經(jīng)腹腔鏡行肝切除術(shù)的肝臟惡性腫瘤患者手術(shù)并發(fā)癥的危險因素及預(yù)測價值分析

李賢杰，馮雪峰，周善學(xué)，范天逸

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科，浙江 寧波 315000）

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率較高的常見惡性腫瘤疾病，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，腹腔鏡肝切除術(shù)已成為我國原發(fā)性肝癌的首選治療手段。臨床研究[1-2]表明，術(shù)中出血量的控制是該術(shù)式最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，而出血量的大小與患者肝硬化的程度密切相關(guān)。術(shù)前有效地評估患者肝硬化的程度，對于手術(shù)效果以及術(shù)后并發(fā)癥有著直接的關(guān)系。Fibrotouch 是利用超聲技術(shù)通過對肝纖維化進(jìn)行定量分析并得出肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）的創(chuàng)新技術(shù)，近年來，有臨床研究[3-4]證實，LSM 與肝硬化程度呈明顯的相關(guān)性，可作為反映患者肝儲備狀態(tài)的輔助診斷指標(biāo)。然而，關(guān)于LSM 對肝切除術(shù)的影響則鮮有研究。因此，本研究觀察LSM 對經(jīng)腹腔鏡肝切除術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥的影響，探討其對術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測價值，旨在為臨床手術(shù)方案的制定和優(yōu)化提供幫助。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2015年10月－2018年12月于我院住院行手術(shù)治療的56 例肝臟惡性腫瘤患者作為研究對象。其中，男38 例，女18 例，年齡29 ～75 歲，平均年齡（56.03±5.14）歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)臨床檢查和術(shù)后病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；②自愿接受腹腔鏡肝切除術(shù)；③肝功能分級為A 級或B 級；④患者術(shù)前自愿接受Fibrotouch 檢查，檢測結(jié)果有效，并針對研究相關(guān)內(nèi)容簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②繼發(fā)性肝癌者；③既往有手術(shù)切除治療史者；④術(shù)前已接受腹腔鏡射頻消融術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)等治療者；⑤臨床資料缺失，或自愿中斷術(shù)后治療者。

1.3 手術(shù)方法

行腹腔鏡肝切除術(shù)。由同一組醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查確定腫瘤定位、腫瘤大小以及病灶周圍情況?；颊呷楹笕⊙雠P位，采用四孔法進(jìn)行手術(shù)。氣腹壓力14 ～15 mmHg，中心靜脈壓保持≤5 mmH2O。依照先左后右的原則，依次切除左半肝和右半肝的病變部位，離斷肝實質(zhì)。肝門預(yù)置阻斷帶，當(dāng)出血量增加時可采用間斷Pringle 法阻斷血流。確認(rèn)肝臟斷面無出血后，覆蓋可吸收止血紗布，放置引流管，縫合傷口。術(shù)后所有患者均給予常規(guī)抗感染、保肝等治療，監(jiān)測血常規(guī)和肝功能指標(biāo)，經(jīng)超聲檢查無出血或淤積后拔管。

1.4 研究方法

1.4.1 觀測指標(biāo)及處理 根據(jù)患者術(shù)后30 d 內(nèi)是否發(fā)生并發(fā)癥，對患者的性別、年齡、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、肝功能相關(guān)血液檢測指標(biāo)、肝功能分級、術(shù)前LSM、吲哚菁綠15 min 滯留率（indocyanine green retention rate at 15 minutes，ICG R15）、手術(shù)時間和術(shù)中出血量等臨床資料進(jìn)行單因素分析，對于影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。繪制術(shù)前LSM 與術(shù)后并發(fā)癥的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）圖。

1.4.2 LSM 檢測方法 由超聲科豐富經(jīng)驗的同一醫(yī)師采用Fibrotouch 進(jìn)行檢測，于肋間隙探測肝葉彈性回波，連續(xù)測量，取成功捕獲的10 次回波，取中位數(shù)值為標(biāo)準(zhǔn)LSM，以成功捕獲回波次數(shù)/總發(fā)射次數(shù)≥60%為檢測結(jié)果有效的標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理及分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗。影響因素的綜合分析為非條件Logistic 回歸，預(yù)測診斷價值分析為ROC 分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響腹腔鏡肝切除術(shù)后并發(fā)癥的單因素分析

本研究56 例患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥18 例，發(fā)生率為32.14%，包括：胸腔積液6 例，術(shù)后大出血3 例，腹腔膿腫3 例，肝功能衰竭3 例，多器官功能衰竭2 例，膽漏1 例。

根據(jù)是否發(fā)生并發(fā)癥，將患者分為有并發(fā)癥組（n=18）和無并發(fā)癥組（n=38），并和臨床及統(tǒng)計專家協(xié)商，列出可能影響腹腔鏡肝切除術(shù)后并發(fā)癥的因素及指標(biāo)16 個，分別進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，術(shù)前LSM、ICG R15、術(shù)中出血量以及肝纖維化Ishake評分是患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。見表1。

2.2 影響腹腔鏡肝切除術(shù)后并發(fā)癥的多因素分析

建立非條件Logistic 回歸模型，以本次研究的56例行手術(shù)治療的肝臟惡性腫瘤患者資料為樣本，以腹腔鏡肝切除術(shù)后并發(fā)癥狀況為應(yīng)變量，賦值1=有并發(fā)癥，0=無并發(fā)癥。以前述單因素分析中P≤0.10的指標(biāo)/因素為自變量。選擇術(shù)前LSM、ICG R15、術(shù)中出血量及肝纖維化Ishake 評分等4 個指標(biāo)作為自變量。其中前3 個指標(biāo)為連續(xù)變量，參考兩組總均值進(jìn)行分段（分層），轉(zhuǎn)化成兩分類變量，以提高統(tǒng)計效率，使回歸結(jié)果清晰。

回歸過程采用后退法以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α 剔除=0.10，α 入選=0.05。回歸結(jié)果：共有術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量2 個變量被保留入回歸方程（P＜0.05，OR^ ＞1），ICG R15 被回歸過程剔除，肝纖維化Ishake 評分和術(shù)前LSM 有共線性而未予保留。見表2。

2.3 術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量作為預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的診斷價值分析

經(jīng)前述多因素分析知，術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量均和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)，故對該二指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的診斷價值分析。

2.3.1 術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量指標(biāo)的單獨(dú)應(yīng)用 仍以本研究兩組資料為樣本（其中18 例有并發(fā)癥為陽性樣本），再將術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量兩指標(biāo)水平劃分成7 或8 個組段，建立ROC 曲線診斷分析模型。經(jīng)ROC 分析知：當(dāng)術(shù)前LSM 為24 kPa、術(shù)中出血量大于350 ml 時，預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的敏感性和特異性最佳，ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.794 和0.719。兩個指標(biāo)，特別是術(shù)前LSM，對術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值，在其理論閾值點(diǎn)處，敏感度和特異度均高于0.75。分析結(jié)果見表3和ROC 分析曲線見附圖。

表1 影響腹腔鏡肝切除術(shù)后并發(fā)癥的單因素分析Table1 The univariate analysis of complications after laparoscopic hepatectomy

表2 Logistic 回歸結(jié)果Table2 Logistic regression results

2.3.2 術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用 采用臨床實用的綜合聯(lián)合診斷模式，仍使用兩個指標(biāo)各自的診斷閾值，兩個指標(biāo)同為陽性或陰性時做陽或陰性診斷，否則進(jìn)行復(fù)測。若復(fù)測結(jié)果不變，則結(jié)合專業(yè)實踐及醫(yī)師觀點(diǎn)進(jìn)行診斷，并側(cè)重考慮術(shù)前LSM 指標(biāo)。以本研究樣本實測計算顯示，LSM 和術(shù)中出血量指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用，預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的靈敏度和特異度分別為0.833（15/18）和0.816（31/38）。LSM 指標(biāo)若聯(lián)合術(shù)中出血量指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測診斷，其診斷效能還能有明顯的提高。見表3。

表3 術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用的診斷價值分析結(jié)果Table3 The analysis results of the diagnostic value of LSM and intraoperative blood loss indicators alone and in combination

附圖 術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量指標(biāo)ROC 曲線Attached fig.ROC curve of LSM and intraoperative blood loss

3 討論

3.1 肝癌患者術(shù)后并發(fā)癥研究現(xiàn)狀

外科手術(shù)是目前治療肝臟惡性腫瘤的最佳方案，由于肝移植術(shù)受供體器官缺乏和配型成功率低下的影響，肝切除術(shù)相比肝移植術(shù)在臨床的應(yīng)用更多，成為最廣泛的肝癌治療方法。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，通過腹腔鏡進(jìn)行肝切除術(shù)，可大大降低手術(shù)患者組織器官的損傷，縮短機(jī)體的恢復(fù)時間。近年來，對于肝癌術(shù)后患者的生存率研究[5]表明，肝癌患者的遠(yuǎn)期生存率已有了明顯的提高。但是，在肝切除術(shù)后手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率仍然居高不下，其中肝衰竭和死亡是發(fā)生率最高的，也是最為嚴(yán)重的并發(fā)癥[6-8]。有臨床研究[9]表明，是否伴有肝硬化以及肝硬化的程度與肝癌切除術(shù)治療患者預(yù)后密切相關(guān)。韓秀國等[10]臨床觀察肝硬化肝癌和無肝硬化肝癌患者發(fā)現(xiàn)，肝硬化肝癌患者發(fā)生圍手術(shù)期肝衰竭和死亡的風(fēng)險相比無肝硬化肝癌患者大大增加，肝硬化為影響并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素。李四橋等[11]的臨床研究顯示，肝切除術(shù)后患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為36.80%，主要包括胸腔積液、腹腔積液、腹腔大出血、膽漏、肝功能衰竭、肺部感染、多器官功能衰竭、肝旁膿腫以及肺部感染等。本研究納入的56 例行腹腔鏡肝切除術(shù)患者術(shù)后共發(fā)生并發(fā)癥18 例，發(fā)生率為32.14%，其中以胸腔積液發(fā)生率最高，占比33.33%，其次為術(shù)后大出血、腹腔膿腫、肝功能衰竭，各發(fā)生3 例，多器官功能衰竭2 例，膽漏1 例。本研究結(jié)果與上述國內(nèi)相關(guān)研究[10-11]結(jié)果一致。

3.2 肝切除術(shù)后并發(fā)癥影響因素

本研究單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前LSM、ICG R15、 術(shù)中出血量以及肝纖維化Ishake 評分與患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)，經(jīng)Logistic 回歸分析顯示，術(shù)前LSM 與術(shù)中出血量是影響肝切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素。既往研究[12]認(rèn)為，術(shù)中出血量較大可增加患者術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，甚至對肝癌患者術(shù)后無瘤生存期有著明顯的影響，臨床學(xué)者認(rèn)為，術(shù)中出血量大可能引發(fā)腫瘤溢出和腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，加速腫瘤的復(fù)發(fā)，使患者的無瘤生存期縮短。另一方面，術(shù)中大量失血可能因全身性低灌注以及由此所致的組織器官長期供氧不足所致，在此條件下，也可增加患者術(shù)后全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，并無法為抗腫瘤免疫細(xì)胞因子提供良好的條件，以致預(yù)后不良[13]。因此，對于擇期進(jìn)行肝切除術(shù)的患者，做好術(shù)前評估，充分準(zhǔn)備有效的止血措施和止血材料，最大程度地控制出血量，對患者術(shù)后恢復(fù)有重要的作用。

術(shù)前LSM 是應(yīng)用Fibrotouch 基于肝臟瞬時彈性成像技術(shù)對肝臟纖維化程度進(jìn)行定量分析的檢測技術(shù)，“中國慢性乙型肝炎防治指南”[14]認(rèn)為，F(xiàn)ibrotouch 技術(shù)可準(zhǔn)確有效的對肝硬化進(jìn)行診斷，判斷肝纖維化程度，并表示其與血清相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步提高對于肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。諸多研究結(jié)果[15-16]也證實，通過應(yīng)用Fibrotouch 檢測LSM，在評估肝硬化程度方面相比常用的其他評估方法，如Fib-4 指數(shù)、Fibrotest 和FibroScan 等，其準(zhǔn)確性更高，特別對于重度肝纖維化，優(yōu)勢更加明顯。本研究根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生并發(fā)癥進(jìn)行分組比較后顯示，發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的患者術(shù)前LSM明顯高于無并發(fā)癥患者，進(jìn)一步分析表明，術(shù)前LSM水平越高，患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險越大。筆者認(rèn)為，術(shù)前肝纖維化程度可直接反映出患者肝功能受損程度，即LSM 值越大，表明患者的肝功能受損越嚴(yán)重，在此情況下，患者的肝代償能力及心、腎等其他器官功能水平均較肝纖維化程度較低的患者明顯下降，患者的手術(shù)耐受性差，術(shù)后康復(fù)能力弱，更加容易發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。同時，對于嚴(yán)重肝硬化患者來說，往往伴有不同程度的凝血功能障礙、門靜脈高壓等，在進(jìn)行肝切除術(shù)時，出血量也會大大增加，結(jié)合上述相關(guān)分析，必然影響患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

3.3 術(shù)前LSM 與術(shù)中出血量對術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測價值

本研究ROC 分析顯示，當(dāng)LSM 為24 kPa、術(shù)中出血量＞ 350 ml 時，其獨(dú)立預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的敏感度和特異度最佳，ROC AUC 分別為0.794 和0.719。兩個指標(biāo)，特別是術(shù)前LSM，對術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值，在其理論閾值點(diǎn)處，敏感度和特異度均高于0.75。若將術(shù)前LSM 和術(shù)中出血量指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的靈敏度和特異度均較獨(dú)立預(yù)測增高，分別為0.833 和0.816。承文龍等[17]通過Meta 分析顯示，術(shù)中失血量是導(dǎo)致肝癌切除術(shù)后感染并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素，但尚缺乏該因素對術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測分析。陳熙等[18]研究結(jié)論與本文一致，均證實術(shù)前LSM 水平增高是導(dǎo)致肝癌切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素，但在預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的術(shù)前LSM 理論閾值方面存在差異，推測其原因為：隨著肝硬化程度的加重，手術(shù)過程中出血的控制程度也更加困難，由此出現(xiàn)的氣腹壓力驟降、斷面暴露不佳或醫(yī)生推壓止血不足等，均可能導(dǎo)致術(shù)后肝功能不全的發(fā)生。因此，手術(shù)過程中操作流程、醫(yī)生應(yīng)急處理能力以及止血方式等均可能影響術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，從而可能會對LSM 水平的研究造成影響。

綜上所述，術(shù)前LSM 對預(yù)測肝臟惡性腫瘤患者腹腔鏡下肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值，且聯(lián)合術(shù)中出血量預(yù)測價值更高。