我們?yōu)槭裁磿?huì)變老？（2）

朱欽士 （美國(guó)南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2020年第10 期第20 頁）

3 單細(xì)胞生物也能為群體的生存而犧牲自我

在細(xì)菌群落遇到食物短缺的狀況時(shí)，理論上有2 種處理方式，“搶奪”和“退讓”。搶奪是增加每個(gè)細(xì)菌獲得食物的能力，這樣最能獲得食物的細(xì)菌就會(huì)存活。與此相反的方式即為退讓，一部分細(xì)菌為了整體的利益而“自殺”，將食物讓給更優(yōu)秀的個(gè)體，且自殺釋放的營(yíng)養(yǎng)物還能為存活的細(xì)菌所利用。

如果自然選擇只發(fā)生在個(gè)體身上，細(xì)菌就不會(huì)發(fā)展出對(duì)自身不利的特性，因?yàn)檫@樣的個(gè)體競(jìng)爭(zhēng)力會(huì)變?nèi)?，?huì)很快被沒有這些特性的個(gè)體所取代。如此，細(xì)菌對(duì)食物短缺的應(yīng)對(duì)方式就應(yīng)該是搶奪。但如果自然選擇能發(fā)生在群體中，就能發(fā)展出對(duì)部分個(gè)體不利，而對(duì)群體有利的方式，在食物短缺面前退讓，讓部分細(xì)菌“自殺”，使另一部分細(xì)菌存活。

實(shí)際的情況是，自然選擇使細(xì)菌采用了退讓的方式。每個(gè)細(xì)菌的身體內(nèi)都帶有毀滅自己的“炸彈”，遇到逆境時(shí)就會(huì)“引爆”，用多數(shù)細(xì)菌的死亡換取少數(shù)細(xì)菌的生存。

細(xì)菌的這種自殺系統(tǒng)稱為“毒素-抗毒素系統(tǒng)”（toxin-antitoxin system），簡(jiǎn)稱細(xì)菌的TA 系統(tǒng)。該系統(tǒng)由2 個(gè)部分組成：①有毒性的蛋白質(zhì)，能破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，使細(xì)胞破裂死亡，釋放細(xì)胞內(nèi)容物；②抗毒素，其功能是在正常情況下中和毒素的作用，使其不能發(fā)揮作用?？苟舅匕l(fā)揮作用的方式多種多樣，可以是反義RNA，通過與毒素的mRNA 結(jié)合使其不能被轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì)（Ⅰ型）；可以是一個(gè)蛋白質(zhì)，與毒素蛋白穩(wěn)定結(jié)合而屏蔽其毒性（Ⅱ型）；可以是一個(gè)RNA 分子，它結(jié)合在毒素分子上，抑制其毒性（Ⅲ型）；可以通過保護(hù)毒素蛋白要破壞的蛋白質(zhì)以免除其毒性（Ⅳ型）；可以是一個(gè)RNA 內(nèi)切酶，切斷毒素的mRNA（Ⅴ型）；還可以通過使毒素蛋白降解消除其毒性（Ⅵ型）。

毒素蛋白總是穩(wěn)定表達(dá)的，但抗毒素分子的生成卻受環(huán)境條件的影響而變化。在遇到逆境時(shí)，抗毒素分子的作用會(huì)被減弱，使毒素蛋白的毒性不再受屏蔽而被釋放，導(dǎo)致一些細(xì)菌的死亡。

原核生物如此，作為真核生物的單細(xì)胞生物酵母也是這樣。在營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)，部分酵母也會(huì)“自殺”死亡，將資源留給少部分能生存下來的酵母。酵母的自殺機(jī)制與細(xì)菌不同，而是已具有多細(xì)胞生物細(xì)胞程序性凋亡（apoptosis）的特征。像多細(xì)胞動(dòng)物一樣，進(jìn)行程序性凋亡的酵母細(xì)胞也有磷脂酰絲氨酸轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜外層、從線粒體中釋放細(xì)胞色素c、DNA 斷裂等現(xiàn)象。在多細(xì)胞動(dòng)物中能引起細(xì)胞程序性凋亡的因子Bax 也能在酵母細(xì)胞中啟動(dòng)自殺程序，而在多細(xì)胞生物中對(duì)抗細(xì)胞程序性凋亡的Bcl 2 也能防止酵母自殺。酵母也有執(zhí)行細(xì)胞程序性凋亡的胱天蛋白酶（caspase）的類似物Ycalp。盡管酵母自殺的機(jī)制不同，但為整體利益而犧牲個(gè)體的原則是不變的。

黏球菌（Myxococcus xanthus）在條件好時(shí)以單細(xì)胞形式生活。遇到逆境時(shí)，粘球菌細(xì)胞會(huì)聚合在一起，形成能生產(chǎn)孢子的子實(shí)體（fruit body）。在此過程中90%的細(xì)胞會(huì)自殺死亡，將營(yíng)養(yǎng)留給生產(chǎn)孢子的細(xì)胞。這既可看成是粘球菌個(gè)體為了群體犧牲自己，又有些類似多細(xì)胞動(dòng)物體內(nèi)（如果將子實(shí)體看成多細(xì)胞生物）的細(xì)胞程序性凋亡。

到了真正的多細(xì)胞動(dòng)物，細(xì)胞的自殺機(jī)制，即程序性凋亡仍然保留，所用的自殺機(jī)制也與單細(xì)胞真核生物的自殺機(jī)制一脈相承。細(xì)胞的程序性凋亡在胚胎發(fā)育、免疫細(xì)胞的形成、衰老細(xì)胞和癌細(xì)胞的清除等過程中扮演不可或缺的角色。例如，手在最初的發(fā)育階段只是一個(gè)半圓形的小肉瓣，是指間的細(xì)胞程序性凋亡，才形成5 指。在免疫細(xì)胞成熟的過程中，對(duì)自己的身體作出反應(yīng)的細(xì)胞都會(huì)通過程序性凋亡而消失。這也是犧牲局部顧全整體，只是這不是個(gè)體犧牲自我而成全群體，而是在同一個(gè)體內(nèi)，以犧牲局部換取全局的利益。

單細(xì)胞生物自殺機(jī)制的存在，證明對(duì)群體進(jìn)行自然選擇，發(fā)展出對(duì)個(gè)體不利的特性是可能的。到了多細(xì)胞動(dòng)物，由于部分細(xì)胞的自殺通常是為了增進(jìn)個(gè)體的利益而不是毀滅個(gè)體，多細(xì)胞動(dòng)物犧牲個(gè)體換取種群生存的過程就不再由細(xì)胞自殺實(shí)現(xiàn)，而是通過衰老實(shí)現(xiàn)個(gè)體的自我犧牲。與單細(xì)胞生物發(fā)展出自殺機(jī)制相同，自然選擇也可通過對(duì)群體的作用而發(fā)展出衰老機(jī)制。多細(xì)胞動(dòng)物的衰老就相當(dāng)于是單細(xì)胞生物的自殺，目的都是通過去除部分成員以增加群體生存的機(jī)會(huì)。

4 快速衰老和慢性衰老

通過比較各種生物的死亡方式，就可發(fā)現(xiàn)有些生物能在生命的特定階段（通常是完成繁殖任務(wù)之后）快速結(jié)束生命，但多數(shù)生物采取的是慢性衰老的方式，即讓肌體的功能在一個(gè)相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)逐漸降低，最后才導(dǎo)致死亡。

由于生物之間壽命差別極大，“快速”和“慢性”都不能用時(shí)間的絕對(duì)長(zhǎng)度進(jìn)行定義，而是要看衰老過程的時(shí)間（一般是從生殖完成到死亡的時(shí)間）和該生物總的壽命比較的相對(duì)值。例如，線蟲（Caenorhabditis elegans）在生殖過程完成后還能活大約2 周，是很短暫的，但線蟲的壽命約為19 d，所以線蟲有一個(gè)相對(duì)漫長(zhǎng)的衰老期，占?jí)勖?0%～70%。人的壽命大約是80 歲，而衰老期大約是40年，比線蟲2 周的衰老期長(zhǎng)得多，也屬于慢性衰老，但衰老期占總壽命的比例還不如線蟲，在50%左右。蟬（cicada）從卵孵化、幼蟲入土、出土、上樹、蛻變、交配、產(chǎn)卵、死亡，總壽命可長(zhǎng)達(dá)17年，但從交配、產(chǎn)卵到死亡，大約只有6 周，雖然比線蟲2 周的衰老期長(zhǎng)得多，但只占總壽命的1%，所以屬于快速衰老。

許多一生只繁殖一次的生物（semelparity）都用快速衰老的方式在完成生殖后很快死亡，例如，昆蟲中的家蠶（silkworm，Bombyx mori）、蜉蝣（mayfly）、軟體動(dòng)物中的章魚（Octopus bimaculoides）、魚類中的太平洋鮭魚（Pacific salmon）、哺乳動(dòng)物中的澳大利亞袋鼬（Australian marsupial mouse）。這些生物的衰老過程都非常迅速。例如，鮭魚（salmon）的壽命約3～4年，但洄游到繁殖地產(chǎn)卵后就會(huì)在幾周內(nèi)死亡。整個(gè)衰老過程就像一部快速放映的電影，皮膚變薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、腫瘤發(fā)生，所有這些與人類衰老非常相似的現(xiàn)象在幾周內(nèi)就完成了。

這些快速的衰老過程通常是由體內(nèi)特殊的自殺機(jī)制引起的，與單細(xì)胞生物的自殺情形相似。例如，雌章魚在產(chǎn)卵后就停止進(jìn)食，但繼續(xù)照顧卵，待卵孵化后就會(huì)死亡。如果摘除產(chǎn)卵后不久的雌章魚兩眼之間的一對(duì)腺體，雌章魚又開始進(jìn)食，體重增加，而且可比對(duì)照組（沒有摘除腺體的雌章魚）多活9 個(gè)月之久。這對(duì)腺體稱為視腺（optical gland），但與章魚的視覺沒有關(guān)系，而是章魚的內(nèi)分泌腺?？茖W(xué)研究表明，產(chǎn)卵后雌章魚視腺所分泌的促進(jìn)食欲的“進(jìn)食回路活化肽”（feeding circuit activating peptide，F(xiàn)CAP）極大下降，而與神經(jīng)聯(lián)系有關(guān)的突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmin）則極大增加。因此，是內(nèi)分泌腺分泌物質(zhì)的變化促使雌章魚衰老和死亡。

雄性澳大利亞袋鼬在交配后很快死亡，壽命只有約11.5 個(gè)月；而雌鼠可交配和生育多次，壽命是雄鼠的3 倍。雄鼠的快速衰老和死亡是由雄鼠分泌的吸引雌鼠的信息素（pheromone）引起的。信息素結(jié)合在雄鼠鼻腔內(nèi)的犁鼻器（vomeronasal organ）上，通過海馬（hippocampus）和下丘腦（hypothalamus）使其分泌大量的應(yīng)激激素，例如，皮質(zhì)類固醇激素（corticosteroids）、腎上腺素（adrenaline）和去甲腎上腺素（noradrenaline），導(dǎo)致電解質(zhì)失調(diào)和急性腎衰竭，故雄鼠大多是死于高度亢奮的狀態(tài)中。如果將雄鼠去勢(shì)，或與雌鼠分開飼養(yǎng)，則可避免雄鼠的快速死亡，與雌鼠活得一樣長(zhǎng)。

這些事實(shí)說明，“常規(guī)”的破壞機(jī)制，例如，活性氧、端?？s短、電離輻射引起的DNA 的突變等，對(duì)于生物的快速衰老已經(jīng)不夠了，還必須啟動(dòng)額外的機(jī)制以極大加速衰老過程。而對(duì)于那些慢性衰老的生物來說，活性氧和DNA 突變等因素就可在長(zhǎng)時(shí)期中逐漸實(shí)現(xiàn)破壞作用，所需要的只是將修復(fù)機(jī)制“放松”到一定程度，使生物按照需要的速率衰老（nature only need add the capacity for gradually disabling the repair functions）。由于多數(shù)動(dòng)物，包括人類，是通過慢性衰老死亡的，本文主要討論慢性衰老。

慢性衰老不涉及急性自殺，衰老過程占總壽命的相當(dāng)部分，所以，對(duì)于慢性衰老的生物來說，壽命也可作為衰老速度的一個(gè)指標(biāo)。

既然生育期之后的生物個(gè)體已不再能產(chǎn)生下一代，為什么許多生物不像上文談及的生物一樣，在完成生育任務(wù)后立即死亡，而是有一個(gè)漫長(zhǎng)的衰老期？這可能是因?yàn)樯诤蟮膫€(gè)體對(duì)群體仍然能發(fā)揮一些正面的作用。

5 慢性衰老的正面作用

多數(shù)生物采取慢性衰老，而不是在完成生殖任務(wù)后采取急性自殺的方式，說明生殖期后的個(gè)體生存一段時(shí)間，對(duì)于群體的生存仍然有好處。

1）照顧下一代或第3 代。哺乳動(dòng)物出生時(shí)都不能獨(dú)立生活，需要靠母親喂奶，在斷奶后也還需要父母或祖父母的照顧。在人類中，祖父母照顧孫輩是很常見的。鳥類在幼鳥孵化后，也有喂食階段。企鵝還有“幼兒園”，由企鵝群體，而不只是幼鳥的父母照顧孩子。在魚類和兩棲類中，也有父母照顧后代的情形，例如，羅非魚（tilapia，Oreochroms mossambcus）讓幼魚在有危險(xiǎn)時(shí)躲入其口中；一些青蛙和蟾蜍會(huì)給蝌蚪提供食物和開辟水道。

2）傳授知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。人類自不用說，靈長(zhǎng)類動(dòng)物的孩子都要從父母那里學(xué)習(xí)生活經(jīng)驗(yàn)。就連螞蟻都有傳授經(jīng)驗(yàn)的能力，在找尋新窩時(shí)，有經(jīng)驗(yàn)的螞蟻會(huì)帶領(lǐng)沒有經(jīng)驗(yàn)的螞蟻。

3）增大群體的防衛(wèi)能力。在細(xì)菌中，老年個(gè)體在一定程度上的存在，可幫助群體抵御其他物種的細(xì)菌進(jìn)入該群體的范圍。獵豹父母的存在使剛長(zhǎng)成的獵豹免受其他捕獵者，例如土狼（hyena）的威脅。

但是線蟲的“父母”并不照顧下一代，也不太可能傳授經(jīng)驗(yàn)，為什么也有相對(duì)漫長(zhǎng)的衰老期（占總壽命的2／3 左右）？也許生育期后的線蟲能分泌某些信息分子，對(duì)群體起協(xié)調(diào)作用，例如，感知一個(gè)區(qū)域中線蟲的密度，稱為“數(shù)量感覺”（quorum sensing），以作出相應(yīng)的反應(yīng)。這也許是緩慢衰老的第4 個(gè)作用。

慢性衰老是一個(gè)損傷隨機(jī)積累的過程，還是由程序控制的？

（待續(xù)）