胞（GSCs）功能而促進腫瘤血管生成，進而促進腫瘤生長和侵襲［18］。即使不發(fā)生腫瘤，放射治療亦可使C57BL/6小鼠腦實質(zhì)出現(xiàn)T細胞募集現(xiàn)象［19］。放射治療后多種細胞因子和趨化因子表達改變，總體向促炎癥反應(yīng)方向傾斜，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，干擾素水平顯著升高。樹突狀細胞表面干擾素基因刺激蛋白（STING）可識別放射治療后腫瘤細胞釋放的DNA，從而刺激樹突狀細胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素。放射治療效果與腫瘤免疫狀態(tài)密切相關(guān)，依賴于有效的Ⅰ型干擾素和淋巴結(jié)引流［20?21］。IFN?γ是Ⅱ型干擾素，可上調(diào)MHCⅠ和NK細胞活化性受體NKG2D表達，增強腫瘤識別，抑制Treg細胞發(fā)育，增強CD8+T細胞誘導(dǎo)作用［22］，而由放射治療介導(dǎo)的CD8+T細胞產(chǎn)生的IFN?γ具有增強照射致炎癥反應(yīng)和抗腫瘤效果［23］。因此，干擾素和STING信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活均為放射治療誘導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)的必須條件［24］。（3）膠質(zhì)母細胞瘤中腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）促進腫瘤浸潤和生長：膠質(zhì)母細胞瘤細胞中約半數(shù)為TAMs［25］，其生物學(xué)狀態(tài)在很大程度上可以影響腫瘤微環(huán)境和抗腫瘤效應(yīng)。在生理狀態(tài)下，微小膠質(zhì)細胞是發(fā)揮抗原提呈作用的先天性免疫細胞［26］，微小膠質(zhì)細胞自卵黃囊遷移至原始大腦，隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育駐留在腦組織小膠質(zhì)細胞中［27］，成年后仍依靠自我更新維持功能［28］。唯有在病理狀態(tài)下，絕大多數(shù)TAMs來源于骨髓，主要分布于血管旁區(qū)域，少數(shù)微小膠質(zhì)細胞來源的TAMs分布于腫瘤旁區(qū)域［29］。造血干細胞（HSCs）起源的巨噬樹突狀前體細胞在骨髓中分化為單核細胞，隨后進入血液循環(huán)［30］，一旦抵達炎癥組織即伴隨單核細胞逐漸分化為巨噬細胞，發(fā)揮促血管生成和免疫抑制作用，因此亦稱為骨髓來源抑制細胞（MDSC），進一步分為單核MDSC和顆粒MDSC［29］。單核MDSC通過上調(diào)精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)T細胞凋亡、增強Treg細胞等方式發(fā)揮免疫抑制作用［31］，為M2型MDSC；M1型則相反，表現(xiàn)為促炎癥反應(yīng)、高氧化代謝活性，有利于宿主免疫，但可能導(dǎo)致健康組織損傷。實際上，M1型和M2型細胞僅代表最極端的兩種情況，體內(nèi)二者并非嚴格兩極分化［32］。TAMs中M1型和M2型亦混合存在，并且TAMs具有高度可塑性，可以根據(jù)環(huán)境因素進行M1型和M2型之間的相互轉(zhuǎn)換［33］。盡管通過可溶性物質(zhì)例如集落刺激因子1（CSF1）抑制劑BLZ945可將M2型成功轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型，但是腫瘤細胞可重新將其逆轉(zhuǎn)為M2型［34］。如何延長抗腫瘤M1型細胞的維持時間，尚待更深入的研究。放射治療可激活先天性抗原呈遞細胞微小膠質(zhì)細胞，表達損傷相關(guān)分子模式（DAMP）分泌單核細胞趨化蛋白?1（MCP?1）等細胞因子［35］；同時還可以引起一種后續(xù)作用持久的微小膠質(zhì)細胞偏向 M1 型的轉(zhuǎn)化現(xiàn)象［36?37］。

膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境和外周循環(huán)中NK細胞數(shù)目相對較少［38］，經(jīng)放射治療和替莫唑胺化療后，外周循環(huán)中 T細胞和 NK 細胞數(shù)目進一步減少［39?40］，其表達的NKG2D水平亦相對較低［41］。此外，放射治療還可使多種腫瘤細胞NKG2D配體表達水平升高，對NK細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用更加敏感［42］。但是目前尚無膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境中浸潤NK細胞對放射治療反應(yīng)的相關(guān)研究。

二、放射治療影響耗竭的CD8+T細胞

病毒可以引起慢性炎癥反應(yīng)，避免被免疫反應(yīng)完全清除［43］?？乖掷m(xù)暴露在CD8+T細胞中，驅(qū)使其上調(diào)抑制性受體的表達，降低免疫殺傷強度［44］。這種免疫減弱、增殖減緩并伴隨細胞因子分泌減少、代謝和轉(zhuǎn)錄改變等免疫細胞轉(zhuǎn)變，稱為免疫細胞“耗竭”。這種免疫耗竭機制為維持免疫穩(wěn)態(tài)、防止免疫系統(tǒng)病態(tài)持續(xù)激活導(dǎo)致破壞性變態(tài)反應(yīng)提供保護機制［45］，像病毒一樣，腫瘤細胞所致免疫細胞耗竭正是利用了這一特點［46］。由于腫瘤具有異質(zhì)性，故難以在腫瘤細胞中逆轉(zhuǎn)T細胞的耗竭［47］。耗竭型T細胞通常伴隨多種抑制性免疫檢查點受體表達水平升高，如細胞程序性死亡蛋白 1（PD1）［48］、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA?4）、T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子?3（TIM?3）［49］、淋巴細胞活化基因3（LAG?3）、具有免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域的T細胞免疫受體（TIGIT）、T細胞活化的V 域 Ig抑制因子（VISTA）和CD39［50?52］，在膠質(zhì)母細胞瘤CD8+TIL細胞中呈高表達［53］；上述免疫檢查點配體亦在膠質(zhì)母細胞瘤進展的任意時期均呈高表達，完全限制了T細胞受體發(fā)揮作用［54］。眾所周知，多種腫瘤可誘導(dǎo)T細胞耗竭以維持自身生長［55］，研究顯示，膠質(zhì)母細胞瘤亦存在嚴重的T細胞耗竭［53］。靶向免疫檢查點分子以逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭的嘗試已在多種腫瘤中初見成效。

1.PD1 慢性病毒感染時，效應(yīng)性T細胞（Teff）高表達PD1，與基質(zhì)細胞如抗原呈遞細胞表達的細胞程序性死亡蛋白配體1（PDL1）相互作用后，產(chǎn)生衰減T細胞的作用，抑制T細胞增殖效果，這種效果可以通過中和抗PDL1抗體逆轉(zhuǎn)。PD1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)各個環(huán)節(jié)的作用復(fù)雜且不相同［56］，腫瘤細胞利用這一特點與腫瘤微環(huán)境進行雙向選擇，導(dǎo)致TAMs表達高水平的PDL1。有研究顯示，膠質(zhì)母細胞瘤中PD1+TIL細胞數(shù)目和PDL1表達水平均顯著升高，因此PD1/PDL1是潛在的膠質(zhì)母細胞瘤治療靶點［57?59］。

2.CTLA?4 MHC的抗原呈遞細胞在將抗原肽提呈至T細胞受體時T細胞即被激活，但T細胞的完全激活需抗原呈遞細胞表達的CD80和CD86與T細胞受體 CD28相結(jié)合產(chǎn)生的共刺激［60］。CTLA?4主要調(diào)節(jié)T細胞激活的早期階段，起始于細胞內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，伴隨T細胞激活，易位至免疫突觸，與CD28 共定位［61?62］；CTLA?4 與抗原呈遞細胞表達的CD80、CD86的親和力較CD28更高，降低CD28共刺激的強度，從而阻止 T 細胞的完全激活［63］；CTLA?4激活后可以限制T細胞與抗原呈遞細胞之間的細胞間連接，限制T細胞增殖，減少細胞因子生成［64］；CTLA?4細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可招募蛋白磷酸酶2A（PP2A），降低參與T細胞受體信號級聯(lián)的蛋白質(zhì)磷酸化，產(chǎn)生調(diào)控性抑制作用［65］；CTLA?4還可通過增強免疫抑制性Treg細胞，進而阻礙CD4+輔助性T細胞（Th）在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［66?67］；抗CTLA?4抗體通過衰減CTLA?4免疫抑制作用，抑制Treg細胞活動，緩解T細胞衰竭。

3.TIM?3 TIM?3由分泌IFN?γ的Th1細胞、樹突狀細胞、單核細胞、CD8+T 細胞等表達［68?69］。對實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤臨床前研究模型的觀察顯示，異常 CD8+T 細胞高表達 TIM?3［70?71］；黑色素瘤模型顯示，TIM?3受體與腫瘤抗原特異性CD8+T細胞衰竭有關(guān)，且可通過抗TIM?3抗體逆轉(zhuǎn)［72］；實體腫瘤模型研究還顯示，Treg細胞亦表達 TIM?3［73］。臨床前研究結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用抗PD1抗體與放射治療后，膠質(zhì)瘤模型小鼠存活時間延長近1倍［74］；抗CTLA?4和CD137激動劑抗體聯(lián)合放射治療膠質(zhì)瘤模型小鼠100天存活率為50%，顯著高于單純藥物治療（20%）和單純放射治療（零）［75］；抗TIM?3和PD1抗體聯(lián)合放射治療，膠質(zhì)瘤模型小鼠100天存活率可高達100%，顯著高于單純藥物化療或放射治療（60%）［76］；抗GITR抗體聯(lián)合放射治療，膠質(zhì)瘤模型小鼠100天存活率可自零增至24%［77］；抗CD13抗體聯(lián)合放射治療尚具有協(xié)同作用，所產(chǎn)生的抗腫瘤免疫反應(yīng)更加持久［75］。上述臨床前研究已有部分進入臨床試驗階段［75?77］。膠質(zhì)母細胞瘤免疫檢查點臨床研究顯示，高級別膠質(zhì)瘤微環(huán)境中PD1/PDL1的表達變化與患者預(yù)后相關(guān)［58，78］。在 CheckMate?143試驗中納入首次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤病例，無論單純應(yīng)用抗PD1抗體Nivolumab或Nivolumab與抗CTLA?4抗體Ipilimumab聯(lián)合應(yīng)用，初期安全評價均未出現(xiàn)比單藥治療更多的不良反應(yīng)，單藥治療毒性更低，患者9個月生存率為60%［79］，其Ⅲ期臨床試驗?zāi)壳罢谶M行中。其他探討抗PD1/PDL1抗體與抗血管生成藥物、腫瘤疫苗、溶瘤病毒和其他免疫調(diào)節(jié)藥物的聯(lián)合應(yīng)用效果的臨床試驗也在進行中（https：//ClinicalTrials.gov）。探討抗 PD1/PDL1抗體與放射治療聯(lián)合應(yīng)用的有效性和安全性的臨床試驗，迄今發(fā)現(xiàn)安全性尚可，毒性有限。但并非所有放射治療導(dǎo)致的促炎癥反應(yīng)均可增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，放射治療導(dǎo)致的IFN?γ分泌和低氧，均在腫瘤細胞和腫瘤相關(guān)免疫細胞中導(dǎo)致PDL1表達上調(diào)。

三、放射治療影響腫瘤抗原對免疫細胞的激活

盡管單純放射治療無法治愈膠質(zhì)瘤，但是確實可以殺滅部分膠質(zhì)瘤細胞，特別是正在分裂的腫瘤細胞，亦可以誘導(dǎo)放射治療無法殺滅的腫瘤細胞衰老［80］。腫瘤細胞死亡后釋放的抗原對免疫反應(yīng)至關(guān)重要，放射治療導(dǎo)致的腫瘤細胞死亡可增強固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性［81］，而且還可以促進免疫原性細胞死亡，主要通過DAMP之一的鈣網(wǎng)蛋白轉(zhuǎn)運、高遷移率族蛋白?1（HMGB1）和ATP 胞外釋放［82?85］、熱休克蛋白（HSP）轉(zhuǎn)位［81］、Fas死亡受體表達上調(diào)途徑［12］。成熟的樹突狀細胞可以進入淋巴引流系統(tǒng)并回遷至區(qū)域淋巴結(jié)或脾，直接將抗原提呈給CD4+Treg細胞或通過交叉提呈CD8+T細胞，從而誘發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)。上述途徑均可直接或間接增強抗原呈遞細胞對腫瘤抗原的交叉提呈，有助于CD8+T細胞的早期激活。

放射治療同樣可以增強下游免疫反應(yīng)和T細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用，如調(diào)控腫瘤血管生成并促進T細胞外滲，從而增加TIL細胞數(shù)目。同時，放射治療還可以誘導(dǎo)血?腦屏障通透性增加，影響細胞因子和趨化因子的表達，有利于外周T細胞浸潤至膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境。放射治療誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)不僅局限于照射野，而且還具有遠隔效應(yīng)，遠隔效應(yīng)系指單一腫瘤被照射后遠隔部位腫瘤生長減緩［86］，此現(xiàn)象由免疫介導(dǎo)，且具有腫瘤類型特異性［87］。放射治療與免疫檢查點抑制劑結(jié)合可以增強這種遠隔效應(yīng)［88］。

鑒于放射治療對免疫反應(yīng)的多重作用，研究者致力于將放射治療與免疫治療相結(jié)合，以探索新的治療模式。除免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放射治療外，還包括疫苗因子治療、過繼免疫治療、Toll樣受體（TLR）與放射治療聯(lián)合應(yīng)用。臨床前研究顯示，腫瘤疫苗、IL?2、TLR、過繼免疫治療同樣可使受試者從聯(lián)合治療中獲益［89］。臨床試驗顯示，ICT?107 體外刺激自體樹突狀細胞，盡管耐受性良好，但僅1例人類白細胞抗原?A2（HLA?A2）陽性患者獲益［90］；進一步針對HLA?A2陽性患者的試驗由于資金不足而暫停。Rindopepimut是針對表皮生長因子受體變異體Ⅲ（EGFRvⅢ）的疫苗，Rindopepimut和替莫唑胺或貝伐單抗聯(lián)合放射治療的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果令人鼓舞［91?92］，但Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)并無明顯的生存獲益，故被終止［93］。關(guān)于人表皮生長因子受體2（HER2）和巨細胞病毒（CMV）雙特異性嵌合抗原受體T細胞（CAR?T）療法安全性的Ⅰ期臨床試驗（試驗編號：NCT01109095）顯示，患者可以從該治療方法中獲益，耐受性良好，且無嚴重不良反應(yīng)和細胞因子釋放綜合征［94］。

四、優(yōu)化放射治療對免疫治療的影響

有關(guān)如何選擇放射治療聯(lián)合免疫治療的最佳時機，目前尚無明確定論。一項有關(guān)非小細胞肺癌免疫治療的最新臨床研究表明，同步放化療后行Durvalumab鞏固治療可以顯著延長患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），尤其是放射治療結(jié)束后2周內(nèi)即接受免疫治療的患者比放射治療后超過2周方行免疫治療者生存獲益更顯著，因此同步放化療與免疫治療的間隔越短、患者獲益越大［95］。已公布的或正在進行的大部分臨床試驗的研究對象主要為復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤患者，均于標(biāo)準治療后再行免疫治療，因此患者在接受免疫治療的同時無法進行放射治療。動物實驗顯示，相對于序貫治療，免疫治療同時聯(lián)合放射治療的預(yù)后更佳［75］，而且免疫治療前即行替莫唑胺化療可以減弱對免疫檢查點抑制劑的免疫反應(yīng)［96］。膠質(zhì)母細胞瘤的標(biāo)準治療方案是最大程度手術(shù)切除并輔以藥物化療聯(lián)合常規(guī)分割放射治療。由于顱內(nèi)水腫等原因，通常在治療過程中應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素，其不良反應(yīng)是誘發(fā)淋巴細胞減少癥和免疫抑制［97?100］，即使是單純施行分割放射治療也仍可產(chǎn)生全身循環(huán)系統(tǒng)的淋巴細胞毒性作用［101］。立體定向放射治療（SRT）的計劃精度更高、單次照射劑量更大，對正常組織的損傷較小，相較于常規(guī)分割放射治療，立體定向放射治療更易造成腫瘤細胞死亡，增加DAMP釋放，誘導(dǎo)免疫分子表達，增強免疫激活，從而引起更強效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，故立體定向放射治療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的模式可能更為有效。

隨著基于免疫治療策略的重要性和臨床普及率的提高，當(dāng)前研究熱點主要集中于如何更好地利用放射線對免疫系統(tǒng)的激活作用。線性二次方程式可用于決定產(chǎn)生最佳生物學(xué)效應(yīng)的分割放射治療方案，不同照射體積、組織器官類型和劑量分割模式均對局部或全身免疫反應(yīng)造成不同影響。立體定向放射治療可以誘導(dǎo)免疫激活反應(yīng)，產(chǎn)生遠隔效應(yīng)，當(dāng)單次照射劑量過高時，可造成血管網(wǎng)受損，反而可能增加腫瘤乏氧狀態(tài)，促進放射治療抵抗效應(yīng)。研究顯示，較大劑量的單次分割照射可能抑制免疫激活機制：在OVA小鼠黑色素瘤模型中，分割照射劑量為7.5 Gy/次時，Treg細胞數(shù)目降至最低，獲得的腫瘤免疫識別效應(yīng)最佳；分割照射劑量＞12 Gy時，可激活DNA核酸外切酶Trex1，減少細胞質(zhì)中DNA，從而降低免疫原性［102］。在既往一項轉(zhuǎn)移性黑色素瘤局部放射治療聯(lián)合抗CTLA?4抗體的Ⅰ期臨床試驗中，對肺和骨轉(zhuǎn)移灶予總劑量16～24 Gy/2～3次、肝和皮下轉(zhuǎn)移灶予總劑量12～18 Gy/2～3次的照射，結(jié)果顯示，未接受放射治療的患者18%可達到部分緩解、18%達到穩(wěn)定，其余病例均出現(xiàn)腫瘤進展［103］。近年來多項研究致力于優(yōu)化分割模式，從而產(chǎn)生最佳放射治療誘導(dǎo)的免疫激活反應(yīng)［104］，從現(xiàn)有的研究可以看出，最佳治療模式表現(xiàn)出明顯的腫瘤依賴，但迄今針對膠質(zhì)母細胞瘤的研究鮮有關(guān)注這一問題。一項照射劑量遞增（25～40 Gy）的臨床研究結(jié)果顯示，分割照射劑量為5 Gy/次，腫瘤邊緣外放5 mm，可耐受的最大總劑量為40 Gy，總生存期為15個月，與標(biāo)準治療方案獲益相似（http：//ClinicalTrials.gov，試驗編號：NCT01120639）。因此，有關(guān)免疫治療在傳統(tǒng)放射治療模式與新型聯(lián)合治療模式中的相對生物學(xué)效應(yīng)，有待進一步研究。一項針對抗PD1?IgG4抗體REGN2810的Ⅰ期臨床試驗顯示，REGN2810與單次劑量較大的分割照射模式聯(lián)合應(yīng)用，可以縮短腫瘤反應(yīng)時間，并改善抗PD1/PDL1單克隆抗體耐藥的腫瘤［105］。目前關(guān)于單次劑量較大的分割照射模式聯(lián)合抗PD1/PDL1抗體阻斷劑或吲哚胺?2，3?雙加氧酶（IDO）抑制劑的臨床試驗正在進行中。

綜上所述，放射治療對中樞免疫系統(tǒng)的影響較為復(fù)雜，總體來說有助于發(fā)揮免疫治療效果。探索放射治療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的最佳方案，調(diào)整分割照射劑量和應(yīng)用順序，優(yōu)化免疫治療效果，是未來臨床研究的方向。

利益沖突無