胸部放療致放射性肺炎的相關(guān)因素分析*

張靜，謝曉慧 綜述，姚文秀審校

610000 成都，成都醫(yī)學(xué)院 研究生院(張靜、謝曉慧)；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胸部腫瘤內(nèi)科(張靜、謝曉慧、姚文秀)

放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)是胸部放射治療的主要毒性反應(yīng)之一。臨床癥狀從發(fā)燒、咳嗽到肺功能衰竭，嚴(yán)重程度不等。RP是放射性肺損傷的早期表現(xiàn)，在胸壁或胸腔內(nèi)惡性腫瘤接受放療的患者中較常見(jiàn)。肺癌患者接受胸部放療后RP的發(fā)生率為15%～40%[1]，致死性RP發(fā)生率<2%[2]。RP的發(fā)生涉及免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等多種因素，是一個(gè)復(fù)雜的炎癥過(guò)程。隨著其致病機(jī)理研究的進(jìn)展，許多因素可被用于預(yù)測(cè)RP的發(fā)生。本文重點(diǎn)介紹與RP有關(guān)的預(yù)測(cè)因子及干預(yù)措施等方面的最新研究進(jìn)展，為臨床治療提供參考。

1 RP風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子

1.1 免疫系統(tǒng)對(duì)RP的預(yù)測(cè)作用

高劑量放療導(dǎo)致組織損傷的修復(fù)機(jī)制除DNA修復(fù)外，還包括強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。這一過(guò)程涉及免疫細(xì)胞的募集、信號(hào)傳遞以及細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子的釋放[3]。在免疫反應(yīng)早期，受損細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式激活Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)信號(hào)參與免疫應(yīng)答。TLR主要介導(dǎo)活化B細(xì)胞的核因子κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的激活通路，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子分泌[4]。Lan等[5]發(fā)現(xiàn)放療前血清TLR1>6.79ng/mL和TLR4>5.83ng/mL對(duì)RP的發(fā)生具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值。

早期免疫反應(yīng)還包括細(xì)胞因子在內(nèi)的效應(yīng)分子的產(chǎn)生和釋放。放射后產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-17等具有促炎作用，IL-4、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等具有抗炎作用。當(dāng)組織遭受放射損傷時(shí)，這些促炎和抗炎信號(hào)會(huì)在一段時(shí)間內(nèi)失衡，直至受損組織恢復(fù)到修復(fù)狀態(tài)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，放療前后血漿TGF-β1比值≥1 的患者發(fā)生RP的風(fēng)險(xiǎn)高[6]。放療后IL-1α[7]、IL-6[8]高水平的患者RP發(fā)生率較高。Siva等[9]研究了一系列細(xì)胞因子在放射治療后的變化，發(fā)現(xiàn)血漿中TGF-β、IL-6、IL-1α、IL-10、細(xì)胞因子CXC基序趨化因子10(CXCL10)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和天然人中性白細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)升高與RP正相關(guān)。此外，射線還可通過(guò)破壞Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞引起涎液化糖鏈抗原(Krebs Von Den Lungen-6，KL-6)、肺表面活性蛋白 D(surfactant-associated protein-D，SP-D)過(guò)度分泌。Yamashita等[10]研究得出，血清中KL-6>500 U/mL和SP-D>110ng/mL時(shí)，RP的發(fā)生率較高。

以上研究表明，TGF-β1、IL-6、KL-6等細(xì)胞因子在激活單核、巨噬細(xì)胞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化等途徑起著重要作用。它們不僅可以作為早期預(yù)測(cè)RP的生物標(biāo)志物，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可以作為減少RP發(fā)生的干預(yù)點(diǎn)。Haiping等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，將表達(dá)可溶性TGF-βII型受體的腺病毒載體，與TGF-β結(jié)合，阻斷TGF-β受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在胸部放療4周后測(cè)量血清和支氣管肺泡灌洗液中TGF-β1的濃度。結(jié)果證實(shí)，注射TGF-β阻滯劑可以減少放療后的炎癥反應(yīng)及TGF-β1的活化。因此，阻斷炎癥信號(hào)通路途徑可能是預(yù)防RP的有效策略。

1.2 基因多態(tài)性對(duì)RP的預(yù)測(cè)作用

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是確定的遺傳位置的單堿基可遺傳變異。有研究證明，炎癥相關(guān)基因、DNA修復(fù)相關(guān)基因、應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因和血管生成相關(guān)基因的SNPs可作為預(yù)測(cè)RP發(fā)生的生物標(biāo)志物[12]。

TGF-β1作為與RP最相關(guān)的炎癥因子，其基因SNPs也最早引起研究者重視。Niu等[13]分析167例肺癌患者的TGF-β1 SNPs，rs11466345AG/GG表型RP發(fā)生率比AA基因型高2.295倍。He等[14]發(fā)現(xiàn)TGF-β1 SNPsT869C僅與白種人RP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，C509T、G915C與RP發(fā)生無(wú)關(guān)。DNA損傷修復(fù)基因，包括共濟(jì)失調(diào)血管擴(kuò)張癥突變基因(ataxia telangiectasia-mutated，ATM)、X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因(XRCC)和無(wú)嘌呤/無(wú)嘧啶核酸內(nèi)切酶1基因(apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APEX1)，也參與患者DNA修復(fù)的個(gè)體間變異性[15]。ATMrs189037AA/AG 基因型可抑制ATM轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞DNA雙鏈修復(fù)缺陷，使RP風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。Li等[17]發(fā)現(xiàn)APEX1rs1130409GG基因型的RP發(fā)生率比TT基因型高5.83倍。Yin等[18]對(duì)195例肺癌患者血管生成基因SNPs進(jìn)行分析，rs833061460C、rs2010963634G、rs3025039936C是RP發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。B正常細(xì)胞系蛋白28(Lin28)是一種結(jié)合RNA的蛋白質(zhì)，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、腫瘤發(fā)生和組織炎癥過(guò)程。Wen等[19]研究得出，rs314280AG/AA型和rs314276AC/AA型是RP的風(fēng)險(xiǎn)基因型。

通過(guò)基因檢測(cè)確定RP易感基因型的研究才剛剛開(kāi)始，將它們轉(zhuǎn)化為實(shí)踐仍存在許多挑戰(zhàn)。首先，我們?nèi)圆磺宄鲜鯯NPs參與RP的確切分子機(jī)制。其次，當(dāng)前SNPs檢測(cè)手段不能覆蓋基因中所有的SNPs。第三，SNPs具有顯著的種族差異。隨著放射基因組學(xué)的發(fā)展，基因多態(tài)性和放射敏感性的分子機(jī)制是未來(lái)必須解決的主要問(wèn)題，因?yàn)樗鼈兛赡転閻盒阅[瘤的個(gè)體化治療提供可靠的分子基礎(chǔ)。

1.3 臨床因素對(duì)RP的預(yù)測(cè)作用

放療前存在間質(zhì)性肺病[20]、合并糖尿病[21]和中下葉肺腫瘤[2]的患者RP發(fā)生率較高，且間質(zhì)性肺病與致死性RP密切相關(guān)。女性、高齡、吸煙習(xí)慣[22]、基礎(chǔ)肺功能不佳[23]可能是RP的高危因素。由于RP的發(fā)展時(shí)間跨度較大(從放療中到放療后6個(gè)月)，營(yíng)養(yǎng)不良引起的免疫缺陷可能使患者更易發(fā)生感染。Ma等[24]對(duì)150例放療結(jié)束后的肺癌患者進(jìn)行主觀整體營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)分，30例存在中重度營(yíng)養(yǎng)不良的患者中，有12例(8.0%)發(fā)生≥3級(jí)RP，而營(yíng)養(yǎng)良好的120例患者無(wú)高級(jí)別RP發(fā)生。因此，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況可能是降低高級(jí)別RP風(fēng)險(xiǎn)的重要嘗試。

除患者自身情況外，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、C反應(yīng)蛋白和血紅蛋白水平等可以直接或間接反映炎癥狀態(tài)，但是否可以預(yù)測(cè)RP發(fā)生，尚需大樣本的臨床研究證實(shí)。由于許多臨床數(shù)據(jù)來(lái)自于單中心的回顧性研究，研究人群和治療技術(shù)存在異質(zhì)性，其結(jié)果也存在爭(zhēng)議。對(duì)RP高危因素多的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)慎重制定治療計(jì)劃。

1.4 放療參數(shù)對(duì)RP的預(yù)測(cè)作用

RP的發(fā)生率直接與肺體積內(nèi)的劑量分布有關(guān)。接受特定劑量水平的肺的百分比(Vdose)、平均肺部劑量(mean lung dose,MLD)、基于肺劑量-體積直方圖(dose volume histogram，DVH)的正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability,NTCP)模型一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

Hernando等[25]分析318名肺癌患者的放療記錄，認(rèn)為劑量學(xué)對(duì)RP的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于臨床因素，V30、MLD是關(guān)鍵參數(shù)。V30≤18%和>18%，RP發(fā)生率分別為6%和24%；MLD<10Gy、11～20Gy、21～30Gy、>30Gy時(shí)，RP發(fā)生率分別為10%、16%、27%、44.5%。Pan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，≥3級(jí)RP發(fā)生率為23.8%，V20≥20%，MLD≥12 Gy是RP的獨(dú)立預(yù)測(cè)參數(shù)。近些年的研究還發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)大體積的肺給予低劑量的照射，也會(huì)導(dǎo)致RP風(fēng)險(xiǎn)增加，低劑量參數(shù)如V5、V10、V13等逐漸引起人們重視。Luna等[27]分析203例肺癌患者的DVH參數(shù)，V5>43.6%，V10>36.3%是具有最大特異性和敏感性的RP預(yù)測(cè)因數(shù)。Jin等[28]研究得出，V13可作為急性RP的預(yù)測(cè)因子，V13<40%可降低RP發(fā)生率。

與傳統(tǒng)二維放療技術(shù)相比，三維適形放療(three-dimensioual conformal radiotherapy,3DCRT)，適形調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)，容積調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療、質(zhì)子放射治療等先進(jìn)放射技術(shù)結(jié)合了患者的解剖結(jié)構(gòu)、呼吸模式及器官運(yùn)動(dòng)，具有更好的劑量分布，更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。Hu等[29]分析顯示，與3DCRT相比，IMRT使RP的風(fēng)險(xiǎn)降低27%。但是，質(zhì)子放療與IMRT相比，并未發(fā)現(xiàn)有降低RP風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢(shì)[30]。

基于DVH參數(shù)預(yù)測(cè)RP仍存在一系列問(wèn)題。劑量因素僅利用DVH圖中的部分信息，例如，Vdose只是DVH圖上的一個(gè)分散點(diǎn)。NTCP模型可以納入DVH曲線的所有信息、受照射肺體積，從而實(shí)現(xiàn)更好的預(yù)測(cè)性能。但是，由于DVH曲線未考慮空間信息，完全不同的劑量分布可能導(dǎo)致相同的DVH曲線。研究者試圖將臨床危險(xiǎn)因素納入NTCP模型中，以更好地預(yù)測(cè)RP。Tucker等[31]證實(shí)將SNPs納入Lyman模型中可以增加RP的預(yù)測(cè)價(jià)值。Weller等[32]發(fā)現(xiàn)解剖肺體積和灌注肺體積之間的DVH曲線有明顯差異。中度深吸氣時(shí)的CT和自由呼吸時(shí)的單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)在獲取肺體積方面存在技術(shù)差異，同時(shí)肺體積又受呼吸運(yùn)動(dòng)、圖像勾畫(huà)工具、合并肺氣腫等多種因素的影響。故對(duì)NCTP模型的廣泛應(yīng)用還有待進(jìn)一步的研究。

1.5 治療因素對(duì)RP的預(yù)測(cè)作用

放射治療和藥物治療的協(xié)同發(fā)展使癌癥治療成功率再上一個(gè)新臺(tái)階。然而，一些研究表明放療聯(lián)合對(duì)肺組織有損傷的化療藥物如吉西他濱、博來(lái)霉素、絲裂霉素C、紫杉醇等時(shí)，會(huì)增加RP風(fēng)險(xiǎn)。劉銳鋒等[33]分析136例不同放化療治療模式的患者，同步組RP發(fā)生率高于序貫組(17%vs7.9%;P=0.04)，且化療總周期數(shù)與嚴(yán)重RP正相關(guān)。

靶向治療、免疫治療代表了21世紀(jì)腫瘤學(xué)最重要的進(jìn)展。對(duì)無(wú)法手術(shù)的III期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行放化療聯(lián)合貝伐珠單抗同時(shí)治療的臨床試驗(yàn)中(NCT00531076)[34]，6名入組患者中有4例發(fā)生≥2級(jí)RP。另一項(xiàng)研究也證實(shí)了，抗血管生成藥物聯(lián)合胸部放療不能提高治療效果，反而增加RP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。Keynote 001[36]臨床研究顯示，97例接受帕博利珠單抗治療的患者中，24例有胸部放療史，其肺毒性發(fā)生率較非放療組明顯增加(13%vs1%，P=0.046)。在PACIFIC試驗(yàn)中[37]，473例患者于放化療后(1～42天)接受度伐單抗治療。與單純放療組相比，放療/免疫治療組的肺炎發(fā)生率更高(33.9%vs24.8%;P<0.001)，兩組≥3級(jí)肺炎的發(fā)生率相似(3.4%vs2.6%)。

理論上，在放療后的急性期使用免疫治療可能具有更高級(jí)別的毒性風(fēng)險(xiǎn)。但PACIFIC試驗(yàn)結(jié)果卻非如此，這可能與所使用的抑制劑類型有關(guān)。度伐單抗主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的PD-L1，產(chǎn)生的免疫作用更有可能與腫瘤微環(huán)境有關(guān)。而PD-1抑制劑或CTLA-4抑制劑可能會(huì)增強(qiáng)腫瘤及正常組織的免疫反應(yīng)，從而與放療結(jié)合時(shí)，發(fā)生更嚴(yán)重的肺毒性。Pillai等[38]研究證實(shí)，PD-1和PD-L1抑制劑的不良反應(yīng)總發(fā)生率相當(dāng)，但使用PD-1抑制劑的患者中免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率更高。免疫治療與放射治療聯(lián)合使用是否會(huì)增加RP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然不確定，同步治療或序貫治療、使用抑制劑的類型等，哪種治療模式的安全性和療效最好，這將成為未來(lái)研究的主題。

2 現(xiàn)行治療策略

迄今為止，沒(méi)有一種治療方法能真正顯示出預(yù)防或治療放射性肺損傷的功效。糖皮質(zhì)激素是治療RP的基石。但激素治療后有腫瘤進(jìn)展、免疫抑制、二重感染等風(fēng)險(xiǎn)。目前可用于預(yù)防放射引起的肺損傷的藥物有氨磷汀[39]、己酮可可堿[40]、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[41]。氨磷汀是一種自由基清除劑，是經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于臨床的唯一放射防護(hù)劑。由于其明顯的副作用(即低血壓和嚴(yán)重的惡心)和較差的耐受性(靜脈內(nèi)給藥)，在臨床實(shí)踐中受到限制。

隨著對(duì)RP分子機(jī)制新進(jìn)展的了解，一些潛在的治療干預(yù)靶點(diǎn)在動(dòng)物模型和早期臨床研究中顯示了可觀的效果。膳食亞麻籽，一種抗氧化劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中不僅可以減少細(xì)胞因子分泌降低RP發(fā)生率，還提高小鼠存活率[42]。鑒于這些有希望的結(jié)果，探索膳食亞麻籽在接受胸部放療患者中的臨床益處的研究(NCT02475330)正在進(jìn)行中。他汀類藥物，除降低血脂水平外，在遺傳水平上可以逆轉(zhuǎn)放射誘導(dǎo)的基因表達(dá)失調(diào)(如p53)，從而降低RP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[43]。Yu等[44]在褐藻多糖硫酸酯抗炎作用基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，巖藻依聚糖可降低放療后小鼠炎性細(xì)胞因子TIMP-1、CXCL1、MCP-1、MIP-2和IL-1的表達(dá)，降低RP和肺纖維化發(fā)生。中醫(yī)認(rèn)為，放射線具有熱源性高、速度快、穿透力強(qiáng)的特點(diǎn)，通過(guò)消耗氣血及陰虛而導(dǎo)致肺組織受損。中藥如生脈、痰熱清和參芪扶正注射液等清肺化痰去瘀藥物，聯(lián)合抗生素、激素療法對(duì)改善RP也具有一定作用[45]。Yang等[46]研究也說(shuō)明，沙參麥冬湯可以調(diào)節(jié)機(jī)體受輻射后產(chǎn)生的炎癥環(huán)境，使參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞和因子維持免疫平衡，降低RP發(fā)生率。

新的具有防治放射誘導(dǎo)的肺炎和肺纖維化的證據(jù)不斷涌現(xiàn)，但是，此類干預(yù)措施尚未用于大規(guī)模試驗(yàn)中，目前還不被視為標(biāo)準(zhǔn)治療方法。理想情況下，放射防護(hù)劑應(yīng)具有最小的不良反應(yīng)發(fā)生率，易于給藥(例如霧化或皮下給藥)，且不會(huì)降低射線殺傷癌細(xì)胞的能力。另外，中醫(yī)藥未病先防和已病防變的治療優(yōu)勢(shì)在RP的治療方面也有很大前景。

3 小 結(jié)

綜述所述，RP發(fā)生是多因素作用結(jié)果，包括個(gè)體基因多態(tài)性、患者自身情況和與治療相關(guān)的因素等，且藥物預(yù)防措施有限。因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)RP風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子變化對(duì)降低RP發(fā)生率及其嚴(yán)重程度尤其重要。隨著我們對(duì)組織損傷的分子機(jī)制的不斷理解，進(jìn)行預(yù)防和治療RP的新方法研究也迫在眉睫。

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