鈉G葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑對心血管系統(tǒng)作用的研究進(jìn)展?

付輝 孔彬 黃鶴

鈉G葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑是一類新型的降血糖藥物,現(xiàn)在該類藥物被廣泛推薦應(yīng)用在2型糖尿病合并有心血管疾病的患者中[1].SGLT2抑制劑最初是在蘋果樹皮中提取的糖甙化合物,可以引起尿量增多和尿糖排泄增加而引發(fā)其可能存在的降血糖作用[2].目前美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑有依帕列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈和埃格列凈.最近的研究已證實(shí)這些新型抗糖尿病藥物可以顯著降低心血管疾病的死亡率[3],然而對于SGLT2抑制劑對心血管疾病益處的機(jī)制目前尚不明確.研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑具有抗氧化、抗凋亡和抗炎等特性,這可能在緩解心血管疾病的進(jìn)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[4].因此,筆者結(jié)合最新的相關(guān)研究,對SGLT2抑制劑在心血管疾病中的作用及其相關(guān)機(jī)制做簡要綜述.

1 SGLT2抑制劑的降血糖和心臟保護(hù)作用

鈉G葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)是由SLC5基因家族編碼的蛋白復(fù)合體,迄今為止在SLC5人類基因亞家族中只報(bào)道了11個(gè)成員[5].他們分別轉(zhuǎn)運(yùn)不同物質(zhì),例如葡萄糖、肌醇、陰離子、維生素、膽堿等[6].主要的兩個(gè)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT1和SGLT2分別由SLC5A1基因和SLC5A2基因編碼.SGLT1是一種低容量、高親和力的鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體,主要在小腸中表達(dá),在近端小管和心臟有少量表達(dá).SGLT2是一種高容量、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,主要在腎臟中表達(dá),在心臟幾乎不表達(dá)[7].通過腎小球?yàn)V過的葡萄糖約80%~90%被位于近端小管的SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)體重新吸收,而近端小管SGLT1轉(zhuǎn)運(yùn)體重吸收剩余10%~20%的葡萄糖[8].因此,特異性抑制SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)體顯示出降血糖的潛力.目前主要的SGLT2抑制劑藥物是達(dá)格列凈、卡格列凈和依帕列凈,在3個(gè)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)(EMPAGREG OUTCOME、CANVAS和DECLAREGTIMI58)中[9－11],他們可以改善血糖控制和整體降低了糖化血紅蛋白,同時(shí)使原發(fā)性心血管不良事件(心血管疾病導(dǎo)致的死亡/非致死性心肌梗死發(fā)生率)下降14%,心力衰竭(簡稱心衰)住院率也下降35%,對糖尿病患者心房顫動(dòng)(簡稱房顫)的發(fā)病率無影響,在整體上改善了心血管疾病的結(jié)局.

2 SGLT2抑制劑緩解心血管疾病進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制

2．1 SGLT2抑制劑可改善心臟代謝 正常成年心臟60%~100%的ATP合成來自脂肪酸氧化,只有5%左右的ATP合成來自糖酵解.能量代謝的改變在心血管系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用.研究表明,在心衰的早期階段,心臟脂肪氧化稍微減少而對葡萄糖的利用率增加,心臟代謝開始從脂肪氧化向葡萄糖氧化轉(zhuǎn)變[12].在晚期失代償性心衰中,脂肪酸氧化酶表達(dá)下調(diào),脂肪酸利用率明顯降低,心臟代謝進(jìn)一步從脂肪氧化向葡萄糖氧化轉(zhuǎn)變.從脂肪氧化向葡萄糖代謝的轉(zhuǎn)變被認(rèn)為是心肌肥厚和心衰特征的一部分[12].還有研究表明,在房顫期間,心房肌的耗氧量和供應(yīng)心房的冠脈血流量增加了3倍[13].房顫期間較高的心房氧耗和能量需求,使心肌細(xì)胞代謝發(fā)生改變和氧化應(yīng)激損害增加.早期陣發(fā)性房顫患者心房肌葡萄糖代謝增加,而且在心臟應(yīng)激狀態(tài)下心肌細(xì)胞葡萄糖代謝的降低與房顫的發(fā)生相關(guān).在心臟手術(shù)后早期房顫的發(fā)生與糖酵解產(chǎn)物(丙酮酸、乳酸)的降低成正相關(guān)[14].在持續(xù)性房顫和永久性房顫患者心房肌細(xì)胞中葡萄糖代謝變化不大.雖然在一項(xiàng)轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)永久性房顫患者糖酵解相關(guān)基因(1,6G二磷酸醛羧酶)的表達(dá)明顯增加,但是心臟組織中糖酵解產(chǎn)物(丙酮酸、乳酸)的積累并沒有明顯增加[15].心肌除了對葡萄糖和脂肪酸的代謝,心臟還能夠氧化一系列其他底物,包括酮體、乳酸和氨基酸.酮體中的βG羥基丁酸比脂肪酸或葡萄糖代謝產(chǎn)生更多的能量,心臟能量代謝向酮體代謝的轉(zhuǎn)變已被證明是產(chǎn)生ATP的有效替代途徑[16].持續(xù)性房顫患者酮體代謝增加,3G氧合酸轉(zhuǎn)移酶(酮體利用的關(guān)鍵酶之一)在心房肌中的表達(dá)是增加的[15].所以酮體的利用是心衰和房顫代償性能量保護(hù)機(jī)制[16].

SGLT2抑制劑通過腎臟產(chǎn)生持續(xù)的葡萄糖損失,模擬饑餓狀態(tài),最終增加糖尿病患者的脂肪酸和酮體水平[17].酮體比葡萄糖產(chǎn)生能量的效率更高,同時(shí)比脂肪酸的氧耗率低,使得酮體成為病理狀態(tài)下心臟代謝的首選底物[18].有初步研究表明,SGLT2抑制劑依帕列凈可增加心衰的非糖尿病模型的心肌酮體的代謝,降低心肌對葡萄糖的利用,對提高心衰患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和改善心功能有益[19].此外,在LVEF減少的心肌梗死模型中連續(xù)灌注酮體(βG羥基丁酸)后,明顯改善心功能和心肌收縮儲備能力[20].故心臟酮體代謝增加是心臟在病理狀態(tài)下的一種適應(yīng)性改變.SGLTG2抑制劑還可通過增加脂肪酸在肝臟βG氧化,來增加血酮體的水平.最近的一項(xiàng)非靶向代謝組學(xué)研究表明,依帕列凈治療的2型糖尿病和心血管疾病患者血酮體水平以及支鏈氨基酸水平均有所增加[11].在心血管疾病病理狀態(tài)下,血酮體水平輕度和短暫的升高是有益于心臟代謝的改善,而持續(xù)低水平和高水平血酮體可能是有害的[21].在正常的個(gè)體,通常血酮體βG羥基丁酸濃度低于0．1 mmol/L.有研究表明,在使用SGLT2抑制劑的患者中,血酮體βG羥基丁酸水平有輕中度升高,大約是正常生理狀態(tài)下的3~4倍,很少超過1 mmol/L[22－23].SGLT2抑制劑的輕度升高血酮體的作用,可以使心臟代謝向具有更高效產(chǎn)能效應(yīng)的酮體代謝轉(zhuǎn)變,從而改善心衰和房顫患者心臟代謝.

2．2 SGLT2抑制劑具有抗纖維化、抗炎癥的作用 心肌纖維化作為心臟不良重構(gòu)的一部分,是心衰、房顫、心肌梗死等心血管疾病發(fā)生的常見最終途徑之一[4].Ramratnam等[24]的研究表明,高血糖狀態(tài)下心肌成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶G2(參與心肌纖維化的酶)表達(dá)增加,蘋果樹皮提取的糖甙化合物(一種SGLT2抑制劑)可以逆轉(zhuǎn)這種表達(dá).在心肌梗死的炎癥反應(yīng)中存在巨噬細(xì)胞1型的激活(M1型促炎作用)和巨噬細(xì)胞2型的抑制(M2型抗炎作用).在Lee等[25]的研究中,通過結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支建立大鼠心肌梗死模型,然后將心肌梗死模型大鼠分為對照組和給予SGLT2抑制劑(達(dá)格列凈)組,對兩組大鼠心肌梗死區(qū)的免疫組化研究發(fā)現(xiàn)給予SGLT2抑制劑組的梗死區(qū)心肌組織的巨噬細(xì)胞2型浸潤較多和巨噬細(xì)胞1型浸潤較少,以及心肌組織成纖維細(xì)胞的浸潤明顯降低.同時(shí)對蛋白質(zhì)表達(dá)分析發(fā)現(xiàn),ILG10抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)明顯升高.說明SGLT2抑制劑可以激活巨噬細(xì)胞分化為M2型和抑制巨噬細(xì)胞分化為M1型,以及減少心肌梗死后成纖維細(xì)胞的浸潤,同時(shí)使ILG10抗炎細(xì)胞因子增多,在心肌梗死中發(fā)揮抗纖維化、抗炎癥作用[25].

2．3 SGLT2抑制劑可激活心肌細(xì)胞單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)通路 最近有研究表明SGLT2抑制劑可以激活A(yù)MPK通路.例如,依帕列凈可以激活骨骼肌中AMPK的磷酸化,從而促進(jìn)脂肪酸氧化[26].卡格列凈可以激活小鼠肝細(xì)胞中AMPK的磷酸化[27].此外,達(dá)格列凈在脂多糖(LPS)處理的心肌成纖維細(xì)胞中增加AMPK的磷酸化[28].在Sayour等[29]最近的研究中,大劑量的靜脈注射卡格列凈激活缺血再灌注大鼠心肌細(xì)胞中的AMPK通路.AMPK通路的激活增加了eNOS磷酸化,使NO信號通路增強(qiáng),從而減少細(xì)胞的凋亡和氧化應(yīng)激,降低了缺血再灌注心肌梗死面積和促進(jìn)缺血再灌注后左室功能的恢復(fù).之前已經(jīng)有大量研究表明AMPK通路在房顫中有著重要的作用,AMPK通路激活可以保護(hù)房顫的發(fā)生發(fā)展,而AMPK通路抑制會使心房擴(kuò)大,心房肌肥大,最終導(dǎo)致房顫發(fā)生[30].關(guān)于SGLT2抑制劑對心肌細(xì)胞AMPK通路激活在房顫中的作用有待進(jìn)一步研究.

2．4 SGLT2抑制劑可抑制心臟SGLT1 在缺血性或糖尿病性心肌病情況下SGLT1表達(dá)均增加[31].Banerjee等[31]的研究中,通過建立糖尿病心肌病模型和缺血性心肌病模型,來研究心臟組織中SGLT1的表達(dá)情況.糖尿病心肌病模型分組:野生型C57BL/6J小鼠組,基因缺陷obG/obG肥胖小鼠組.缺血性心肌病模型分組:冠脈結(jié)扎小鼠組和假手術(shù)組.實(shí)驗(yàn)造模成功后,分別檢測小鼠心肌組織SGLT1的表達(dá).最終發(fā)現(xiàn)在糖尿病心肌病和缺血性心肌病的小鼠心臟組織中SGLT1的m RNA的表達(dá)量增加2~3倍.隨后進(jìn)一步通過檢測人體心臟組織,同樣發(fā)現(xiàn)在缺血性心肌病和糖尿病心肌病患者心臟組織SGLT1的m RNA的表達(dá)量明顯增加.另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,心肌SGLT1受體的過表達(dá)可導(dǎo)致心肌肥厚、左室功能障礙和心肌病.并且SGLT1的抑制可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚,Matsushita等[32]的研究中,應(yīng)用腎上腺素α1受體激動(dòng)劑去甲腎上腺素刺激新生野生型小鼠心肌肥厚,而在SGLT1基因敲除的小鼠心臟中心肌肥大程度減弱.目前臨床應(yīng)用的選擇性SGLT2抑制劑藥物,可能對心臟SGLT1有一定抑制效應(yīng),而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng),減少心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33].在現(xiàn)有的SGLT2抑制劑中,卡格列凈對SGLT1抑制效果最好,然而,它的作用似乎只局限于小腸中的受體,而心臟和腎臟中的受體在治療劑量下不受影響[34].關(guān)于SGLT2抑制劑對心臟SGLT1的抑制效應(yīng)在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用有待進(jìn)一步研究.

2．5 SGLT2抑制劑可抑制心肌細(xì)胞鈉氫交換 鈉G氫泵亞型1型(NHE1)在心肌中表達(dá),調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞PH.在生理?xiàng)l件下基本處于靜止?fàn)顟B(tài).當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)乳酸中毒時(shí),比如心力衰竭/心臟缺血再灌注時(shí),NHE1活性上調(diào),將細(xì)胞內(nèi)過多的氫離子排向細(xì)胞外,以維持心肌細(xì)胞內(nèi)PH穩(wěn)定.這樣也會使細(xì)胞Na＋內(nèi)流增多,激活了Na＋/Ca2＋泵的活性[35].NHE1和Na＋/Ca2＋泵的激活使細(xì)胞內(nèi) Na＋和Ca2＋的積累,可引起心律失常、心肌細(xì)胞不可逆損傷.NHE1抑制劑可以減弱心肌細(xì)胞內(nèi)Na＋和Ca2＋的積累,從而減少了心肌缺血性損傷,并增加了再灌注后心肌細(xì)胞功能恢復(fù).Doods等[35]的研究,利用特異性NHE1抑制劑干預(yù)缺血再灌注的大鼠.在空白對照組中,17只大鼠中有15只發(fā)生室性心動(dòng)過速,有13只發(fā)生了心室顫動(dòng),并且有5只因心室顫動(dòng)引起心臟驟停而死亡.與空白對照組相比,NHE1抑制劑組缺血再灌注室性心動(dòng)過速發(fā)生率明顯降低,并且降低缺血再灌注心室顫動(dòng)的發(fā)生率和死亡率.NHE1的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na＋和Ca2＋的積累可能是一個(gè)誘發(fā)心肌缺血心律失常的重要原因,以及阻斷NHE1可以有效地減少缺血再灌注心律失常的發(fā)生.最近Uthman等[36]的研究發(fā)現(xiàn),SGLT2抑制劑對心肌細(xì)胞NHE1有直接抑制作用,并且降低心肌細(xì)胞中Na＋和Ca2＋濃度.

3 總結(jié)

SGLT2抑制劑作為新型的降血糖藥物,不僅在控制血糖方面的重要性逐漸增加,而且其對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用逐漸受到重視.目前SGLT2抑制劑對心血管系統(tǒng)作用的研究發(fā)現(xiàn)其可以改善心臟代謝,可以抗炎抗纖維化和激活A(yù)MPK通路對心肌梗死有保護(hù)作用.另外SGLT2抑制劑對SGLT1和鈉G氫交換體有抑制作用.SGLT1在心肌肥厚的過程中有重要作用,雖然沒有直接證據(jù)說明SGLT2抑制對心臟SGLT1的抑制效應(yīng),但是SGLT2抑制劑表現(xiàn)出來的SGLT1抑制效應(yīng)值得我們進(jìn)一步去研究.SGLT2抑制劑對鈉G氫交換體的抑制作用可以緩解缺血心肌細(xì)胞中鈉鈣的積累,這對缺血再灌注心律失常的發(fā)生可能有一定的保護(hù)作用.盡管目前關(guān)于SGLT2抑制劑在心血管系統(tǒng)的研究有了一定的進(jìn)展,但是其在心血管系統(tǒng)保護(hù)作用的機(jī)制仍不明確,在未來的研究中,我們應(yīng)充分結(jié)合臨床與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步的明確SGLT2抑制劑對心血管系統(tǒng)保護(hù)作用的機(jī)制,為糖尿病合并心血管疾病患者的治療夯實(shí)理論基礎(chǔ).