免疫治療時代腫瘤區(qū)域淋巴結處理的再思考—免疫功能精準防護迫在眉睫*

王衛(wèi)東，郎錦義

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院;610041 成都，放射腫瘤學四川省重點實驗室

腫瘤區(qū)域淋巴結真的必須清掃和照射嗎？這些淋巴結到底該不該保護？一直以來，臨床上對腫瘤區(qū)域淋巴結常常進行清掃或預防性照射；然而，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤區(qū)域淋巴結承擔重要的免疫功能，應慎重對待。免疫治療的進步不僅為人類征服癌癥提供了新技術，也正在顛覆傳統(tǒng)治療手段(手術/放療)的某些固有理念和認知。本文討論一下為何不能輕易清掃或照射腫瘤區(qū)域淋巴結，以及如何在精準打擊腫瘤的同時設法保護淋巴結免疫功能，并展望未來研究方向。

1 問題的由來

對于惡性腫瘤區(qū)域淋巴結的處理，人們一直都很關注，最早于16世紀末Hilden就首次提出乳腺癌患者要切除腋窩淋巴結，1891年Halsted又提出了“區(qū)域淋巴優(yōu)勢”理論，認為腫瘤細胞主要通過淋巴結轉移擴散，區(qū)域淋巴結的清掃可阻斷乳腺癌遠處轉移。1908年Moynihan提出“惡性腫瘤的外科手術不僅要切除病變器官，更要系統(tǒng)解剖區(qū)域淋巴結”[1]。目前，區(qū)域淋巴結切除逐漸成為實體瘤手術必不可少的組成部分。近100年來，放射治療對腫瘤區(qū)域淋巴結的處理，也深受腫瘤外科理念的影響，對幾乎所有腫瘤患者均進行淋巴引流區(qū)域的預防性照射，也是多年來腫瘤放療靶區(qū)設計的基本原則，以期阻斷轉移，減少復發(fā)。然而，隨著對腫瘤轉移機理和免疫治療研究的深入，真相逐步顯現(xiàn)，不加選擇地清掃或照射區(qū)域淋巴結未必有利于腫瘤治療，先前的“區(qū)域淋巴優(yōu)勢”理論面臨巨大挑戰(zhàn)。那么，在當今免疫治療時代，腫瘤區(qū)域淋巴結應該如何科學處理？

2 為什么必須保護區(qū)域淋巴結？

人體的免疫系統(tǒng)包含3道防線，第一道是皮膚和粘膜，第二道是吞噬細胞、自然殺傷細胞等固有免疫細胞，這兩者稱之為固有免疫，是與生俱來的免疫機制。第三道防線為特異性免疫，可以分為由B細胞介導的體液免疫和由T細胞介導的細胞免疫。之所以要慎重對待腫瘤區(qū)域淋巴結，確保其結構和功能的完整，要從腫瘤免疫循環(huán)說起， 2013年，Chen和Mellman提出了腫瘤免疫循環(huán)的概念[2]，包括七個環(huán)節(jié)：①腫瘤細胞釋放抗原;②腫瘤抗原呈遞;③T細胞激活;④T細胞向腫瘤組織遷移;⑤腫瘤組織T細胞浸潤;⑥T細胞識別腫瘤細胞;⑦清除腫瘤細胞。

在腫瘤免疫循環(huán)的七個步驟中，區(qū)域淋巴結的作用至關重要，首先它是腫瘤免疫發(fā)生的起始部位，在腫瘤抗原誘導下，抗原提呈細胞(樹突狀細胞)遷移到區(qū)域淋巴結，并進一步激活免疫細胞，產(chǎn)生腫瘤特異的CD4+T細胞和CD8+T細胞，最終進入腫瘤病灶清除癌細胞。因此，區(qū)域淋巴結是機體抗腫瘤免疫反應的開始和維持部位；其功能缺失將引起腫瘤免疫循環(huán)的脫節(jié)，帶來免疫監(jiān)督失效。因此，無論手術清掃淋巴結，還是放療預防性照射淋巴引流區(qū)，都將人為地破壞腫瘤免疫循環(huán)的關鍵環(huán)節(jié)，導致腫瘤免疫逃逸或免疫治療失敗。

3 非轉移區(qū)域淋巴結真的需要切除或照射嗎？

保留非轉移區(qū)域淋巴結會影響腫瘤療效嗎？對于這個疑問，近年來已有不少外科和放療專家進行了初步的探索，事實上，不清掃陰性淋巴結或縮小淋巴結預防照射野，不僅沒有影響腫瘤療效，而且減輕了損傷。動物實驗表明，區(qū)域淋巴結照射可降低腫瘤局控率，不利于免疫檢查點抑制劑發(fā)揮療效。

3.1 外科研究

3.1.1 乳腺癌 Barrio等[3]關于乳腺癌淋巴結清掃的研究發(fā)現(xiàn)，臨床陰性淋巴結清掃與不清掃比較，生存率無差異。Veronesi等[4]也證明內乳淋巴結的切除并未提高生存率。目前尚未見到不切除未轉移淋巴結而導致生存率降低的報道。所以，陰性淋巴結清掃與否不會影響總體生存率。

3.1.2 婦科惡性腫瘤 對于婦科惡性腫瘤的淋巴結處理，謝幸教授等[5]近期撰文指出，淋巴結切除應慎重對待，對于淋巴結陰性的患者不要輕易進行淋巴結清掃，要綜合考慮腫瘤轉移的方式、淋巴結轉移的概率及其對預后的影響等，并結合腫瘤生物學特性、免疫功能的影響，根據(jù)利益最大化和損傷最小化的原則，保護免疫系統(tǒng)結構完整和功能正常勢在必行。在早期腫瘤患者，如果手術改變了淋巴結的結構和功能將促進腫瘤的生長。腫瘤引流淋巴結的作用是免疫作用，而不是對腫瘤栓子的屏障作用。

3.2 放療研究

放療臨床研究提示：縮小淋巴結引流區(qū)照射范圍不影響腫瘤局控率和生存率，并可減輕不良反應。曾雷等[6]回顧分析2003～2008年270例N0期初治鼻咽癌患者的臨床資料，提示淋巴結陰性鼻咽癌患者行上半頸預防照射是可行的，縮小照射范圍沒有影響療效。謝方云等[7]和Gao等[8]的研究也證明，淋巴結陰性的鼻咽癌雙上頸預防照射與全頸預防照射患者的總生存率及頸部復發(fā)率無明顯差異。景紹武等[9]關于食管鱗癌患者行根治性放療Meta分析結果認為，累及野照射局控率、生存率與選擇性淋巴引流區(qū)照射無統(tǒng)計學差異，而VI度放射性不良反應的發(fā)生率明顯降低，且縮小淋巴引流區(qū)照射野并不增加野外復發(fā)/轉移概率。姚鈞等[10]的研究也得到了類似結果。

隨著乳腺外科理念的演進，乳腺癌術后淋巴結照射野也逐漸更新，無論是歐美等國的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南、歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南，還是國內的中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南，對于陰性淋巴結均不照射，且對于4個以上的腋窩淋巴結轉移也縮小了照射范圍，除了減輕損傷外，也保護了腫瘤免疫循環(huán)的結構和功能完整。

3.3 基礎研究

動物實驗發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結照射不僅降低了腫瘤局控率，也不利于免疫檢查點抑制劑發(fā)揮療效。淋巴引流區(qū)受到20Gy照射的裸鼠移植瘤消退率顯著低于未照射動物。在進一步的研究中，免疫檢查點CTLA-4單抗聯(lián)合放療，淋巴引流區(qū)照射組的局控率僅是對照組的50%，其機制在于淋巴引流區(qū)的照射破壞了腫瘤免疫循環(huán)機制，減弱了CTLA-4單抗的免疫調控作用[11]。

近來研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結出現(xiàn)轉移是淋巴結中具有可使腫瘤黏附的細胞因子，從而可以解釋肉瘤為什么易于出現(xiàn)肺轉移，而不易于出現(xiàn)淋巴結轉移；結腸癌出現(xiàn)肝轉移而不出現(xiàn)局部淋巴結轉移；有些乳腺癌出現(xiàn)遠處轉移，而無局部淋巴結轉移。淋巴結也和身體的其他組織和器官一樣，轉移與否決定于轉移相關的分子機制。

因此，當前的臨床和基礎研究結果已經(jīng)對傳統(tǒng)的“淋巴優(yōu)勢理論”構成了挑戰(zhàn)，提出在陰性淋巴結情況下，可以不進行區(qū)域淋巴結的預防性照射或切除，不僅不降低局控率和長期生存率，而且減輕了治療相關的損傷，在免疫精準防護上邁出了第一步。

4 思考與對策

腫瘤區(qū)域淋巴結的切除或照射應慎重對待，原因在于：(1)淋巴結并非是所有腫瘤的主要轉移路徑。(2)原發(fā)腫瘤的生物學特性決定了患者預后，區(qū)域淋巴結清掃并不一定提高腫瘤療效。(3)區(qū)域淋巴結的清掃將破壞機體的腫瘤免疫循環(huán)。(4)腫瘤的淋巴轉移存在“跳躍式”轉移，并不一定通過區(qū)域淋巴結。事實上，并非所有實體瘤均需切除或放療區(qū)域淋巴結[5,12-13]。

其實，當前對于區(qū)域淋巴結的切除或照射可能帶來三種結局：一是對腫瘤控制有利但也加重了損傷；二是對腫瘤控制無影響，卻加重了損傷；三是不利于腫瘤控制也加重了正常組織損傷。這三種情況，只有第一種可以接受；但在臨床實踐中，如果做不到精準施治，后兩種情況會經(jīng)常發(fā)生，導致弊大于利。那么，如何才能避免第二、三種結局？

針對上述問題，我們提出如下對策：①繼續(xù)深入研究淋巴結的腫瘤免疫作用，闡明淋巴結對腫瘤區(qū)域免疫的作用和機制[14]。②建立可靠的鑒別淋巴結有無轉移的方法，尤其是新的影像技術[15]，比如PET-CT、功能核磁、分子成像等等，做到有的放矢。③對有轉移的淋巴結可切除或放療，而無轉移的淋巴結一定要保留其完整的功能。④聯(lián)合利用各種免疫治療手段，包括免疫檢查點抑制劑、免疫調控因子及免疫活性細胞等[16-17]，保護或增強免疫循環(huán)；這方面雖有一定的進展，尚有大量工作要做。⑤通過多中心臨床研究和真實世界研究，建立大數(shù)據(jù)平臺，挖掘更多新的證據(jù)，建立指南和路徑，指導臨床實踐。對于區(qū)域淋巴結，應打破手術清掃和放療預防照射的傳統(tǒng)觀念，建立精準定點打擊、保護腫瘤免疫循環(huán)的新模式。

總之，對腫瘤區(qū)域淋巴結的處理務必個體化對待，不能簡單地“一刀切”，尋找更多的臨床證據(jù)，弄清哪些是必須切除或放療，哪些必須保留，而任何的擴大切除或放療是不必要的，反而對正常淋巴結的切除或照射可能會破壞其對腫瘤的免疫作用。我們應該清醒認識到淋巴結的抗腫瘤免疫作用，并提高我們對無轉移淋巴結功能的保護意識。我們認為：精準施治、區(qū)別對待，保護區(qū)域淋巴結免疫功能迫在眉睫！