窩溝封閉劑的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

石镕嘉，許 良，徐穩(wěn)安

窩溝封閉是兒童防齲的一項(xiàng)重要預(yù)防措施。窩溝封閉技術(shù)是在易患齲壞的牙面窩溝點(diǎn)隙上涂布一層保護(hù)劑，形成物理屏障隔絕窩溝與口腔環(huán)境，阻止唾液和食物殘?jiān)鼩埩魧?dǎo)致的細(xì)菌繁殖。窩溝封閉的防齲效果主要取決于材料與窩溝表面能否緊密貼合以抵抗細(xì)菌的侵襲，材料的保留率和患齲率可以作為評(píng)價(jià)窩溝封閉防齲效果的依據(jù)。窩溝封閉劑的性能與防齲效果密切相關(guān)。材料本身如微滲漏等性能缺陷常常造成封閉材料的早期脫落以及繼發(fā)齲的形成，影響窩溝封閉的臨床預(yù)防效果。因此，在常用口腔材料的基礎(chǔ)上進(jìn)行性能改性的新型封閉劑在不斷更新?lián)Q代中，例如加入氟釋放性能、進(jìn)行抗菌改性、提高再礦化能力等。口腔材料學(xué)的發(fā)展對(duì)于提高窩溝封閉的防齲效果和預(yù)防再感染具有重要意義。

1 窩溝封閉劑的常見類型

樹脂型窩溝封閉劑(RBCs)和玻璃離子型窩溝封閉劑(GICs)是最常應(yīng)用的兩種封閉劑。大量臨床研究通過觀察保留率和齲病發(fā)生率而比較兩類封閉劑的性能優(yōu)勢。劉怡杰等[1]比較兩者5年的防齲效果，發(fā)現(xiàn)均能降低齲病發(fā)生率，RBCs遠(yuǎn)期防齲效果更好。多項(xiàng)研究對(duì)RBCs和GICs進(jìn)行多種方向的比較，但關(guān)于何種封閉劑有更顯著的防齲效果尚不明確，有關(guān)兩種材料預(yù)防效果比較的Meta分析也沒有明確的結(jié)論。近年來，結(jié)合兩者優(yōu)點(diǎn)的新型材料在不斷的發(fā)明和應(yīng)用中。

1.1 樹脂型窩溝封閉劑

RBCs具有較高的機(jī)械性能，質(zhì)韌且不易脆裂折斷，在臨床操作中最為常見，但由于其固有的疏水性和固化時(shí)的聚合收縮，使其在潮濕的口腔環(huán)境中的使用受到限制。傳統(tǒng)RBCs的疏水性要求嚴(yán)格的隔濕環(huán)境，但兒童年齡較小、不易合作，嚴(yán)格控制牙面濕度的操作難度較大。所以針對(duì)患兒的特點(diǎn)研制的親水性濕法粘接樹脂相比傳統(tǒng)RBCs不僅具有更高的防齲效果，而且更適用于不便使用橡皮障進(jìn)行隔濕控制的社區(qū)以及更大服務(wù)范圍的窩溝封閉項(xiàng)目[2]。填料賦予材料良好的物理機(jī)械性能，提高硬度、強(qiáng)度和抗磨損性，但Reddy等[3]發(fā)現(xiàn)不含填料RBCs臨床保留率甚至優(yōu)于含填料RBCs，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于填料顆粒的加入降低封閉劑滲透入窩溝的能力。近年來推出含超微顆粒的新型流動(dòng)復(fù)合樹脂，此類改良RBCs具有良好的流動(dòng)性，能夠滲入到狹窄的窩溝中，抗壓強(qiáng)度高，可用于小面積齲損充填，相比傳統(tǒng)RBCs具有略高的保留率[4]。

雙酚A(BPA)是用于生產(chǎn)牙科樹脂的基質(zhì)雙酚A-二甲基丙烯酸縮水甘油酯(Bis-GMA)的組分。含雙酚A的樹脂封閉劑存在一定的副作用，可能與影響內(nèi)分泌水平有關(guān)，即使在牙科材料中暴露短暫且可得到控制，但對(duì)于處于生長發(fā)育期的兒童的治療應(yīng)考慮隱患并采取相應(yīng)措施[5]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)無雙酚A的樹脂封閉劑Embrace Wetbond剪切強(qiáng)度接近最小可接受值，比Fluroshield氟釋放量高、抗菌活性強(qiáng)，然而，與其他測試材料相比，這種密封劑的高微滲漏率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。

RBCs作為最常使用的窩溝封閉劑，理化、美學(xué)性能均已得到顯著提升，而其存在的聚合收縮性能是造成防齲效果欠佳的重要因素。因此，目前RBCs新型材料的研究應(yīng)把重點(diǎn)放在減少微滲漏率、增加抗菌性能、縮短封閉時(shí)間上，以減少邊緣齲的發(fā)生率和提高可適用性。

1.2 玻璃離子型窩溝封閉劑

GICs在口腔環(huán)境中能釋放氟和再充氟，抗菌性能和促進(jìn)釉質(zhì)再礦化效果好，生物相容性強(qiáng)而對(duì)牙髓刺激小，隔濕要求較復(fù)合樹脂低，同時(shí)具有良好的粘接性能，但具有固化時(shí)間過長、脆性大、抗折性能差等缺陷。在一項(xiàng)對(duì)GICs長達(dá)13年的臨床隨訪中觀察到，65%的新生恒磨牙窩溝面無齲損，說明GICs起到了一定的齲病預(yù)防作用[7]。高黏度GICs在使用壓指技術(shù)放置時(shí)可以更深地滲入窩溝，與低黏度GICs相比，保留率可能更高，但未得到明確的驗(yàn)證。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在恒磨牙中使用高黏度玻璃離子具有與RBCs相似的防齲效果，但試驗(yàn)結(jié)果存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[8]。Glass-carbomer和Ketac Molar Easymix(KMEM)等新型玻璃離子在機(jī)械強(qiáng)度上有很大的提高，Tolidis等[9]提出考慮GICs在乳牙修復(fù)中的微滲漏性能方面優(yōu)先選擇Glass-carbomer新型封閉劑。這種材料的氟吸收率明顯高于傳統(tǒng)GICs和RMGICs，但氟釋放量并未明顯增加，這可能與材料中存在的羥基磷灰石與氟不可逆結(jié)合有關(guān)[10]。為了優(yōu)化GICs的力學(xué)性能，有學(xué)者研究出一類新型材料EQUIA Forte Fil，這類材料優(yōu)化了聚丙烯酸分子量，并且添加了均勻分散的超細(xì)高活性玻璃顆粒，其彎曲強(qiáng)度和表面硬度明顯高于Fuji IX，而壓縮強(qiáng)度和徑向拉伸強(qiáng)度無明顯差異，在8周內(nèi)的氟釋放量相比于ChemFil Rock和Fuji IX顯著增加[11]。

GICs優(yōu)勢在于使用操作簡便，更適用于大范圍的群體防治項(xiàng)目，但其力學(xué)、美學(xué)性能依然有待提高，綜合RBCs出色的美學(xué)特性和直接封閉效果，發(fā)揮GICs的氟釋放和再充氟的長期穩(wěn)定性，GICs可作為窩溝封閉的有效選擇。

2 具有氟釋放性能的窩溝封閉劑

氟化物的抗齲作用已被廣泛研究。各種釋氟材料的防齲效果與其釋放的氟化物量相關(guān)。氟化物的釋放具有“突釋效應(yīng)”，絕大部分的氟化物在早期達(dá)到高峰后釋放量逐漸減少且維持在很低水平，這使氟釋放的持久性和有效性受到懷疑。含氟樹脂窩溝封閉劑中的氟與樹脂具有兩種結(jié)合方式。一種是將可溶性氟鹽加入未聚合的樹脂中，氟鹽可能對(duì)封閉劑本身產(chǎn)生影響，在溶解釋放后形成孔隙，增加對(duì)水份的吸收，從而降低持久性。另一種是有機(jī)氟通過化學(xué)鍵與樹脂結(jié)合，氟離子通過與其他離子進(jìn)行交換而釋放出來，這種形式表現(xiàn)出較穩(wěn)定的長期低水平的氟釋放。有研究發(fā)現(xiàn)Clinpro、Embrace、UltraSeal XT plus三類含氟樹脂基封閉劑對(duì)于嗜酸乳桿菌和變異鏈球菌均有抑制的作用，而作為有機(jī)氟化合物的Clinpro相比于其他兩類可溶性氟鹽有更為持久的抗菌效果[12]。然而，窩溝封閉劑中達(dá)到臨床有效性的氟化物釋放量和效果持續(xù)的時(shí)間依然沒有明確的臨床實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.1 高氟型GICs

GICs在中性氟化鈉溶液中凈吸氟量受水門汀成熟度的影響，隨著水門汀在體外成熟，玻璃離子對(duì)氟的吸收減少，再充氟的性能受到質(zhì)疑[13]。Kondo等[14]開發(fā)用磷酸鹽、氟化物和鈣改性的基于Fuji VII的新型GICs，新材料的抗壓強(qiáng)度與傳統(tǒng)的GICs相比沒有顯著差異，而表現(xiàn)出較高的氟離子釋放持續(xù)水平、良好的抗菌效果以及抑制生物膜形成的能力。

2.2 釋氟型RBCs

RBCs的釋氟性能在不斷改良中，含LiAl-F層狀雙氫氧化物(LDH)的復(fù)合樹脂具有良好的陰離子交換特性，可作為氟化物儲(chǔ)存庫使用，其釋氟和再充氟性能得到優(yōu)化，且顯微硬度明顯高于商用復(fù)合樹脂[15]。應(yīng)用釋氟性的流動(dòng)復(fù)合樹脂對(duì)恒磨牙早期釉質(zhì)齲進(jìn)行窩溝封閉可以有效提高窩溝封閉保留率，且能有效阻止齲齒發(fā)展[16]。

18個(gè)月隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，RBCs和GICs兩種類型釋氟材料應(yīng)用于6～9歲中高齲病風(fēng)險(xiǎn)兒童具有相似的保留率和防齲效果[17]。在大多數(shù)研究中，含氟材料在減少體外繼發(fā)性齲病方面有顯著的作用，但Meta分析沒有顯示無氟和含氟材料之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。氟釋放性能的添加是否具有實(shí)際價(jià)值，即是否會(huì)提高材料的保留率、臨床患齲率是否相對(duì)普通的封閉劑有進(jìn)一步的下降還需要繼續(xù)探討。

3 具有抗菌特性的窩溝封閉劑

繼發(fā)齲是造成窩溝封閉失敗的主要原因之一。提高窩溝封閉劑的抗菌性能有助于減少繼發(fā)齲的發(fā)生?？谇粡?fù)合材料應(yīng)用的抗菌劑包括釋放型和非釋放型，聯(lián)合不同類型的抗菌劑實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，可以發(fā)揮更強(qiáng)大的抗菌作用。然而，大部分研究結(jié)果來自于短期體外實(shí)驗(yàn)和臨床前模型，缺乏定量的數(shù)據(jù)證實(shí)抗菌劑在體內(nèi)環(huán)境下的有效性以及長期持久性[19]。

3.1 抗菌劑釋放型封閉劑

除了氟化物以外，氧化鋅、銀等無機(jī)抗菌劑和抗生素等也被加入到口腔復(fù)合材料中，但這些抗菌成分大多游離分散在基體中，難以實(shí)現(xiàn)嚴(yán)格的釋放動(dòng)力學(xué)控制，同時(shí)載體材料的物理化學(xué)性質(zhì)可能會(huì)因抗菌劑的不斷釋放而受到影響。氯己定(CHX)是一種廣泛用于口腔治療和預(yù)防細(xì)菌感染的有機(jī)抗菌劑，傳統(tǒng)的GICs中CHX常以高可溶性的二葡萄糖酸鹽的形式存在，在被耗盡之前只提供短期的抗菌作用。一種含低可溶性氯己定-六偏磷酸酯(CHX-HMP)的GICs中CHX釋放的持續(xù)時(shí)間較長且釋放率較穩(wěn)定，對(duì)力學(xué)性能的不良影響也比許多短時(shí)間釋放的制劑要小[20]。蒙脫土(MMT)具有陽離子交換能力、良好的吸附能力和載藥能力，MMT/CHX可用于制備具有局部抗菌活性的樹脂基復(fù)合材料，在不影響機(jī)械強(qiáng)度的前提下，減少生物膜的形成[21]。與金屬離子絡(luò)合的藥物具有良好的抗菌性能，將CHX與銅(Ⅱ)離子絡(luò)合，插入蒙脫土層間形成氯己定-銅(Ⅱ)/蒙脫土(CHX-Cu/MMT)納米復(fù)合材料，其抗菌性能優(yōu)于MMT/CHX，同時(shí)具有理想的控釋動(dòng)力學(xué)和長期抗菌活性[22]。在樹脂基復(fù)合材料中加入聚合物-抗生素結(jié)合物(PACs)可在水溶液中形成水分散的納米粒子，通過共軛鍵介導(dǎo)可調(diào)的抗生素釋放動(dòng)力學(xué)，具有持續(xù)性抗菌性能。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)包含環(huán)丙沙星的PACs具有長期抑制變形鏈球菌的潛力，即使在低濃度下也有很強(qiáng)的抗菌效果，克服現(xiàn)有樹脂封閉劑有效期短、抗生素效力不足等缺點(diǎn)[23]。納米銀(NAg)是現(xiàn)代抗菌材料中應(yīng)用最廣泛的金屬納米粒子之一，是同時(shí)保持了銀離子的殺菌抑菌性能和納米材料粒徑小比表面積高等特性的長效抗菌劑。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)加入了NAg的樹脂粘黏劑對(duì)變異鏈球菌無明顯抗菌作用，可能是由于NAg在低濃度溶液中表現(xiàn)出較高的聚集傾向?qū)е卤砻婺芙档停瑫r(shí)由于NAg與樹脂緊密結(jié)合減少了與細(xì)菌的直接接觸，從而降低了抗菌效果[24]。

3.2 抗菌劑非釋放型封閉劑

非釋放型抗菌劑具有接觸性抗菌作用，可聚合的陽離子單體與基體共價(jià)結(jié)合，在老化后保持顯著的力學(xué)性能。季銨鹽甲基丙烯酸酯(QAMs)對(duì)口腔生物膜有較強(qiáng)的抑制作用。季銨鹽單體甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶(MDPB)是QAMs的一種常見類型，有研究發(fā)現(xiàn)在MDPB底漆中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05%的NAg，與單獨(dú)使用MDPB相比，其抑菌區(qū)范圍增大1倍，說明MDPB/NAg雙重抗菌劑中二者可相互補(bǔ)充，共同抑制牙菌斑生物膜的形成，這類聯(lián)合抗菌劑可通過MDPB對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生接觸殺滅作用，而對(duì)細(xì)菌的長距離殺滅作用則是通過釋放Ag離子來實(shí)現(xiàn)的[25]。以無定形磷酸鈣(NACP)為代表的鈣化合物具有酸中和能力和良好的機(jī)械性能，并能使齲損牙體組織再礦化[26]。QAMs與NACP聯(lián)合有利于促進(jìn)其抗菌效果，加入NACP的二甲氨基十二烷基甲基丙烯酸酯(DMAHDM)的粘接劑在老化6個(gè)月后與對(duì)照組相比，生物膜的代謝活性和產(chǎn)酸量顯著降低，說明這種聯(lián)合方式能有效延長材料的使用壽命[27]。N-二甲基十一烷-1-氟化銨(AM-2)單體具有比MDPB更高的抗菌性能和更低的細(xì)胞毒性，此類抗菌氟釋放單體的加入并未抑制力學(xué)性能，且由于其微滲漏率顯著低于商業(yè)封閉劑，所以可能達(dá)到更高的保留率[28]。

新型抗菌材料的研究應(yīng)朝結(jié)合釋放型抗菌劑的遠(yuǎn)距離抗菌作用和非釋放型抗菌劑的長期接觸性抑菌作用的聯(lián)合抗菌方向進(jìn)展。同時(shí)，抗菌效果應(yīng)該在不影響口腔內(nèi)微生物菌群平衡的前提下抑制生物膜的形成?？咕煞值募尤霑?huì)影響材料本身的性能，如何維持材料抗菌性能和整體性能的平衡，探索抗菌微粒達(dá)到最佳防齲效果的含量閾值，是目前抗菌材料研究的重點(diǎn)所在。

4 總結(jié)與展望

窩溝封閉技術(shù)已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用于臨床中，但窩溝封閉劑的研發(fā)仍在不斷發(fā)展。通過利用材料科學(xué)的新趨勢，如在GICs和RBCs的基礎(chǔ)上引入納米結(jié)構(gòu)、抗菌性能、促進(jìn)牙體組織再生能力等，窩溝封閉劑可能達(dá)到一種全新的質(zhì)量。需要注意的是，新材料的研發(fā)需要及時(shí)檢測相關(guān)性能的變化。改性窩溝封閉劑特別是具有抗菌性能的封閉劑雖然有了大量的體外研究結(jié)果，但仍缺乏體內(nèi)試驗(yàn)的證據(jù)支持。因此，窩溝封閉材料在口腔臨床中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步的長期臨床驗(yàn)證，以實(shí)現(xiàn)更為理想的防齲效果。