3D打印技術(shù)在耳鼻咽喉科應(yīng)用及展望

孫凱麗(綜述) ，別 旭， 孫秀珍(審校)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉科，遼寧 大連 116027)

3D打印技術(shù)是通過計算機(jī)輔助設(shè)計(computer aided design,CAD)三維數(shù)字模型或在計算機(jī)上利用斷層掃描模擬立體形態(tài)，用逐層打印的方法重建物體、器官的技術(shù)。1960年法國人Francois Willeme申請了多照相機(jī)實體雕塑的專利，實現(xiàn)了真正意義上的3D打印。1984年Chuck Hull設(shè)計出了“光固化”的工藝流程，首次提出“3D打印”的概念，并于1986年在美國加利福尼亞州成立了3D Systems公司，標(biāo)志著3D打印技術(shù)的誕生。近年來，隨著打印技術(shù)、打印設(shè)備、打印材料等的發(fā)展，3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用也越來越廣泛。

1 3D打印技術(shù)的原理與流程

1.13D打印技術(shù)的原理 “分層制造、逐層疊加”是用噴頭噴出黏結(jié)劑，選擇性地將零件的截面“印刷”在材料粉末上，最后將各個截面黏結(jié)起來。

1.23D打印技術(shù)的流程 ①收集數(shù)據(jù)：利用電子計算機(jī)X射線斷層掃描技術(shù)、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像CT、磁共振成像等將實體組織圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為DICOM格式數(shù)據(jù)，刻錄到光盤(影像學(xué)資料的掃描精度會直接影響3D打印技術(shù)模型的真實性)。②三維模型的建立及優(yōu)化：以mimics軟件為例，將刻錄到光盤的數(shù)據(jù)通過mimics軟件打開，調(diào)整灰度值(選取所需部分)，分割出所需圖像數(shù)據(jù)，三維建模得到STL文件，將模型導(dǎo)入Geomagic studio中進(jìn)行光滑、構(gòu)造格柵、擬合曲面，導(dǎo)出IGES文件后將其導(dǎo)入Ansys等軟件中進(jìn)行有限元生物力學(xué)分析[1]。③導(dǎo)入3D打印機(jī)和3D打印技術(shù)：將可讀取的文件如STL文件導(dǎo)入3D打印機(jī)，打印出三維實物。目前在打印過程中對支撐結(jié)構(gòu)的發(fā)展更傾向于機(jī)器學(xué)習(xí)，可有效避開關(guān)注度高的區(qū)域，并自動應(yīng)用于任何模型上[1]。

1.3打印醫(yī)學(xué)模型的注意事項 ①物體模型必須為封閉的面，可借助一些自動檢測邊界功能和模型修復(fù)的軟件，如magics、Netfabb等，但不同的打印模式和打印軟件對物體模型的要求也不相同。②3D打印技術(shù)需要給模型增加厚度，可在建模過程中利用magics或?qū)隯Brush三維雕刻軟件時加厚。③加工時記住45 °法則，避免曲面斷裂，即任何超過45 °的突出物均需要額外的支撐材料或高超的建模技巧加以保護(hù)，可采用粉末建工方式，建工完成后將模型從粉末堆里掏出來。④對底部尖銳的模型設(shè)計打印底座，僅可用熱熔擠出式加工，打印結(jié)束后，通過后處理(固化、修整、上色等)去掉支撐結(jié)構(gòu)[2]。

2 3D打印技術(shù)的分型

2.1按能源不同分類 ①基于激光的打?。哼B續(xù)性液面生產(chǎn)，其優(yōu)點是快速、原料利用率高、產(chǎn)品精度高、結(jié)構(gòu)完整等，打印出的無細(xì)胞樹脂材料常用于人體器官修復(fù)中的指導(dǎo)模板；選擇性激光燒結(jié)，其優(yōu)點是可重復(fù)利用、加工速度快、不使用支撐材料，常用于金屬零件直接打印，不適用于制備水凝膠支架；分層實體制造，其優(yōu)點是易操作、材料種類多、支撐好、成本低、效率高，可直接制造結(jié)構(gòu)件或功能件等。②擠壓型打?。喝廴诔练e成型(fused deposition modeling,FDM)，目前應(yīng)用最普遍、價格最適中，可用于塑料玩具或器官模型的建立；多噴頭模型其優(yōu)點是時間短、材料多、分辨率高、多噴頭模型打印機(jī)易維護(hù)等；黏結(jié)劑噴射技術(shù)優(yōu)點是材料廣、顏色多等。③三維噴墨打?。嚎纱蛴∨c實際產(chǎn)品相同色彩的模型，其傳遞的信息量大，能在人造物中融合藥物和生物大分子。④電線成型子束印刷：電子束溶化成型技術(shù)等。⑤基于紫外技術(shù)的印刷：光固化立體印刷技術(shù)，是最早用于制造生物實體模型的打印技術(shù)。⑥基于超聲波的印刷[3-4]。

2.2按生物功能分類 ①無細(xì)胞打印需注意支架結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性、連接層的穩(wěn)定性、穿孔的靈活性及沉積材料的生物相容性。②活細(xì)胞打印即3D生物打印，是3D打印技術(shù)研究中最前沿的領(lǐng)域，是生命科學(xué)與現(xiàn)代制造業(yè)交叉的新型技術(shù)，其以含有活細(xì)胞的“生物墨水”為材料，打印出一層細(xì)胞組織架構(gòu)，按3D成型技術(shù)進(jìn)行制造，逐漸形成立體的細(xì)胞組織架構(gòu)，獲得所需的人工器官和組織[5]。生物打印需注意細(xì)胞和組織的生存、生長能力以及植入物的生物功能等?；跀D壓技術(shù)的3D生物打印是目前最有前景的生物打印，其中復(fù)合噴嘴生物打印技術(shù)將成為復(fù)雜硬器官和組織工程最重要的工具(尤其在耳鼻咽喉科的應(yīng)用)[6]。

2.3其他 隨著3D打印技術(shù)不斷發(fā)展，近年來其在臨床方面的應(yīng)用越來越廣泛，如3D打印口腔種植手術(shù)的種植導(dǎo)板[7]，骨科椎弓根螺釘植入導(dǎo)板或假體，血管外科個性化血管模型、支架和人工血管，肝臟外科用于術(shù)中指導(dǎo)手術(shù)的肝臟組織。此外，3D打印技術(shù)還應(yīng)用于放射性粒子植入的術(shù)前規(guī)劃，腫瘤內(nèi)科研究轉(zhuǎn)移病灶及評估藥物敏感性，整形外科術(shù)前規(guī)劃及術(shù)中指導(dǎo)，用于教學(xué)、手術(shù)模擬、優(yōu)化手術(shù)方案的醫(yī)學(xué)模型設(shè)計，醫(yī)療器械制造等。

3 3D打印技術(shù)在耳鼻咽喉科的應(yīng)用

3.1耳科學(xué) 臨床耳鼻咽喉科醫(yī)生對耳缺損、小耳畸形等進(jìn)行了大量的研究，制造出3D打印耳廓支架、仿生耳、3D耳模等?，F(xiàn)階段在組織工程領(lǐng)域，3D打印技術(shù)可打印出種植細(xì)胞的支架。目前主要用于支架的高分子材料為聚甲基丙烯酸甲酯、聚己內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL)、透明質(zhì)酸?，F(xiàn)已有Medpor耳廓支架、Chetty等發(fā)現(xiàn)的人工耳廓支架、POSS-PCU納米復(fù)合人工耳支架等。支架形成后可加入種子細(xì)胞的蛋白凝膠成型，制作出組織模型。周小柳等[8]在Tanzer自體肋軟骨制備耳支架的基礎(chǔ)上實現(xiàn)了對個性化耳廓的設(shè)計及植入，且術(shù)后滿意度評分與正常耳幾乎相同。唐玲等[9]利用mimics、3-matic等軟件設(shè)計出3D耳模，依據(jù)耳模切削肋軟骨支架，制作出耳廓亞結(jié)構(gòu)及顱耳角角度。Flores等[10]依據(jù)健側(cè)耳及周圍解剖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，用數(shù)字化處理及倒置建模得到患側(cè)耳廓模型，并加深耳舟、三角窩等結(jié)構(gòu)，使模型更加立體，后行3D打印，獲得患耳精確的解剖數(shù)據(jù)，減少手術(shù)時間，減小術(shù)后雙耳外形差異。Jung等[11]利用三維重建技術(shù)，基于未受影響側(cè)耳的CT圖像，用PCL為原料對三維支架行三維打印，可在解剖、外形、耳部功能及穩(wěn)定性等方面有明顯優(yōu)勢。目前耳廓整形方法較多，但自體肋軟骨作為耳廓支架進(jìn)行耳廓再造仍是主流[8]。張君莉等[12]利用3D打印技術(shù)對低溫?zé)崴馨宥诌M(jìn)行改良，使其在重量、體積等方面有明顯進(jìn)步，且透氣性好、貼合性更強(qiáng)，明顯改善患者睡眠質(zhì)量。

除打印耳廓及耳罩外，助聽器利用3D打印技術(shù)能縮短制造時間、簡化制作工序，僅需掃描、建模、打印即可完成。3D打印個性化聽骨鏈可以恢復(fù)患者傳音通路。3D打印患側(cè)中耳及內(nèi)耳模型，術(shù)前行模擬手術(shù)，術(shù)中指導(dǎo)進(jìn)路，避免損傷重要神經(jīng)和血管。3D打印鼓膜可避免鼓膜修補(bǔ)術(shù)中的額外切口。Kuru等[13]打印出顳骨、聽小骨和軟組織，并人工設(shè)計出外耳道、鼓室和內(nèi)耳，按照解剖位置組合成模型，測量鐙骨底板對聲音的反應(yīng)，行聲導(dǎo)抗測試，結(jié)果均提示三維模型的中耳聽力特性與正常人相同。Bradel等[14]建立中耳高分辨率組織學(xué)三維模型，為聽小骨及周圍軟組織、骨組織以及鼓室內(nèi)精細(xì)的連接韌帶提供更準(zhǔn)確的描述(包括血管系統(tǒng)、軟骨區(qū)域等)。顳骨3D模型也被作為術(shù)前計劃和模擬修復(fù)鼓膜缺損上皮的輔助工具[15]。Kozin等[16]打印出比顳肌筋膜更不易變形的3D鼓膜，避免鼓膜修補(bǔ)患者術(shù)中的額外切口，減少術(shù)后并發(fā)癥。

3.2鼻科學(xué) 3D打印技術(shù)在鼻科學(xué)方面的應(yīng)用集中于鼻缺損、鼻整形、鼻竇顱底等惡性腫瘤切除術(shù)及術(shù)后恢復(fù)。利用激光掃描3D技術(shù)采集數(shù)據(jù)，經(jīng)3D SMAX和Geomagic軟件獲得理想的鼻部三維立體圖像，制作出用于術(shù)中指導(dǎo)手術(shù)操作的模型[17]。查洋等[18]使用Mimics等軟件打印出鼻竇三維模型，展示各個氣房引流口的精確位置，有助于學(xué)習(xí)以鼻竇引流為導(dǎo)向的手術(shù)理念。

Onerci等[19]利用3D打印技術(shù)精準(zhǔn)顯示21例鼻中隔穿孔患者的穿孔部位，并制作相應(yīng)的醫(yī)用硅膠修補(bǔ)穿孔。同年，報道稱3D打印出的鼻中隔假體在修補(bǔ)鼻中隔穿孔的治愈率為90%。Gray等[20]利用CAD和3D打印技術(shù)打印缺損的鼻部模型，完成術(shù)前評估及模擬手術(shù)過程。Yen等[21]采用CAD和3D打印技術(shù)打印出半鼻部畸形患者鼻部的輪廓和框架導(dǎo)軌，得到的三維鼻部重建結(jié)構(gòu)與原始結(jié)構(gòu)具有較大的對稱性。Kim等[22]評估了使用3D印刷PCL支架植入魚膠蛋白/軟骨細(xì)胞作為鼻整形術(shù)背部增強(qiáng)材料的可行性，且無術(shù)后并發(fā)癥，并提出此支架可能是鼻整形業(yè)中較強(qiáng)的生物相容性材料。Yi等[23]將含有人脂肪干細(xì)胞的軟骨源性水凝膠注入具有八面體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的植入物中，產(chǎn)生工程化的鼻軟骨植入物，將此植入物植入小鼠皮下，觀察到其在12周內(nèi)保持了完好的形狀和結(jié)構(gòu)，并形成軟骨組織。de Crescenzio和Ciocca帶領(lǐng)的意大利研究小組建立了“耳朵和鼻子的文庫”，當(dāng)臨床醫(yī)生遇到有相關(guān)病例時，可從此數(shù)據(jù)庫中選擇最合適的方案[24]。

針對鼻腔鼻竇惡性腫瘤，可在術(shù)前行三維建模及3D打印模型，立體顯示鼻竇顱底和眶內(nèi)等部位的病變，做到術(shù)前全面精確地評估病變區(qū)域，制定個性化的手術(shù)入路及保留重要結(jié)構(gòu)的手術(shù)方式，術(shù)中縮短手術(shù)時間。對于缺損組織的顱底眶壁等修補(bǔ)，通過三維模型可以確定修補(bǔ)材料、大小及立體形狀，真正做到術(shù)前“心中有數(shù)”。谷佳等[25]使用3D打印技術(shù)聯(lián)合影像導(dǎo)航技術(shù)輔助內(nèi)鏡行鼻顱底腫瘤切除，可在術(shù)前設(shè)計理想手術(shù)入路，降低手術(shù)并發(fā)癥等。吳昆旻等[26]通過對上頜竇及其周圍結(jié)構(gòu)的三維重建，獲得鼻竇惡性腫瘤患者上頜竇切除術(shù)及術(shù)后缺損修復(fù)重建相關(guān)的解剖參數(shù)，應(yīng)用3D打印技術(shù)修復(fù)重建上頜骨及眶壁等結(jié)構(gòu)，有效縮短手術(shù)時間,減少避免并發(fā)癥,獲得良好的框架結(jié)構(gòu)重建、生理功能的保留和恢復(fù)。Huang等[27]對大腺瘤患者行3D打印，顯示出蝶竇解剖結(jié)構(gòu)和腫瘤復(fù)雜的位置，并行鼻內(nèi)鏡下鼻內(nèi)入路大腺瘤切除術(shù)，幫助患者獲得良好的預(yù)后。

3.3咽喉科學(xué) 目前3D打印技術(shù)在咽喉科主要應(yīng)用于手術(shù)器械研發(fā)及優(yōu)化、喉關(guān)節(jié)構(gòu)建、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)治療。張恒一等[28]通過明膠(gelatin，GT)或PCL靜電紡納米纖維膜——3D打印PLCL支架復(fù)合物構(gòu)建“C”形環(huán)狀軟骨，表明GT/PCL靜電紡納米纖維膜是構(gòu)建組織工程氣管軟骨的理想材料，為今后利用組織工程技術(shù)行3D打印喉軟骨、氣管、支氣管等內(nèi)移植物提供了實驗依據(jù)。有文獻(xiàn)報道，對OSAHS患者行3D打印頭顱模型，可全面評估病情，準(zhǔn)確判斷阻塞部位，有利于術(shù)前在模型上彎制牽引器，使其與骨面更貼合，于術(shù)中指導(dǎo)手術(shù)準(zhǔn)確定位，縮短手術(shù)時間等。Goldstein等[29]進(jìn)行了體外和體內(nèi)動物實驗研究，創(chuàng)建了用于喉氣管重建的3D生物打印移植物。

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院耳鼻喉科王吉喆主任利用mimics和Ansys等軟件對可視支撐喉鏡行三維模型建立及生物力學(xué)分析，通過3D打印技術(shù)打印出更符合人體工學(xué)的支撐喉鏡，并申請專利。此外，3D打印技術(shù)的手術(shù)牽開器、正頜矯正器、為OSAHS患者制作的口內(nèi)阻鼾器等已應(yīng)用于臨床。

3.4耳鼻咽喉科藥物 在耳鼻咽喉科，鼻腔黏膜被認(rèn)為是吸收藥物的途徑之一，故可制造依靠探測鼻腔黏膜處藥物濃度定量釋放藥物的填塞物。隨著打印技術(shù)的發(fā)展，研究者將研發(fā)根據(jù)體內(nèi)炎癥介質(zhì)、腫瘤因子的濃度而釋放藥物的膠囊，目前已有內(nèi)部呈多孔狀的3D打印藥物問世。近來基于高分辨率納米打印技術(shù)的基因打印已研發(fā)成功，若實現(xiàn)基因芯片的批量生產(chǎn)，喉癌、鼻咽癌、過敏性鼻炎等疾病的診治將擁有光明前景。

3.5耳鼻咽喉科教學(xué) 耳鼻咽喉科解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜難懂，臨床教學(xué)中對教學(xué)模型及教學(xué)技術(shù)的依賴性高。3D打印的顳骨和鼻竇三維模型有助于解剖教學(xué)，可使學(xué)生們直觀立體地了解神經(jīng)、血管等走形及各部分的相互嵌合關(guān)系；有助于臨床醫(yī)生的手術(shù)技能訓(xùn)練，如乳突根治術(shù)、鼻竇開放術(shù)等，增強(qiáng)其觸覺輸入，熟練掌握術(shù)中所遇到的正常或異常組織，減少手術(shù)并發(fā)癥，縮短手術(shù)時間等。有文獻(xiàn)證明3D打印模型對顳骨模擬訓(xùn)練以及對小耳畸形和鼻內(nèi)窺鏡手術(shù)的培訓(xùn)是有效的[30-31],Barber等[32]通過3D打印技術(shù)制作耳內(nèi)鏡手術(shù)模型,董棟等[33]利用FDM打印出可供鼻內(nèi)鏡訓(xùn)練與教學(xué)的鼻腔鼻竇仿真模型,并進(jìn)行檢驗與評估，結(jié)果令人滿意；3D打印技術(shù)也有利于耳鼻喉科復(fù)雜病例的術(shù)前規(guī)劃和制定個體化治療方案，以及術(shù)中模擬病變部位等[34]。針對細(xì)小的解剖結(jié)構(gòu)，可利用3D打印的放大功能；還可針對同一解剖部位，建立正常和病變解剖的對比，使學(xué)生對病理結(jié)構(gòu)更加了解。Chiesa等[35]創(chuàng)建鼻出血訓(xùn)練3D模型，可在該模型中通過鼻腔填塞材料識別和治療出血源，以便更好地了解疾病和治療過程。

此外，還可結(jié)合臨床教學(xué)建立耳鼻喉科典型病例數(shù)據(jù)庫，學(xué)生可在此數(shù)據(jù)庫中對疾病從病史到治療有系統(tǒng)地認(rèn)識并模擬實踐等。

4 小 結(jié)

3D打印技術(shù)作為新興的技術(shù)，在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用愈加廣泛，但現(xiàn)階段還面臨打印材料缺乏且單調(diào)、從設(shè)計到打印過程復(fù)雜、打印精度差、打印成本投入高、廣泛實施困難、缺乏對照研究、個性化植入物質(zhì)量控制困難等問題；在3D生物打印方面，還存在新型支架材料研發(fā)困難，細(xì)胞活性及生理功能、器官組織相容性差，打印物與周圍組織的氧氣、血液輸送難以建立連接等問題，無法真正實現(xiàn)人體組織器官的原位修復(fù)；3D打印的倫理法律、相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)管理未到位等問題。目前我國已建成完整的國家3D打印技術(shù)體系，相信通過3D打印技術(shù)與計算機(jī)軟件技術(shù)以及組織工程技術(shù)相結(jié)合，在不久的未來，上述問題均會逐一得到解決，從而實現(xiàn)組織器官的原位修復(fù)及替代。