國內(nèi)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》與相關(guān)共識的特色及要點分析

范琳 劉一典 肖和平

耐藥結(jié)核病始終是結(jié)核病防控的焦點與難點。近幾年來，隨著抗結(jié)核新藥的研發(fā)與臨床研究的新進展，世界衛(wèi)生組織(WHO)每隔2年更新耐藥結(jié)核病的治療指南，國內(nèi)耐藥結(jié)核病治療的應(yīng)用發(fā)展顯然有部分內(nèi)容跟不上WHO指南的更新速度，但我國尚具有自己的研究特色。鑒于此現(xiàn)狀，國內(nèi)專家組織編寫了《中國耐多藥結(jié)核病和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》(簡稱“《共識(2019)》”)及《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》或《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》(簡稱“《指南(2019)》”)[1-3]。《共識(2019)》與《指南(2019)》中部分內(nèi)容相同，部分觀點并不完全一致，使得臨床一線醫(yī)師在臨床應(yīng)用中容易出現(xiàn)困惑與不解。筆者針對國內(nèi)耐藥結(jié)核病的專家共識與指南進行解讀與比較，以加深讀者對《指南(2019)》與《共識(2019)》的理解，以便更好地了解國內(nèi)耐藥結(jié)核病的治療現(xiàn)狀及未來的治療方向，更好地提高耐藥結(jié)核病規(guī)范治療的能力。

一、應(yīng)用背景及總體思路的比較

《共識(2019)》與《指南(2019)》都是在2019年WHO更新耐藥結(jié)核病治療指南的大背景下經(jīng)過專家組討論發(fā)表的，兩者的目的均是為指導(dǎo)國內(nèi)臨床一線進行耐藥結(jié)核病的治療與管理?！豆沧R(2019)》僅針對耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病的治療，總體構(gòu)架包括研究背景、耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)/廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)/利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)的定義、化學(xué)治療的基本原則、化療藥物、化療方案、化療方案的調(diào)整、其他治療、治療轉(zhuǎn)歸、治療管理與監(jiān)測、治療失敗的處理。《指南(2019)》的內(nèi)容較為全面，不限于MDR-TB/XDR-TB/RR-TB,覆蓋了耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生原因、流行現(xiàn)狀、耐藥機制、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療實施的條件、治療方式、方案制定的原則、藥物分組、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的實施路徑，詳細闡述了各組抗結(jié)核藥物的藥理機制及特點、用法用量、注意事項等，全面闡述了耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療方案，包括利福平敏感及利福平耐藥結(jié)核病、特殊人群的方案選擇，對耐藥結(jié)核病化療方案的調(diào)整及治療進行了詳細的說明，最后闡述耐藥結(jié)核病化學(xué)治療的管理。兩者在總體設(shè)計思路上具有各自的特色，以下進行分別歸納及闡述。

二、抗結(jié)核藥物的分組

2019年WHO發(fā)布的《WHO耐藥結(jié)核病治療指南整合版》(WHOconsolidatedguidelinesondrug-resistanttuberculosis)[4]，對于MDR-TB患者長療程治療方案的藥物分組進行了重要的調(diào)整，將左氧氟沙星或莫西沙星、貝達喹啉、利奈唑胺列為A組首選藥，氯法齊明、環(huán)絲氨酸或特立齊酮列為B組添加藥物，C組備選藥物的排序依次為乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南-西司他丁、阿米卡星(或鏈霉素)、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、對氨基水楊酸。與2014年及2016年WHO指南相比較[5-6]，WHO 2019年指南提高了貝達喹啉及利奈唑胺的治療地位，不再將卷曲霉素、卡那霉素納入MDR-TB治療方案中，提出MDR-TB與RR-TB首選A組中的3種抗結(jié)核藥品。

面對WHO最新版指南的重大變化，國內(nèi)結(jié)核界引起了不小的轟動，學(xué)者們一致認為貝達喹啉價格昂貴，且在國內(nèi)部分地區(qū)尚未正式商業(yè)上市，大多數(shù)患者對該藥的可及性差；同時卷曲霉素雖然是針劑，但其價格便宜，仍然在國內(nèi)普遍使用，且其耐藥率偏低、耐藥程度輕、可足量使用、患者耐受性尚可。有研究顯示，印度的MDR-TB患者對卷曲霉素等注射類藥品的耐藥率僅4.52%[7]；巴西的一項研究表明，卷曲霉素的耐藥率為8.04%[8]。卷曲霉素在國內(nèi)MDR-TB患者的治療中仍然發(fā)揮著不可忽視的作用。

因此，《共識(2019)》及《指南(2019)》均將卷曲霉素列入C組藥品中。不同之處在于：《共識(2019)》的藥品分組及治療意見基本參照WHO的最新指南，結(jié)合中國使用抗結(jié)核藥物的實情，在分組中調(diào)整了C組備選藥品的排序，提高了吡嗪酰胺、丙硫異煙胺的地位；《指南(2019)》的藥品分組及治療方案的選擇均根據(jù)利福平敏感及利福平耐藥兩條主線進行分別闡述，對利福平敏感的耐藥肺結(jié)核按照WHO 2014年版指南的抗結(jié)核藥物分組進行依次選藥，對利福平耐藥的結(jié)核病則參考WHO 2019指南的分組方法。在《指南(2019簡版)》的藥物分組中，可以發(fā)現(xiàn)意外地將普瑞瑪尼(pretomanid)列入A組核心藥物，由于是簡版，在最后正式出版的《指南(2019)》藥品分組中并沒有列入普瑞瑪尼。《指南(2019簡版)》中將普瑞瑪尼放入A組核心藥物，根據(jù)發(fā)表文獻中的研究，普瑞瑪尼具有全新的抗結(jié)核機制[9]，在未來治療中將發(fā)揮不亞于貝達喹啉療效的作用；在最后出版的《指南(2019)》中未將該藥放入，提示著該藥在未來的指南修訂中有希望正式上架。普瑞瑪尼于2019年8月獲得了美國食品和藥品管理局(FDA)的批準，用于治療XDR-TB或無反應(yīng)性的MDR-TB。一項全口服組合療法(由貝達喹啉、普瑞馬尼、利奈唑胺組成，簡稱“BPaL”方案)的臨床研究，在2019年10月印度海得拉巴召開的結(jié)核病聯(lián)盟年會中展示了該方案較佳的療效。《指南(2019)》另一不同之處是提出了如果不能獲得貝達喹啉，可以考慮用注射類藥品代替，這是與《共識(2019)》不同的地方，充分考慮了國內(nèi)卷曲霉素的實際使用情況。

三、抗結(jié)核藥物治療方案制訂時的實施路徑

WHO 2014年版指南與國內(nèi)《指南(2019)》均有耐藥結(jié)核病治療方案制訂時的實施路徑，但這些內(nèi)容在《共識(2019)》中是缺乏的。該實施路徑既充分考慮了不同的地域、不同的實驗室條件下耐藥結(jié)核病治療方案的選擇，也考慮了初治耐藥肺結(jié)核在得到實驗室出具的耐藥報告時該做出如何選擇。在具有分子檢測條件的地區(qū)，當(dāng)一次分子檢測報告提示利福平耐藥時，若患者來自耐藥結(jié)核病高危地區(qū)或具有耐藥結(jié)核病高危因素者則給予耐利福平治療方案；若為非耐藥高危人群，則需要再檢測一次。在不具備耐藥分子檢測條件的地區(qū)，則實施另一條根據(jù)傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果制訂耐藥結(jié)核病治療方案的實施路徑。更確切地說，《指南(2019)》充分考慮到在全國差異迥異的地區(qū)制訂化療方案時的可操作性。

四、耐藥結(jié)核病的其他治療方法

《共識(2019)》中除闡述了對MDR-TB/RR-TB患者的化學(xué)治療，同時提及了對MDR-TB患者的其他治療，包括手術(shù)治療、營養(yǎng)支持治療、免疫治療、介入治療、中醫(yī)中藥治療。這些治療原則上是以化學(xué)治療為核心的其他治療方法，《共識(2019)》充分參考了WHO指南的內(nèi)容，將外科治療MDR-TB提到了較高的地位，提出了外科治療的手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)時機、手術(shù)方法，以及手術(shù)切口等；提出了營養(yǎng)支持治療對MDR-TB患者治療的重要性。以上內(nèi)容在我國的《指南(2019)》中沒有提及，因為該指南的核心是化學(xué)治療，故圍繞著與化學(xué)治療相關(guān)的內(nèi)容進行了全面的闡述，并結(jié)合國內(nèi)的實際情況，提出治療轉(zhuǎn)歸的判定及治療方案調(diào)整的指征等重要問題。

五、耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的調(diào)整及轉(zhuǎn)歸

《共識(2019)》與《指南(2019)》在化療方案的調(diào)整上均提及以下4種情況為方案調(diào)整的指征：患者依從性差、嚴重不良反應(yīng)、藥敏試驗結(jié)果不一致而提示方案缺陷、治療失敗?！吨改?2019)》則先詳細闡述方案調(diào)整的基本要求，比如方案需要符合治療原則、經(jīng)過集體討論認可、選擇敏感藥品、避免單一加藥、療程的計算，再針對該4種情況分別進行詳細的闡述并提出如何進行客觀、正確的判斷及調(diào)整方案。對于治療失敗的定義，《共識(2019)》與《指南(2019)》闡述不同；《指南(2019)》指出，利福平敏感及多耐藥結(jié)核病治療5個月、RR-TB治療8個月、MDR-TB治療12個月痰培養(yǎng)持續(xù)陽性者，則提示治療失敗、需要調(diào)整方案?！豆沧R(2019)》則提出，治療失敗需要調(diào)整方案或終止治療的情況包括強化期結(jié)束痰菌未陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后又復(fù)陽、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥品耐藥的證據(jù)，以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等列為失敗，需要終止治療或永久性更改方案?！吨改?2019)》針對臨床治療過程中出現(xiàn)強化期痰培養(yǎng)仍然陽性的情況，指出在這種情況下應(yīng)該延遲進入繼續(xù)期；若臨床癥狀及影像學(xué)復(fù)查好轉(zhuǎn)則提示病情好轉(zhuǎn)、不需要重新調(diào)整治療方案。《指南(2019)》對這部分內(nèi)容的闡述更加系統(tǒng)、更加具有臨床指導(dǎo)性?！吨改?2019)》在闡述治療轉(zhuǎn)歸時，仍然以利福平敏感與利福平耐藥兩種耐藥結(jié)核病為主線進行分別描述，內(nèi)容更加全面及具體?！豆沧R(2019)》則缺乏利福平敏感的耐藥結(jié)核病的相關(guān)內(nèi)容。

六、國內(nèi)《指南(2019)》的特色

國內(nèi)《指南(2019)》內(nèi)容全面，除了以上內(nèi)容，尚保留著國內(nèi)耐藥結(jié)核病治療與研究的特色。在藥品分組方面，《指南(2019)》與《共識(2019)》尚存在兩點不同，《指南(2019)》更能充分體現(xiàn)國內(nèi)耐藥結(jié)核病的研究特色。其一，國內(nèi)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南2015年版及2019年版均將對氨基水楊酸異煙肼列入了藥品分組中，2015年版指南列為第四組、2019年版指南列為一線抗結(jié)核藥品及C組藥品之一[2-3，10]。由于我國使用對氨基水楊酸異煙肼(帕司異煙肼)已經(jīng)有10余年的歷史，且國內(nèi)的研究已證實其對異煙肼耐藥的菌株仍能顯示較佳的體外抗菌活性[11]，該藥在我國為具有豐富的臨床使用經(jīng)驗的重要抗結(jié)核藥物之一，而WHO指南及《共識(2019)》卻未將其列在其中。其二，《指南(2019)》仍然保留了大劑量異煙肼作為對利福平敏感的耐藥結(jié)核病患者治療藥品的分組之內(nèi)；與WHO指南相同，并未將氨硫脲列入其中，原因之一為后者對皮膚會產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)?！吨改?2019)》仍然將2014年WHO指南的抗結(jié)核藥物分組使用于對利福平敏感的患者及用藥條件限制的地區(qū)，充分考慮到我國耐藥結(jié)核病治療的實際情況；對于利福平耐藥的藥品分組，適用于有用藥條件的廣大患者，該分類方法與WHO指南并無差異。

我國耐藥結(jié)核病臨床治療工作的特點是患者多、臨床資源豐富，但能夠系統(tǒng)地收集患者的大樣本的臨床調(diào)查性研究數(shù)據(jù)卻十分缺乏，而大多數(shù)臨床實際診治的問題及解決方案證據(jù)級別較低。鑒于此，我國《指南(2019)》中并未使用GRADE證據(jù)級別對所闡述的內(nèi)容與意見和建議進行注解區(qū)分。國內(nèi)相關(guān)的耐藥結(jié)核病化療指南長期以來具有WHO指南及國內(nèi)共識缺乏的中國特色還表現(xiàn)在：初治肺結(jié)核首次藥敏試驗提示MDR-TB者，若一線抗結(jié)核藥物治療顯示療效明顯者可繼續(xù)采用初治強化方案治療直至療程結(jié)束，而不必立即更改為二線抗結(jié)核藥物治療方案[12-13]。我們的任務(wù)及挑戰(zhàn)是，需要進行設(shè)計合理的研究進行充分的論證，并且爭取在國際學(xué)術(shù)平臺中發(fā)表我們的研究成果，使其能被國際認可。

七、未來國內(nèi)耐藥結(jié)核病治療的方向

面對具有全新抗結(jié)核機制的抗結(jié)核新藥(貝達喹啉、德拉馬尼、普瑞瑪尼)在國內(nèi)外的廣泛應(yīng)用，國內(nèi)耐藥結(jié)核病的治療方案及研究將受到較大的影響。無論《指南(2019)》還是《共識(2019)》均提出短療程化療方案與長療程化療方案，我國《指南(2019)》同時還提出全口服、毒性小、更有效、少住院將是全新耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案設(shè)計的基本考量和原則。含抗結(jié)核新藥化療方案的研究將不斷深入，如德拉馬尼、利奈唑胺、左氧氟沙星、吡嗪酰胺方案治療對氟喹諾酮類敏感的MDR-TB的臨床研究，以及聯(lián)合使用貝達喹啉/德拉馬尼的研究等[14-16]。在未來的耐藥結(jié)核病臨床治療研究的漫長征途中，國內(nèi)的臨床研究勢必會跟上國際研究的步伐，充分顯示中國耐藥結(jié)核病治療的特色。

八、小結(jié)

國內(nèi)《指南(2019)》與《共識(2019)》因地制宜地考慮了國內(nèi)耐藥結(jié)核病的治療現(xiàn)狀，仍然將卷曲霉素放入了分組藥品之中，國內(nèi)《指南(2019)》具有較多《共識(2019)》與WHO指南缺乏的內(nèi)容，體現(xiàn)了國內(nèi)耐藥結(jié)核病研究的特色?！吨改?2019)》在抗結(jié)核藥物分組方面、實施路徑方面、治療轉(zhuǎn)歸方面進行了詳細的闡述；國內(nèi)《共識(2019)》則在結(jié)核病的其他治療方面進行了介紹。兩者相互補充，部分觀點略有不同，但不影響國內(nèi)基層及同道借鑒與學(xué)習(xí)。