從時間窗到組織窗
——缺血性卒中治療的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

方琪

1 研究概述

2019年Stroke & Vascular Neurology發(fā)表的兩篇基于MRI不同序列不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓的研究報道引起了腦血管界的廣泛關(guān)注[1-2]。兩篇文章分別應(yīng)用了DWI/FLAIR、DWI/PWI和DWI/T2WI不匹配，指導(dǎo)時間窗不明確或者超時間窗的患者進(jìn)行靜脈溶栓，得到了安全有效的結(jié)果，無疑是令人振奮的。第一項研究在納入的42例發(fā)病時間不明的患者中，進(jìn)行DWI/PWI不匹配或DWI/FLAIR不匹配，最終發(fā)病時間不明組溶栓后3個月預(yù)后良好率為76.19%，與4.5 h時間窗內(nèi)溶栓組的預(yù)后良好率70.96%相比，無統(tǒng)計學(xué)差異，結(jié)果認(rèn)為在多模式MRI影像指導(dǎo)下，對發(fā)病時間不明的非大血管閉塞性腦梗死患者給予靜脈溶栓治療是安全有效的[1]。但是基于MRI的不匹配有其明顯的不足之處，即DWI異常區(qū)既有不可逆損傷又有可逆損傷，容易高估了梗死核心，在基于MRI選擇的發(fā)病時間不明確的急性卒中患者行阿替普酶靜脈溶栓治療（A Study of Intravenous Thrombolysis With Alteplase in MRI-Selected Patients，MR WITNESS）研究和基于MRI選擇的醒后卒中患者靜脈溶栓的有效性和安全性試驗（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke trial，WAKE-UP）研究中就意識到了這一點，這兩項研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為DWI和FLAIR同時出現(xiàn)高信號時才提示梗死不可逆。而在第一項研究并沒有排除這種假陽性的存在[3]。另外PWI異常區(qū)包括良性血流減少區(qū)，也容易高估了半暗帶[4]。第二項研究中，創(chuàng)新性地運(yùn)用DWI/T2WI不匹配作為影像學(xué)指標(biāo)來指導(dǎo)發(fā)病＜12 h的患者靜脈溶栓，無疑讓我們眼前一亮。且研究結(jié)論中，4.5 h時間窗內(nèi)溶栓組和超時間窗溶栓組，90 d的預(yù)后良好率均超過了85%[2]。該研究結(jié)論所得出的良好預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過經(jīng)典的美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）（39%）和歐洲協(xié)作性急性卒中溶栓試驗3（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3）（52.4%）。如果結(jié)論是可靠的，則基于DWI/T2WI不匹配值得進(jìn)一步開展多中心前瞻性研究，以尋找到精準(zhǔn)的組織窗評估手段。

2 時間窗的由來

目前基于循證醫(yī)學(xué)證實的能夠有效治療急性腦梗死的方法只有3種：抗血小板聚集、靜脈溶栓和機(jī)械取栓。簡單來說，腦梗死就是血栓堵塞了血管，針對病因最為直接的方法就是清除血栓從而實現(xiàn)血管再通。大血管閉塞后5 min，每延長1 min就有190萬神經(jīng)元死亡。所以“時間就是大腦”深入人心，爭分奪秒地挽救更多的腦組織，讓缺血引起的神經(jīng)功能缺損降到最低一直是急性期治療的重中之重。圍繞急性缺血性卒中靜脈溶栓的時間窗經(jīng)歷了從1995年著名的NINDS研究確立的3 h到2008年ECASS 3研究確立的4.5 h，再到2012年國際卒中試驗3（the third International Stroke Trial，IST-3）研究延長到的6 h，雖然目前國內(nèi)外指南推薦阿替普酶靜脈溶栓的時間窗仍均為4.5 h，但以上研究的發(fā)展歷程揭示了人類在救治腦組織的時間窗方面一直在不斷探索并取得了長足進(jìn)步。

3 組織窗的出現(xiàn)

筆者認(rèn)為，第一個真正意義上將時間窗和組織窗同時提出的研究應(yīng)是2015年在NEJM發(fā)表的五大取栓陽性試驗中的急性缺血性卒中患者擴(kuò)展時間窗靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓治療（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）研究[5]，該研究入組的是發(fā)病在4.5 h內(nèi)并且接受靜脈溶栓的頸內(nèi)動脈或者大腦中動脈閉塞的患者，同時CTP提示有可以挽救的腦組織及＜70 mL的梗死核心，且不匹配比例＞1.2或不匹配體積＞10 mL。因該研究明顯獲益，僅入組了70例患者就被提前終止。研究結(jié)論認(rèn)為近端大血管閉塞并且CTP提示有可挽救腦組織的缺血性卒中患者，早期靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓較單獨(dú)靜脈溶栓能夠提高缺血區(qū)灌注，促使神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后。該試驗的獨(dú)特之處在于，使用了CTP作為評判標(biāo)準(zhǔn)，將梗死核心較大、無可挽救缺血半暗帶的患者排除在外。而這類患者臨床預(yù)后差，事實上，在4.5 h時間窗內(nèi)，未經(jīng)篩選的患者中梗死核心較大的患者占10%～15%，根據(jù)該研究中的CTP成像排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了近25%的再灌注無效患者。這個研究開始提示我們，時間窗重要，而組織窗更重要！在時間窗內(nèi)篩選出合適的組織窗患者以達(dá)到更加有效的血管開通，提示并非時間窗可以“一刀切”的，此時的人們似乎已認(rèn)識到組織窗篩選患者的重要性。直到備受矚目的應(yīng)用Trevo裝置血管內(nèi)治療經(jīng)影像和臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者試驗（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）結(jié)果公布后[6]，腦血管病界掀起了軒然大波，似乎時間窗已不再是束縛臨床醫(yī)師做出血管開通決策的主要“枷鎖”了，因為研究結(jié)論得出，對于急性前循環(huán)大動脈閉塞患者，取栓時間窗從6 h一下子擴(kuò)展至24 h。DAWN研究無疑為“組織窗”這一概念奠定了一塊巨大的基石，該研究結(jié)果是人類征服腦梗死的又一歷史性進(jìn)步。從DAWN研究的納入標(biāo)準(zhǔn)中可以看出，其試圖納入一些癥狀比較嚴(yán)重，而影像學(xué)檢查顯示梗死核心體積較小的患者。理論上來說，這類患者癥狀嚴(yán)重說明已有較大范圍的腦組織發(fā)生了功能障礙，而DWI或CTP顯示發(fā)生梗死的體積卻較小，說明尚有較多腦組織處于雖發(fā)生功能障礙但卻沒有最終形成梗死的狀態(tài)，此時恢復(fù)血供，這部分腦組織的功能可能會恢復(fù)。

4 組織窗為缺血性卒中治療帶來了機(jī)遇

DAWN研究中，在組織窗的指導(dǎo)下49%的患者經(jīng)治療獲得了良好預(yù)后，而基于傳統(tǒng)時間窗指導(dǎo)下的治療僅13%的患者獲得了良好預(yù)后。組織窗的確立無疑擴(kuò)大了再灌注治療的適宜人群，有研究表明用組織窗代替時間窗，可以使30%的醒后卒中患者接受靜脈溶栓治療[7]。我們知道時間窗內(nèi)也有組織窗已消失的病例，這類患者的比例占10%～15%，此時開通血管已經(jīng)沒有可以挽救的缺血半暗帶，且較大的梗死核心增加了再灌注后出現(xiàn)癥狀性腦出血的風(fēng)險[8]。也有超出時間窗，但組織窗仍存在的情況，此時血管再通治療仍然能夠使患者獲益，但是如果按照傳統(tǒng)時間窗的概念，此類患者可能會錯失接受再灌注治療的機(jī)會。因此僅基于固定的時間窗來指導(dǎo)急性腦梗死再灌注治療有很大的盲目性和局限性，與目前提倡的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相悖[9]。所以組織窗指導(dǎo)血管再通治療是大勢所趨！與時間窗相比，組織窗有上述諸多優(yōu)勢，其為缺血性卒中治療帶來了前所未有的新機(jī)遇！

5 組織窗給缺血性卒中治療帶來的挑戰(zhàn)

組織窗的評價方法是一種基于組織病理生理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床中難以直接進(jìn)行評價。常用的影像學(xué)檢查有CT、MRI-DWI和CTP等。梗死核心的定量評價有ASPECTS評分和梗死核心體積兩種。研究顯示，ASPECTS評分≥7分對應(yīng)于梗死體積＜70 mL，ASPECTS評分≤3分對應(yīng)于梗死體積＞100 mL[10]。側(cè)支循環(huán)的分級評價、CTP成像腦血流量（下降至正常腦血流的30%以下為梗死核心區(qū)）和達(dá)峰時間（＞6 s為缺血區(qū)）的不匹配、MRI中DWI與PWI的不匹配、DWI與FLAIR的不匹配、梗死核心與臨床癥狀的不匹配等都常被用來間接反映缺血半暗帶的體積。如上文提及的，基于傳統(tǒng)MRI的不匹配有其明顯的不足之處，即DWI異常區(qū)既有不可逆損傷又有可逆損傷，高估了梗死核心，同時PWI異常區(qū)包括良性血流減少區(qū)，高估了半暗帶，目前有些研究已注意到了該問題。另外，各大研究的評價尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，如EXTEND-IA研究中CTP不匹配率＞1.2，且絕對不匹配區(qū)域（半暗帶）＞10 mL；在Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗（SolitaireTMWith the Intention For Thrombectomy as PRIMary Endovascular Treatment，SWIFTPRIME）中CTP不匹配率＞1.8，缺血半暗帶體積＞15 mL，半暗帶體積的真正閾值是多少，目前尚不清楚。因此優(yōu)化組織窗的評估方法、找到精準(zhǔn)可行的影像學(xué)評判標(biāo)準(zhǔn)是將組織窗推向新高度的必然途徑也是巨大挑戰(zhàn)！