急性穿支動(dòng)脈梗死的靜脈溶栓治療現(xiàn)狀

吳婭，李瑋

穿支動(dòng)脈梗死是指發(fā)生在穿支動(dòng)脈供血區(qū)域的梗死，病變部位可能為載體動(dòng)脈斑塊或血栓堵塞穿支動(dòng)脈，也可能為穿支動(dòng)脈本身發(fā)生病變，包括穿支動(dòng)脈近段動(dòng)脈粥樣硬化和終末小動(dòng)脈的脂質(zhì)玻璃樣變。穿支動(dòng)脈梗死發(fā)病機(jī)制多樣化，如大動(dòng)脈粥樣硬化、穿支動(dòng)脈口粥樣硬化、小動(dòng)脈玻璃樣變、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、心源性及其他原因?qū)е碌牡凸嘧⒌?。臨床上常見(jiàn)的穿支動(dòng)脈包括脈絡(luò)膜前動(dòng)脈、豆紋動(dòng)脈及腦橋穿支動(dòng)脈。這三支血管行程較長(zhǎng)，分支較多，不同病因或機(jī)制均可導(dǎo)致不同面積大小的梗死，癥狀輕重不一，易反復(fù)波動(dòng)，對(duì)溶栓治療反應(yīng)的異質(zhì)性大，其中輕型（NIHSS評(píng)分＜5分）卒中患者，指南也經(jīng)歷了從推薦溶栓到根據(jù)是否致殘而區(qū)別對(duì)待的變革[1-3]。另外相當(dāng)一部分患者溶栓后易發(fā)生再閉塞，或?qū)渭內(nèi)芩ㄖ委煵幻舾衃1-3]，因此如何安全有效地對(duì)穿支動(dòng)脈閉塞患者實(shí)施溶栓治療仍需進(jìn)一步研究。

1 穿支動(dòng)脈梗死的病理機(jī)制

穿支動(dòng)脈梗死的病理機(jī)制較為多樣化，主要包括以下幾方面：①血管壁的動(dòng)脈粥樣硬化：動(dòng)脈粥樣硬化是最常見(jiàn)的血管損害，其主要的病理改變是大中型動(dòng)脈內(nèi)膜局部呈斑塊狀增厚。穿支動(dòng)脈的載體動(dòng)脈，如發(fā)出脈絡(luò)膜前動(dòng)脈的頸內(nèi)動(dòng)脈、發(fā)出豆紋動(dòng)脈的大腦中動(dòng)脈及發(fā)出腦橋穿支動(dòng)脈的基底動(dòng)脈的斑塊可堵塞穿支動(dòng)脈導(dǎo)致缺血壞死[4]。穿支動(dòng)脈的起始部也可形成粥樣斑塊，導(dǎo)致穿支動(dòng)脈的閉塞[5]。這類機(jī)制因?qū)е麓┲?dòng)脈主干的閉塞，常表現(xiàn)出較完全且嚴(yán)重的臨床癥狀。②低灌注性腦缺血，也可稱為血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制，主要包括兩個(gè)方面：一種是全身灌注下降導(dǎo)致腦組織缺血，如心臟本身疾病或低血壓等；另一種是頸部或顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞導(dǎo)致低灌注表現(xiàn)[6-7]。③小動(dòng)脈病變：主要病理改變?yōu)榇┲?dòng)脈粥樣硬化及終末小動(dòng)脈的脂質(zhì)玻璃樣變，前者常導(dǎo)致癥狀性梗死病灶，未完全堵塞時(shí)，出現(xiàn)穿支動(dòng)脈的低灌注，可表現(xiàn)為反復(fù)TIA發(fā)作，出現(xiàn)預(yù)警綜合征的表現(xiàn)，當(dāng)完全堵塞時(shí)，出現(xiàn)腦梗死的臨床及影像表現(xiàn)；后者可導(dǎo)致無(wú)癥狀性腔隙或彌漫性白質(zhì)病變[8]，多與長(zhǎng)期高血壓、糖尿病有關(guān)[9]；④免疫風(fēng)濕性疾病、結(jié)核、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎導(dǎo)致的血管炎[10]及不明病因血管炎等。目前也有研究通過(guò)影像形態(tài)學(xué)、梗死灶大小及部位來(lái)初步判定穿支動(dòng)脈梗死的發(fā)病機(jī)制[11-13]，如：在腦橋旁正中供血區(qū)，梗死病灶在MRI-DWI序列上呈現(xiàn)為由腦橋深部延伸到腦橋腹側(cè)表面的楔形病灶，多因基底動(dòng)脈狹窄或穿支動(dòng)脈開(kāi)口處狹窄或閉塞所致；腦橋深部或旁中央不規(guī)則的腔隙性梗死灶則可能為穿支動(dòng)脈本身脂質(zhì)玻璃樣變所致[12]。

2 穿支動(dòng)脈梗死急性期靜脈溶栓的有效性

發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓是目前缺血性卒中急性期治療的首選方案。穿支動(dòng)脈梗死患者癥狀輕重不一，NIHSS評(píng)分可在1～22分波動(dòng)[14]。癥狀較輕時(shí)，患者不夠重視，往往不能及時(shí)就診，在日本的分支動(dòng)脈粥樣硬化（Branch Atheromatous Disease，BAD）登記研究中，僅有2%的穿支動(dòng)脈梗死患者接受了靜脈溶栓[15]。而對(duì)于輕型卒中是否應(yīng)該溶栓多年來(lái)一直存有爭(zhēng)議，根據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中溶栓試驗(yàn)-3（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS-3）[16]、美國(guó)“跟著指南走”[17]等研究結(jié)果，指南曾一度推薦即便是輕型卒中也應(yīng)在時(shí)間窗內(nèi)盡早給予rt-PA溶栓[18]，然而最近的指南對(duì)靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)的非致殘性輕型卒中（NIHSS評(píng)分＜5分）則不再推薦給予rt-PA靜脈溶栓，但如果具有致殘性，仍建議在時(shí)間窗內(nèi)盡快積極溶栓[1]。部分穿支動(dòng)脈梗死存在病情波動(dòng)及易進(jìn)展的臨床特點(diǎn)，靜脈溶栓效果欠佳，特別是在表現(xiàn)為反復(fù)頻繁癥狀發(fā)作的內(nèi)囊預(yù)警綜合征的患者中，有研究顯示，單純靜脈溶栓不能阻止穿支動(dòng)脈梗死短時(shí)間內(nèi)的病情波動(dòng)及進(jìn)展，其中以脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死最為多見(jiàn)[19]。Park等[20]的研究篩選了81例穿支動(dòng)脈梗死患者，其中9例患者接受rt-PA靜脈溶栓，66.7%（6/9）的患者在溶栓后仍出現(xiàn)了病情進(jìn)展，3個(gè)月后的極佳預(yù)后率（mRS評(píng)分0～1分）僅為22.2%。此外，一項(xiàng)對(duì)113例脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死患者的回顧性分析顯示，18.6%（21/113）接受rt-PA靜脈溶栓的患者中，47.6%（10/21）的患者在急性期出現(xiàn)病情進(jìn)展，未接受rt-PA溶栓患者92例，42.4%（39/92）出現(xiàn)病情進(jìn)展，靜脈溶栓組與未溶栓組比較，其病情進(jìn)展的發(fā)生率及6個(gè)月的mRS評(píng)分、良好預(yù)后率（mRS評(píng)分≤2分）（61.9%vs71.7%，P=0.375）均無(wú)顯著差異，提示靜脈溶栓不能阻止脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死的病情進(jìn)展及改善其預(yù)后[21]。Deguchi等[22]從152例穿支動(dòng)脈梗死患者篩選出發(fā)病后3 h內(nèi)到院的21例患者（豆紋動(dòng)脈19例，腦橋穿支動(dòng)脈2例），其中有8例患者（均為豆紋動(dòng)脈梗死）接受rt-PA（0.6 mg/kg）靜脈溶栓，有6例（75%）在給藥后60 min癥狀明顯改善，但有4例（67%）患者在24 h內(nèi)發(fā)生癥狀的反復(fù)及進(jìn)展，3個(gè)月后75%的患者獲得良好預(yù)后（mRS評(píng)分0～2分），表明對(duì)于穿支動(dòng)脈梗死患者，靜脈溶栓可在短期內(nèi)改善臨床癥狀，雖易出現(xiàn)癥狀的反復(fù)及進(jìn)展，但3個(gè)月預(yù)后較好。有研究將脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死病灶做了進(jìn)一步區(qū)分，將DWI上累及3個(gè)或以上層面且直徑＞15 mm的梗死灶定義為大面積的脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死，認(rèn)為大面積脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死是發(fā)生臨床進(jìn)展的高危亞型，在118例大面積脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死患者中有15例（13%）患者接受了rt-PA（0.6～0.9 mg/kg）靜脈溶栓，僅有1例（6.7%）出現(xiàn)臨床進(jìn)展，未接受靜脈溶栓有103例，其中發(fā)生臨床進(jìn)展的有46例（45%），臨床進(jìn)展組患者3個(gè)月的mRS評(píng)分明顯高于臨床未進(jìn)展組的患者（2.9±1.7分vs2.3±1.7分，P=0.008），提示大面積脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死患者靜脈溶栓臨床療效更好，可降低病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，改善90 d功能預(yù)后[14]。

上述研究中，大部分接受rt-PA溶栓的穿支動(dòng)脈梗死患者最初都經(jīng)歷了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善，但相當(dāng)一部分患者在改善后又出現(xiàn)了神經(jīng)功能惡化及癥狀波動(dòng)，但因出血轉(zhuǎn)化引起惡化者較少，大多數(shù)可能為血管再閉塞所致。有研究發(fā)現(xiàn)，rt-PA本身可通過(guò)激活纖溶酶原來(lái)溶解血栓。凝血酶為強(qiáng)效血小板激活劑，可將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，而活化的血小板分泌纖溶酶原激活物抑制因子-1可中和rt-PA的作用[23-24]。在rt-PA給藥后，抑制血小板功能對(duì)于維持小直徑分支動(dòng)脈血流非常重要，這可能對(duì)穿支動(dòng)脈的再閉塞有一定的預(yù)防作用。已有研究在這方面也做了初步的探索，在急性缺血性卒中患者rt-PA靜脈溶栓后早期靜脈使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班，可有效降低癥狀復(fù)發(fā)率，提高良好預(yù)后[25]，特別是表現(xiàn)為內(nèi)囊預(yù)警綜合征的穿支動(dòng)脈梗死患者[19]，靜脈溶栓聯(lián)合強(qiáng)效抗血小板藥物可能是有效且安全的治療方案[19]。雖然目前的研究結(jié)果存在差異，但對(duì)于致殘性的穿支動(dòng)脈梗死，仍傾向于首先給予積極的靜脈溶栓干預(yù)[26-27]，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血小板或抗凝治療有可能是提高穿支動(dòng)脈溶栓效率的可行方案。

3 穿支動(dòng)脈梗死急性期靜脈溶栓的安全性

根據(jù)目前研究，穿支動(dòng)脈梗死急性期靜脈溶栓導(dǎo)致的顱內(nèi)出血率較低。Deguchi等[22]的研究中，穿支動(dòng)脈梗死患者rt-PA靜脈溶栓后無(wú)其他系統(tǒng)性出血，只有1例患者（1/8，13%）出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，但該研究樣本量少，出血發(fā)生率高可能是樣本量小所致的偏倚。WU等[14]的研究中所有接受靜脈溶栓的大面積脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死患者均未發(fā)生顱內(nèi)出血性轉(zhuǎn)化及其他皮膚、黏膜、消化道、尿道等出血，在未溶栓組，有1例（1/103，1%）患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。對(duì)表現(xiàn)為內(nèi)囊預(yù)警綜合征的穿支動(dòng)脈梗死患者的溶栓研究也發(fā)現(xiàn)，溶栓后即便早期聯(lián)合靜脈抗血小板藥物也具有較好的安全性（顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率為0），并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。綜上，相比整體急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓的出血轉(zhuǎn)化率（4%～18%）[28-29]，穿支動(dòng)脈梗死患者接受靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較低，即便是較大面積的脈絡(luò)膜前動(dòng)脈梗死也不易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。從這一角度考慮，對(duì)于高致殘風(fēng)險(xiǎn)的穿支動(dòng)脈梗死，應(yīng)積極給予靜脈溶栓，必要時(shí)可早期聯(lián)合其他抗栓措施，以減少癥狀波動(dòng)或惡化，提高穿支動(dòng)脈梗死患者的溶栓有效率。

綜上所述，穿支動(dòng)脈梗死臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，與其不同的病理機(jī)制及受累部位相關(guān)。輕型非致殘的穿支動(dòng)脈梗死不推薦rt-PA靜脈溶栓，可僅給予抗血小板藥物治療。但更值得注意的是相當(dāng)一部分穿支動(dòng)脈梗死患者的預(yù)后不穩(wěn)定，對(duì)單純?nèi)芩ǚ磻?yīng)欠佳，考慮到此類患者溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，安全性高，因此對(duì)于有溶栓適應(yīng)證者在積極進(jìn)行溶栓的同時(shí)早期聯(lián)合使用抗血小板、抗凝藥物等有可能相對(duì)安全地提高患者溶栓獲益程度，但目前尚有待高證據(jù)級(jí)別臨床研究加以驗(yàn)證。

【點(diǎn)睛】輕型非致殘的穿支動(dòng)脈梗死不推薦rt-PA靜脈溶栓，可僅給予抗血小板藥物治療。對(duì)于有溶栓適應(yīng)證者在積極進(jìn)行溶栓的同時(shí)早期聯(lián)合使用抗血小板、抗凝藥物等有可能相對(duì)安全地提高患者溶栓獲益程度。