冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血清LP-PLA2、NEFA水平變化及其臨床意義

（遂寧市中心醫(yī)院 心血管中心，四川 遂寧 629000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心?。┦切难芟到y(tǒng)常見病與多發(fā)病。近年來，隨著我國人口老齡化和人們生活習(xí)慣的改變，我國冠心病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國居民冠心病患病率為10.2‰，10年上升2.3倍，且發(fā)病年齡趨于年輕化[1]。冠心病的主要病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，但冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)異常沉積和冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中起重要的作用[2]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（alipoprotein-related phospholipase A2,LP-PLA2）是一種血管特異性炎癥因子，它可以損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[3]。游離脂肪酸（nonestesterified fatty acid,NEFA）是脂肪代謝產(chǎn)物之一，血清NEFA水平異常升高是導(dǎo)致脂質(zhì)沉積的重要原因，也是導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮損傷的重要因素[4]。本研究分析冠心病患者血清LP-PLA2、NEFA水平變化及其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月—2016年4月遂寧市中心醫(yī)院心血管中心收治的冠心病患者138例作為研究組。選擇同期本院健康體檢者46例為對(duì)照組。所有受試對(duì)象均簽署知情同意書，研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心內(nèi)科分會(huì)所制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診；②年齡≥18歲；③臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有慢性腎臟疾病、慢性肝病患者；②合并惡性腫瘤患者；③存在認(rèn)知功能障礙或無法正常交流者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤入院前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過心血管事件者。

1.3 分組及給藥

進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢測(cè)，并計(jì)算Gensini總積分，根據(jù)狹窄程度評(píng)分[6]：狹窄程度1%～25%為1分；26%～50%為2分；51%～75%為4分；76%～90%為8分；91%～99%為16分；完全閉塞為32分。然后不同冠狀動(dòng)脈節(jié)段乘以相應(yīng)系數(shù)，系數(shù)為：左主干5；前降支近段2.5；前降支中段1.5；前降支遠(yuǎn)段1。根據(jù)Gensini總積分分為無病變組46例、輕度病變組（1.0～26.1分）42例，中度病變組（26.2～51.4分）47例和重度病變組（≥51.5分）49例。根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變的累積支數(shù)，將患者分為①單支病變組40例：前降支、回旋支和右冠脈中任1單支血管狹窄≥50%；②雙支病變組49例：前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈中任意2單支血管狹窄≥50%或左主干病變；③三支病變組49例：前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈均狹窄，或左主干合并右冠狀動(dòng)脈同時(shí)病變；④無病變組46例。所有患者均給予阿司匹林腸溶片、單硝酸異山梨酯、美托洛爾、維拉帕米和氯吡格雷治療，持續(xù)治療6個(gè)月，存在高血壓和糖尿病的患者同期給予降血壓和降血糖藥。建議所有受試者進(jìn)行力所能及的勞作或體育鍛煉。

1.4 指標(biāo)檢測(cè)

1.4.1 受試者的一般情況 記錄所有受試者的性別、年齡、體重指數(shù)、并發(fā)癥等一般情況。

1.4.2 血清 LP-PLA2和NEFA 檢測(cè) 研究組于入院次日采集清晨空腹靜脈血5 ml，對(duì)照組于體檢當(dāng)日采集空腹靜脈血 5 ml，以 3 500 r/min 離心 10 min，分離血清。應(yīng)用全自動(dòng)生化儀（7600型，日本株式會(huì)社）檢測(cè)血清LP-PLA2水平，采用氧化酶法檢測(cè)血清NEFA水平，相關(guān)試劑均購自重慶中元生物有限公司。

1.4.3 血清生化指標(biāo)檢測(cè) 取血清，采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）。采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)患者的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）。

1.4.4 隨訪 采用復(fù)診、電話、微信、郵件等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止2019年4月，隨訪時(shí)間至少3年，記錄所有受試者隨訪期間發(fā)生的心血管事件：因心血管事件死亡、心絞痛、心肌梗死、心律失常、心源性猝死、腦中風(fēng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，影響因素的分析采用Logistic回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病變程度組患者的相關(guān)指標(biāo)比較

不同病變程度組患者的性別、年齡、LP-PLA2、NEFA、伴隨糖尿病及高血壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），體重指數(shù)、吸煙、喝酒、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、CRP和LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 不同病變支數(shù)組患者的相關(guān)指標(biāo)比較

不同病變支數(shù)組患者的性別、年齡、LP-PLA2、NEFA、伴隨糖尿病及高血壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），體重指數(shù)、吸煙、喝酒、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、CRP和LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 影響冠心病患者發(fā)生心血管事件的Logistic回歸分析

截止2019年4月，所有受試者均接受隨訪，46例健康體檢者未出現(xiàn)心血管事件，138例冠心病患者發(fā)生心血管事件57例，心血管事件發(fā)生率為41.30%。將表1和表2有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)作為自變量進(jìn)行賦值∶年齡（≥50歲=1，＜50歲=0）、性別（男=1，女=0）、是否患有糖尿病(是=1，否=0）、是否患有高血壓（是=1，否=0）、血清LP-PLA2（≥223=1，＜223=0）、NEFA（≥ 0.9=1，＜0.9=0）、不同病變程度組（無病變=1，單支病變=2，雙支病變=3，三支病變=4）、不同病變支數(shù)（單支病變=1，雙支病變=2和三支病變=3），冠心病患者隨訪期間發(fā)生心血管事件作為因變量進(jìn)行賦值，是=1，否=0。將賦值的因變量和自變量放入回歸方程進(jìn)行二元Logistic回歸分析，得到不同病變程度同病變支數(shù)清NEFA[OR=4.034（95% CI：2.014，5.896）]為冠心病患者3年隨訪期間發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表1 不同病變程度組患者的相關(guān)指標(biāo)比較

表2 不同病變支數(shù)組患者的相關(guān)指標(biāo)比較

表3 影響冠心病患者發(fā)生心血管事件的Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病的形成過程中不僅有脂質(zhì)的沉積，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中均有炎癥參與其中。冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)可以加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，并導(dǎo)致粥樣斑塊不穩(wěn)定。LP-PLA2是一種新型血管特異性炎癥因子，主要由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成并分泌，可能具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，已成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。研究表明，LP-PLA2可以與氧化型低密度脂蛋白結(jié)合，并生產(chǎn)氧化型脂肪酸，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷[8]。LP-PLA2還可以誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤，起到趨化因子的作用[9]。NEFA是一種非脂化的脂肪酸，屬于脂肪代謝中間產(chǎn)物，其表達(dá)水平可有效反映機(jī)體脂代謝情況[10]。血清NEFA水平異常升高不僅可以導(dǎo)致脂質(zhì)異常沉積與動(dòng)脈內(nèi)膜產(chǎn)生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[11]，NEFA還可以引起細(xì)胞線粒體損傷，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重動(dòng)脈內(nèi)膜損傷[12]。

本研究通過對(duì)冠心病患者和健康人比較發(fā)現(xiàn)，不同病變程度及不同病變支數(shù)受試者血清LP-PLA2、NEFA水平存在差異，且有隨病變程度及病變支數(shù)的增加而升高的趨勢(shì)，可見隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的不斷增加，患者病變程度也就越嚴(yán)重，機(jī)體內(nèi)的血管炎癥反應(yīng)程度隨之加劇，導(dǎo)致LP-PLA2水平的急劇升高[2]，該結(jié)果與JACKISCH[13]等研究報(bào)道結(jié)果類似，且二元Logistic回歸分析顯示血清LP-PLA2和NEFA為冠心病患者3年隨訪期間發(fā)生明顯心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步表明LP-PLA2、NEFA可能在冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后起至關(guān)重要的作用，與文獻(xiàn)報(bào)道類似，原因在于：①LP-PLA2可通過多種信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化；②LP-PLA2可通過和LDL-C相結(jié)合，特異性水解氧化動(dòng)脈內(nèi)膜下氧化低密度脂蛋白上的卵磷脂，生成活性促炎因子溶血卵磷脂以及氧化性有利脂肪酸，促使巨噬細(xì)胞吞噬直至形成泡沫細(xì)胞，同時(shí)激活的巨噬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的LP-PLA2[14]；③高濃度的NEFA會(huì)導(dǎo)致線粒體氧化供能機(jī)制遭受破壞，促進(jìn)氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；④中重度冠心病患者體內(nèi)存在不同程度的脂類代謝紊亂，且隨著病變程度的逐漸加劇，脂類代謝紊亂情況越明顯，NEFA是臨床用以反映機(jī)體脂類代謝的敏感指標(biāo)，隨著脂類代謝紊亂程度的加劇，其表達(dá)水平相應(yīng)升高。

綜上所述，LP-PLA2、NEFA與冠心病患者病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，兩者表達(dá)水平的升高，往往預(yù)示著病變程度的加劇，與患者預(yù)后緊密相關(guān)。