規(guī)范肺結(jié)核活動性的判斷流程不斷提高臨床診斷與治療水平

鄧國防 路希維

在臨床工作中，面對新發(fā)肺結(jié)核患者或處于治療中或治療停止后隨訪的患者，經(jīng)常會遇到一些困惑，主要包括：影像科“陳舊性肺結(jié)核”的診斷報(bào)告是否可作為不治療的依據(jù)？療程結(jié)束后仍有些病變在影像學(xué)上提示有“活動性”是否需要延長療程？免疫學(xué)指標(biāo)陽性是否提示具有活動性？等等。此類困惑均是臨床工作中針對肺結(jié)核活動性判斷尚須解決、需要回答的問題。長期以來，由于國內(nèi)在肺結(jié)核臨床轉(zhuǎn)歸的多學(xué)科系統(tǒng)研究相對滯后，來自高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)和隊(duì)列研究(cohort study)等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多，故我國一直未建立肺結(jié)核活動性判斷的科學(xué)評價(jià)體系，導(dǎo)致肺結(jié)核漏治或過治的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，甚至導(dǎo)致衛(wèi)生資源浪費(fèi)。不久前《中國防癆雜志》發(fā)表的《肺結(jié)核活動性判斷規(guī)范及臨床應(yīng)用專家共識》[1](以下簡稱“《共識》”)提出了解決這些問題的一些新思路，為肺結(jié)核活動性判斷和臨床轉(zhuǎn)歸研究提供了基本原則和方向。

一、肺結(jié)核活動性判斷的評價(jià)手段

對病原學(xué)陽性肺結(jié)核進(jìn)行活動性判斷相對容易，但對病原學(xué)陰性肺結(jié)核則需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、治療史和影像學(xué)等多種手段，才能做出最終判斷[2-4]。比如，初治患者無癥狀、影像學(xué)檢查結(jié)果對活動性不確定或完成療程結(jié)束后仍殘留可疑活動性病變時(shí)，這些情況需要啟動規(guī)范的活動性判斷流程指導(dǎo)臨床進(jìn)行綜合評價(jià)，發(fā)揮多學(xué)科協(xié)作優(yōu)勢，解決活動性判斷問題。

1.病原學(xué)評價(jià)：隨著分子生物學(xué)技術(shù)的推廣應(yīng)用和支氣管鏡技術(shù)的普及，支氣管肺泡灌洗術(shù)(bronchoalveolar lavage，BAL)、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(transbronchial needle aspiration，TBNA)、支氣管內(nèi)超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)等技術(shù)應(yīng)用，有望進(jìn)一步提高肺結(jié)核活動性判斷的準(zhǔn)確度。需要注意的是，對于療程結(jié)束后的患者，檢測結(jié)核分枝桿菌DNA的分子生物學(xué)技術(shù)不作為活動性判斷的證據(jù)[5-6]，但有研究顯示結(jié)核分枝桿菌RNA檢測技術(shù)有助于區(qū)分死菌和活菌[7-8]。

2.癥狀學(xué)評價(jià)：咳嗽、咳痰2周以上是疑似肺結(jié)核的篩查標(biāo)準(zhǔn)，但需要排除并發(fā)其他肺部疾病的可能影響因素。結(jié)核中毒癥狀具有一定提示作用，但無癥狀結(jié)核病比例高達(dá)43.1%[9]，對于大部分病原學(xué)陰性肺結(jié)核，癥狀學(xué)在活動性判斷方面敏感度較低。

3.血清學(xué)及免疫學(xué)評價(jià)：在判定結(jié)核病活動性方面，目前尚無可用的有效的生物標(biāo)志物[4]。由γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay，IGRA)衍生而來的結(jié)核分枝桿菌特異性抗原/植物凝集素比值(TBAg/PHA比值)，在活動性肺結(jié)核患者中往往高于結(jié)核潛伏感染者的水平，提示T細(xì)胞免疫反應(yīng)可能與抗原載量有關(guān)[10]，但尚缺乏國內(nèi)多中心研究支持。有研究表明，Ⅰ/Ⅱ型干擾素(interferon，IFN)基因或IFN刺激基因的mRNA轉(zhuǎn)錄表達(dá)的全血白細(xì)胞在活動性結(jié)核病患者中升高，在抗結(jié)核藥品治療后會下降[11]。但需要指出的是，上述指標(biāo)并非可靠的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，一些新方法仍在探索中。

4.影像學(xué)評價(jià)：影像學(xué)在肺結(jié)核活動性判斷中發(fā)揮著重要作用。在影像學(xué)判斷時(shí)應(yīng)堅(jiān)持“排除法”原則，即首先排除“活動性”征象，然后采取多種診斷技術(shù)提高對“不確定性病變”的精準(zhǔn)評價(jià)效果。基于結(jié)核病變整體演變和轉(zhuǎn)歸趨勢觀察進(jìn)行系統(tǒng)的活動性評價(jià)，改變刻意追求末次影像學(xué)檢查結(jié)果完全緩解的傳統(tǒng)評價(jià)方法。有研究發(fā)現(xiàn)，完成抗結(jié)核藥品治療并獲得治愈的患者中仍可檢出一些“活動性CT征象”，在停藥隨訪階段，病變?nèi)钥蛇M(jìn)一步吸收和重塑[12]，提示肺結(jié)核的病理學(xué)轉(zhuǎn)歸往往滯后于細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)歸，這種現(xiàn)象在多個肺結(jié)核正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影(PET)-CT的研究中得到證實(shí)[13]。另外，要堅(jiān)持影像學(xué)的客觀評價(jià)原則，減少主觀性判讀的誤差。建議將CT活動性判讀結(jié)果分為活動性、活動性不確定和影像學(xué)穩(wěn)定3個等級，并對活動性不確定的病變提出進(jìn)一步評價(jià)的指導(dǎo)性意見。要推薦高分辨率CT、CT增強(qiáng)掃描、經(jīng)皮肺穿刺活檢等新技術(shù)應(yīng)用。對高風(fēng)險(xiǎn)人群的活動性判斷推薦磁共振成像(MRI)作為替代性檢查手段，如兒童、婦女、懷孕期間(在妊娠的前3個月應(yīng)避免行MRI檢查)或?qū)T增強(qiáng)掃描時(shí)注射對比劑過敏的患者，為減少輻射損傷，推薦采用MRI檢查進(jìn)行肺結(jié)核活動性判斷。

二、肺結(jié)核活動性判斷的主要原則

對于初診患者，首先應(yīng)盡可能獲得病原學(xué)證據(jù)，然后進(jìn)行影像學(xué)評價(jià)，最后根據(jù)癥狀學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查等對影像學(xué)評價(jià)結(jié)果進(jìn)行修正；對于療程結(jié)束的肺結(jié)核患者，需首先對治療史和病原學(xué)陰轉(zhuǎn)情況進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，包括抗結(jié)核化療方案的藥品組成和療程、患者依從性和耐受性、細(xì)菌學(xué)及血藥濃度等，強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)評價(jià)是療效評價(jià)的前提和基礎(chǔ)，然后對整個治療過程的影像學(xué)演變過程進(jìn)行全面的評價(jià)。對于影像學(xué)判讀仍不能確定活動性者，應(yīng)結(jié)合患者癥狀改善、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行修正，做出傾向性判斷。另外需要注意的是，在治療過程中出現(xiàn)病情反復(fù)時(shí)，需要重新進(jìn)行評價(jià)與診斷，并對耐藥性做出判斷，這是不可或缺的步驟。《共識》強(qiáng)調(diào)，初始治療和療程結(jié)束兩類患者的抗結(jié)核藥品治療史不同，故而在活動性判斷后所采取的治療措施也有所差異。對于無化療史的初治患者，當(dāng)最終判斷為活動性不確定時(shí)，應(yīng)采取經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核藥品治療，通過2個月短期治療并復(fù)查進(jìn)一步驗(yàn)證是否具有活動性。而對于完成療程且判斷為活動性不確定時(shí)，在排除耐藥、并發(fā)癥、免疫水平低下等因素時(shí)，可采取觀察和隨訪的原則；判斷為非活動性時(shí)，則應(yīng)果斷停藥，不必延長治療。

三、肺結(jié)核活動性判斷亟待解決的幾個問題

1.加快開展肺結(jié)核臨床轉(zhuǎn)歸隊(duì)列研究，提高活動性判斷水平：在采用抗結(jié)核藥品治療中，肺結(jié)核病灶的動態(tài)變化能預(yù)示治療結(jié)局，但影像學(xué)演變過程的變化較單次檢查時(shí)進(jìn)行分析更為復(fù)雜。本期重點(diǎn)號論文中，許巖等[14]研究表明，在一組治療失敗的MDR-TB患者中，通過CT掃描連續(xù)性觀察，發(fā)現(xiàn)影像學(xué)轉(zhuǎn)歸與臨床轉(zhuǎn)歸并非完全一致，總體呈好轉(zhuǎn)趨勢的比率高達(dá)35.7%。提示在治療失敗患者中，藥物治療雖不能清除病變內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，但可以達(dá)到延緩結(jié)核分枝桿菌的生長和減少肺組織損傷的目的，這與Cadosch 等[15]的研究結(jié)論相仿。另外，在惡化進(jìn)展的患者中，病變具有實(shí)變進(jìn)展和干酪壞死傾向，是造成嚴(yán)重不可逆肺損傷的主要原因。通過病原學(xué)和影像學(xué)檢查進(jìn)行隨訪，可以對這種演變趨勢進(jìn)行早期識別，及時(shí)調(diào)整治療方案，有望降低不可逆肺損傷的結(jié)局。遺憾的是，目前對于肺結(jié)核演變和進(jìn)展的前瞻性隊(duì)列研究鮮有報(bào)道，今后需加大研究，既要充實(shí)影像學(xué)評價(jià)證據(jù)，又要力求找到其他預(yù)測標(biāo)志物，比如開展多中心的結(jié)核病轉(zhuǎn)歸影像學(xué)隨訪、復(fù)發(fā)追溯研究、免疫標(biāo)志物研究、基于深度學(xué)習(xí)的大數(shù)據(jù)和人工智能研究，提高肺結(jié)核活動性的判斷水平。

2.建立整合醫(yī)學(xué)模式，重視肺結(jié)核治療后的殘留損傷：在肺結(jié)核活動性的判斷過程中，患者的并發(fā)癥、殘留損壞損傷會衍生新的病變征象，產(chǎn)生呼吸道癥狀和全身反應(yīng)癥狀，不僅影響了肺結(jié)核活動性判斷，還會導(dǎo)致高的復(fù)發(fā)率，降低患者生存質(zhì)量[16]。因此，需要對肺結(jié)核的殘留損傷在肺結(jié)核活動性判斷中的影響做出正確評價(jià)。比如，支氣管結(jié)核后狹窄、永久性肺不張、殘留巨大空腔、毀損肺、空洞繼發(fā)曲霉球、肺動脈高壓、瘢痕癌等，這些殘留損傷將會帶來更為嚴(yán)重的后果，是肺結(jié)核活動性判斷過程中不可忽視的問題。建立多學(xué)科合作的模式，進(jìn)一步規(guī)范肺結(jié)核活動性判斷的流程，無疑具有重要意義。

3.立足規(guī)范，提高臨床肺結(jié)核活動性判斷水平：筆者呼吁必須按照《共識》流程來規(guī)范肺結(jié)核活動性判斷，應(yīng)用臨床癥狀、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室診斷等綜合手段來完成肺結(jié)核活動性判斷。其一，對于準(zhǔn)確度不高的檢驗(yàn)項(xiàng)目(如：TST、IGRA和血清抗結(jié)核抗體等)應(yīng)盡量減少使用[17-20]。其二，在我國影像學(xué)過度檢查的現(xiàn)象也應(yīng)引起注意，在臨床上患者診斷相對明確、治療相對平穩(wěn)而又不需排除其他疾病的階段性情況下，不應(yīng)頻繁使用CT檢查進(jìn)行肺結(jié)核活動性判斷，以減少患者的經(jīng)濟(jì)支出。提高活動性判斷的準(zhǔn)確度不能以增加患者負(fù)擔(dān)和輻射損傷為前提。在肺結(jié)核治療過程中，治療前、強(qiáng)化期末和療程結(jié)束完成3次CT檢查是恰當(dāng)合適的[21]。其三，對于活動性判斷有困難的患者，不應(yīng)簡單重復(fù)既有檢查手段，而應(yīng)該以多學(xué)科協(xié)作(MDT)為基石[22]，制定多重手段有效配合的判斷策略。

四、展望

肺結(jié)核活動性判斷是臨床醫(yī)療實(shí)踐中的熱點(diǎn)難點(diǎn)問題，目前《共識》為其提供了基本原則和流程，但尚有許多問題有待解決。隨著我國互聯(lián)網(wǎng)+、大數(shù)據(jù)、人工智能和智能機(jī)器人等新興技術(shù)的不斷發(fā)展和升級換代，數(shù)字化與智能化的肺結(jié)核活動性的判斷將逐步得到發(fā)展?？傊?，在臨床工作中要注重運(yùn)用《共識》對肺結(jié)核活動性判斷的流程和原則，規(guī)范診療行為，才能做出更為科學(xué)合理的評價(jià)，從而正確處置臨床問題。