• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    美國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系簡介及對我國的啟示

    2013-03-16 09:13:18劉花楊世民馮變玲
    中國合理用藥探索 2013年4期
    關(guān)鍵詞:警戒指南藥品

    劉花 楊世民 馮變玲

    (西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,陜西西安710061)

    美國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系簡介及對我國的啟示

    劉花 楊世民 馮變玲

    (西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,陜西西安710061)

    通過查閱資料和文獻,從法律法規(guī)、組織機構(gòu)、信息系統(tǒng)三方面介紹美國食品藥品監(jiān)督管理局的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀,為我國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作提供建議。我國應(yīng)進一步完善法律法規(guī)體系、組織機構(gòu)和信息系統(tǒng),提高藥品不良反應(yīng)監(jiān)測水平。

    藥品不良反應(yīng);監(jiān)測體系;啟示

    自從上世紀(jì)60年代“反應(yīng)停事件”之后,藥品安全問題尤其是上市后藥品安全問題成為全球關(guān)注的焦點,世界各國紛紛采取措施解決藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)問題。美國是較早開展ADR監(jiān)測的國家,積累了豐富的經(jīng)驗,其所建立的ADR監(jiān)測體系也是世界公認(rèn)的最有效的體系之一,成為許多國家參照的標(biāo)準(zhǔn)。我國ADR監(jiān)測工作始于上世紀(jì)80年代,經(jīng)過多年的發(fā)展,取得了一定的成就,但是與發(fā)達國家相比還存有一定的差距。本文從美國ADR監(jiān)測體系的法律法規(guī)體系、組織機構(gòu)建設(shè)、技術(shù)體系方面進行分析介紹,以期為提高我國的ADR監(jiān)測工作提供借鑒。

    1 美國ADR監(jiān)測體系介紹

    1.1 法律法規(guī)體系

    美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的主要任務(wù)就是執(zhí)行美國國會制定的法律和該機構(gòu)制定的法規(guī)條例來保證消費者的健康、安全。美國的ADR法律體系比較完備,包括法案、法規(guī)及指南性文件,共同確保ADR監(jiān)測工作的高質(zhì)量運行。

    1.1.1 法案和法規(guī)

    1.1.1.1 《聯(lián)邦食品藥品化妝品法案》(Federal Food,Drug,and Cosmetic Act,F(xiàn)DCA)[1]FDCA是美國食品和藥品的基本法律。該法案由9部分組成,其中第5部分“藥品和醫(yī)療機械”對于藥品的監(jiān)督管理作了細(xì)致的要求,并對ADR的相關(guān)工作作了明確的規(guī)定,例如Sec.355-1規(guī)定了風(fēng)險評估和風(fēng)險緩解策略(REMS),Sec.355b明確了不良事件報告等。

    1.1.1.2 《聯(lián)邦法典》(Code of Federal Regulations,CFR)[2]CFR是美國各種法律、法規(guī)的匯編,其中第21章“食品與藥品”的部分條款對ADR作了詳細(xì)的規(guī)定,例如 310.305部分介紹了關(guān)于未獲得新藥申請的已上市處方藥的ADR的記錄和報告,該部分明確了當(dāng)ADR發(fā)生時需要向FDA提交報告的類型,而對于1938年之前上市并獲得新藥申請的藥品不需要報告;314.80部分是關(guān)于上市后ADR的報告,該部分明確了獲得新藥申請的已上市藥品當(dāng)發(fā)生ADR時需要向FDA提交報告的類型;314.90部分是關(guān)于FDA對于批準(zhǔn)已上市新藥豁免的申請,并在314.50和314.81規(guī)定了豁免的要求;314.98部分是關(guān)于上市后報告,該部分明確了關(guān)于簡化新藥申請的藥品發(fā)生ADR后報告和記錄保存的要求。

    1.1.1.3 《處方藥使用者費用法案》(Prescription Drug User Fee Act,PDUFA)[3]1992年美國頒布了PDUFA,并于2007年完成第4次修訂,該法案授權(quán)FDA向生產(chǎn)人用藥品和生物制品的企業(yè)收取一定的費用。自從該法案獲得通過,加快了FDA審批新藥上市的速度。為了加強藥品上市后的監(jiān)管,2007年9月30日,總統(tǒng)簽署《食品藥品監(jiān)督管理局2007修正法案》(FDAAA),標(biāo)志其正式成為法律文件。在該法案的第9部分,首次提出“加強藥品上市后的安全監(jiān)管”,意味著FDA對于藥品上市后的風(fēng)險再評估獲得了法律地位。

    1.1.2 指南性文件 美國的指南性文件不具有法律的強制性,它只是代表了FDA對于目前監(jiān)管方面存在的問題所采取的措施,僅作為參考的意見。因此,美國指南性的文件具有針對性強、更新速度快的特點。

    2001年3月,F(xiàn)DA頒布了“人用藥品和生物制品(包括疫苗)上市后安全報告”[4]的指南,該指南內(nèi)容包括12部分,對于ADR的報告主體、報告內(nèi)容、報告的種類、特殊報告情況以及如何提交報告等內(nèi)容都作了明確的規(guī)定。2005年3月,F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于藥品風(fēng)險管理方面的3個指南:《上市前風(fēng)險評估》、《風(fēng)險最小化執(zhí)行方案的制定與應(yīng)用》、《藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評估》。2009年10月1日,美國頒布了《關(guān)于推薦REMS,REMS評估以及推薦REMS的修改的格式和內(nèi)容》的指南,旨在為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供以下指導(dǎo):①推薦REMS的格式和內(nèi)容;②評估的內(nèi)容以及已批準(zhǔn)REMS建議修改的內(nèi)容;③REMS文件中標(biāo)識符號的使用;④如何與FDA就REMS進行交流。2011年2月16日,美國又頒布了《使用電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫開展和報告藥物流行病學(xué)安全研究的良好實踐》的指南,該指南包括指導(dǎo)藥物流行病學(xué)安全研究的設(shè)計、分析和結(jié)果,以優(yōu)化FDA對該類研究的審評方案和最終報告。該指南主要為藥品生產(chǎn)企業(yè)和FDA的工作人員提供以下指導(dǎo):①當(dāng)藥品生產(chǎn)企業(yè)向FDA提交藥物流行病安全研究的方案和最終報告時,該指南能夠為企業(yè)提供全程的指導(dǎo)以保證企業(yè)能夠提交足夠的信息通過審評;②為FDA審評人員提供一個審查和分析這類研究報告的框架;③為FDA提供這類研究實施過程中的全面指導(dǎo)。此外,F(xiàn)DA還頒布了《藥品安全信息——FDA與公眾的溝通》指南,對FDA如何向公眾傳遞藥品安全信息進行了說明。

    1.2 組織體系

    FDA是美國從事藥品管理的最高執(zhí)法機關(guān)。在美國,負(fù)責(zé)藥品上市后安全的主要部門是藥品審評研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CDER)和生物制品審評研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research,CBER)。

    1.2.1 CDER[5]CDER作為FDA的一部分,負(fù)責(zé)管理非處方藥和處方藥(包括生物制藥和仿制藥),通過確保藥品的安全性和有效性來改善美國公眾的生命健康。CDER由8個主要辦公室組成,其中與ADR工作相關(guān)的辦公室有中心主任辦公室、執(zhí)行辦公室、醫(yī)療政策辦公室、新藥辦公室以及監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室,各辦公室具體職責(zé)見表1。其中,監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室承擔(dān)了絕大部分的藥品上市后監(jiān)測工作,具體的部門設(shè)置及職責(zé)見表2。

    表1 與ADR工作相關(guān)的辦公室及其職責(zé)

    表2 監(jiān)測與流行病學(xué)辦公室各部門職責(zé)

    1.2.2 CBER CBER是FDA的一個中心,也是美國衛(wèi)生人類服務(wù)部(HHS)的政府部門機構(gòu)。它的職責(zé)是在適用的聯(lián)邦法律下通過管理生物制品及其相關(guān)產(chǎn)品包括血液、疫苗、過敏原制劑、組織、細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品,來保護和提高公眾健康。

    1.2.3 藥品安全監(jiān)督委員會(Drug Safety Oversight Board,DSB)[6]DSB創(chuàng)建于2005年,并在2007年FDA修正案中得到規(guī)定。DSB由FDA的2個中心和8個其他的聯(lián)邦政府機構(gòu)組成。這些機構(gòu)包括衛(wèi)生保健研究和質(zhì)量局(AHRQ)、疾病控制和預(yù)防中心(CDC)、醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心(CMS)、國防部(DOD)、衛(wèi)生資源和服務(wù)管理局(HRSA)、印度衛(wèi)生服務(wù)(IHS)、美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)、退伍軍人事務(wù)部(VA)。DSB的一個重要作用就是幫助FDA評估他們的安全決策對于醫(yī)療保健系統(tǒng)以及聯(lián)邦伙伴的影響。委員會由于其具有聯(lián)邦醫(yī)療保健組織廣泛的代表性,能夠就一些重要的和經(jīng)常出現(xiàn)的藥品安全問題提供一些寶貴的意見,也可以使FDA能夠獲得有關(guān)藥品安全問題的其他觀點。DSB每月召開一次會議,舉行論壇討論如何處理潛在的藥品安全問題。

    1.3 技術(shù)體系

    1.3.1 不良事件報告系統(tǒng)(Adverse Event Reporting System,AERS) AERS是一個旨在支持 FDA對藥品和生物制品上市后監(jiān)測計劃的數(shù)據(jù)庫,該數(shù)據(jù)庫包含了FDA收集到的所有不良事件信息和用藥錯誤信息。AERS的信息結(jié)構(gòu)依據(jù)的是國際協(xié)調(diào)會議(ICH)E2B發(fā)布的國際安全報告指南,信息編碼依據(jù)的是醫(yī)學(xué)詞典監(jiān)管活動術(shù)語集中的條款。

    目前美國有2個AERS:一個是針對于藥品生產(chǎn)企業(yè)的強制報告系統(tǒng);一個是針對于醫(yī)療專業(yè)人員和消費者的MedWatch系統(tǒng)。在美國,醫(yī)療專業(yè)人員和消費者報告不良事件和用藥錯誤是自愿的,因此MedWatch系統(tǒng)是一個自愿報告系統(tǒng)。據(jù)統(tǒng)計,美國90%以上的不良事件報告都來自于藥品生產(chǎn)企業(yè)。醫(yī)療專業(yè)人員和消費者報告時,既可以直接報告給FDA,也可以報告給藥品生產(chǎn)企業(yè),但是如果企業(yè)收到報告,就必須按照規(guī)定的要求提交給FDA。最后由FDA將直接和間接收到的報告統(tǒng)一錄入到AERS。美國不良事件的報告主要有3種形式:網(wǎng)上報告、紙質(zhì)報告和電話報告。

    AERS對于FDA來說是一個有用的工具,利用該工具可以發(fā)現(xiàn)一個已上市藥品存在的新的安全問題或是評價一個藥品生產(chǎn)企業(yè)遵守報告管理及其對外界信息需求的反應(yīng)情況。當(dāng)一個藥品獲得FDA的批準(zhǔn)后,CDER和CBER的臨床審評專家就會對AERS中的報告進行評估以監(jiān)測藥品的安全性。一旦發(fā)現(xiàn)潛在的安全問題,就會進行進一步的評估。根據(jù)藥品安全問題的評估情況,F(xiàn)DA就會采取一些措施提高藥品的安全性,保護公眾健康,例如更新藥品標(biāo)簽信息,限制藥品使用,將最新的安全信息與公眾交流,或者罕見情況下召回藥品。

    1.3.2 “警戒倡議”(Sentinel Initiative)[7]2007年秋天,美國國會通過了FDAAA,授權(quán)FDA建立一個主動監(jiān)測系統(tǒng)以監(jiān)測藥品和使用來自健康信息持有者的電子數(shù)據(jù)?!熬涑h”就是對該授權(quán)所作出的回應(yīng)。“警戒倡議”的公布通過了FDAAA,并于 2007年 9月成為法律。2008年5月,HHS和FDA宣布推出FDA“警戒倡議”。該項目旨在開發(fā)和運行一個警戒系統(tǒng),該系統(tǒng)對于現(xiàn)在所使用的追蹤管轄藥品的AERS將是一個補充。它使得FDA能夠積極查詢多個醫(yī)療數(shù)據(jù)持有者(如電子健康檔案系統(tǒng),管理和保險索賠數(shù)據(jù)庫),快速安全地評估醫(yī)療產(chǎn)品可能存在的安全問題,大大提高安全監(jiān)管能力。目前,F(xiàn)DA建立警戒系統(tǒng)的試點方案包括:小警戒試點(Mini-Sentinel pilot)和聯(lián)邦伙伴合作(Federal Partners’Collaboration,F(xiàn)PC)。

    1.3.2.1 小警戒試點 它能夠使FDA查詢約60萬患者持有的私人電子醫(yī)療數(shù)據(jù)(包括行政索賠和臨床數(shù)據(jù))。2009年,哈佛Pilgrim保健中心經(jīng)FDA授 權(quán) 建 立 了 Mini-Sentinel Coordinating Center(MSCC),即警戒系統(tǒng)的縮小版。該系統(tǒng)使得FDA能夠?qū)Ω鞣N科學(xué)方法和新的措施進行試驗,以建立警戒系統(tǒng)。MSCC的運行過程見圖1。

    圖1 MSCC安全問題評估過程

    1.3.2.2 聯(lián)邦伙伴合作 該試點包括醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心、退伍軍人服務(wù)部以及國防部,它使FDA能夠查詢聯(lián)邦電子醫(yī)療數(shù)據(jù),包括來自電子健康檔案系統(tǒng)的行政索賠數(shù)據(jù)。與小警戒試點不同的是,它不使用通用的數(shù)據(jù)模型,而是簽訂一個共同的主動監(jiān)測協(xié)議,每個數(shù)據(jù)伙伴遵守協(xié)議用分析編碼運行自己的數(shù)據(jù)庫。

    2 啟示

    2.1 完善法律法規(guī)體系,保障ADR工作各個環(huán)節(jié)的有效運行

    完善的法律法規(guī)體系是ADR工作順利開展的重要保障。未來我國法律法規(guī)體系的完善可從以下幾個方面進行:①提高ADR監(jiān)測工作的法律地位,確保ADR監(jiān)測工作開展的強制性。目前,《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》可全面管理ADR監(jiān)測,然而這只是一個部門規(guī)章,法律地位偏低。建議在《藥品管理法》中明確ADR的法律地位。②完善現(xiàn)有的法律規(guī)章,明確ADR報告主體的職責(zé)和法律責(zé)任,細(xì)化ADR的獎罰政策,提高ADR報告的積極性。③為ADR報告主體制定各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和各項技術(shù)規(guī)范,形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),指導(dǎo)ADR工作的開展,保證ADR監(jiān)測工作的質(zhì)量和規(guī)范性。④制定有關(guān)ADR信息公開交流方面的規(guī)范性文件,規(guī)范ADR傳播行為,確保信息及時有效的傳播,維護公眾健康。

    2.2 進一步完善ADR組織機構(gòu)體系

    完善的組織機構(gòu)體系是ADR工作有序發(fā)展的基礎(chǔ),鑒于實際情況,我國仍保持ADR監(jiān)測工作分級管理的模式。建議:①完善市縣級ADR監(jiān)測機構(gòu)的建設(shè),建立起廣泛的ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò),確保ADR信息的全面收集。②統(tǒng)一全國省級ADR監(jiān)測中心的建設(shè)模式,結(jié)束建設(shè)模式多樣化的局面,保證全國ADR監(jiān)測工作規(guī)范化。③進一步擴大和細(xì)化ADR監(jiān)測機構(gòu)的工作部門,分工細(xì)致,進一步明確各部門的職責(zé),提高工作質(zhì)量。④擴大工作人員數(shù)量,做到各項工作均有專人負(fù)責(zé),保證各項工作的有效運行。⑤充分發(fā)揮專家咨詢委員會的作用,明確職責(zé)和制定工作章程,實行規(guī)范化管理。

    2.3 進一步完善信息系統(tǒng)

    信息系統(tǒng)的應(yīng)用給ADR監(jiān)測工作提供了有力的技術(shù)支持,提高了工作效率。目前,隨著藥品安全問題的不斷出現(xiàn),我國的信息系統(tǒng)仍需改善:①開發(fā)消費者報告系統(tǒng)。與醫(yī)療專業(yè)人員相比,消費者專業(yè)知識缺乏,使用網(wǎng)上報告系統(tǒng)存在困難,建議開發(fā)適用于消費者的報告系統(tǒng),報告系統(tǒng)應(yīng)附有填寫指南,指導(dǎo)消費者填寫報告,提高ADR報告率。②提高系統(tǒng)的規(guī)范化。采用全球通用標(biāo)準(zhǔn),對信息系統(tǒng)進行一些標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)置,例如上一項若填寫不規(guī)范,將不能進行下一項的填寫,提高ADR報告的規(guī)范性,不僅有利于提高工作人員的工作效率,也有利于國際間ADR信息的交流。③擴大信息系統(tǒng)的承載量。目前藥物警戒是藥品安全監(jiān)管工作發(fā)展的國際化趨勢,僅僅收集ADR信息已不能滿足發(fā)展的需要,因此信息系統(tǒng)在保證滿足ADR監(jiān)測工作的基礎(chǔ)上,可擴大信息收集范圍,例如添加用藥錯誤等信息。④加強與國內(nèi)外其他數(shù)據(jù)庫的連接,增加ADR信息來源,實現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享,促進國際間的合作與交流,共同維護公眾健康。

    2.4 重視ADR信息的傳播與交流

    目前我國向公眾傳達ADR信息的途徑主要是通過發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》,交流形式比較單一,應(yīng)用性不強。為增加公眾對ADR信息的可及性,可利用一些常用的傳播媒介,如監(jiān)管部門與電視、廣播等媒體合作,制作有關(guān)藥品安全(包括 ADR)的欄目,根據(jù)實際情況,可以每周 1次的頻率進行播放;或為了更及時有效地傳達ADR信息,藥監(jiān)部門可與當(dāng)?shù)劁N售較好的報紙單位合作,刊登ADR信息等。此外,對于ADR信息的傳播,應(yīng)制定相關(guān)的行為規(guī)范,確保信息的真實、可靠、合法。

    [1] FDA.Federal Food,Drug,and Cosmetic Act[EB/OL].(2011-5-12)[2012-6-13].http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/default.htm.

    [2] FDA.Federal Regulations[EB/OL].(2009-7-27)[2012-6-13]. http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProducts andTobacco/CDER/ucm169544.htm.

    [3] FDA.Prescription Drug User Fee Act[EB/OL].(2012-5-30)[2012-6-13].http://www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/PrescriptionDrugUserFee/default.htm.

    [4] FDA.Center For Drug Evaluation and Research List of Guidance Documents[EB/OL].(2012-4-6)[2012-6-13].http://www.fda. gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/UCM079645.pdf.

    [5]FDA.CDEROfficesandDivisions[EB/OL].(2012-3-21)[2012-6-13]. http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedical ProductsandTobacco/CDER/ucm075128.htm.

    [6] FDA.Drug Safety Oversight Board[EB/OL].(2010-12-22)[2012-6-13].http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedical ProductsandTobacco/CDER/ucm082129.htm.

    [7] FDA.The Sentinel Initiative[R].U.S.Food and Drug Administration,2010.

    A Brief Introduction of the ADR Supervision System of FDA and Its Enlightenment to China

    Liu Hua,Yang Shimin,F(xiàn)eng Bianling(Pharmacy Department of Medical College of Xi’an Jiaotong University,Shanxi Xi’an 710061,China)

    This paper introduced the status quo of the ADR monitoring system of FDA including laws and regulations,organizations and information system based on literature review so as to provide a reference for the ADR supervision in China.It was suggested that further efforts should be made in China to improve the law and regulation system,organization and information system so that the ADR monitoring level can be raised.

    Adverse Drug Reaction;Monitoring System;Enlightenment

    2012-06-20)

    10.3969/j.issn.1672-5433.2013.04.009

    劉花,女,在讀碩士。研究方向:藥事管理。通訊作者E-mail:lxhzmei@163.com

    猜你喜歡
    警戒指南藥品
    是不是只有假冒偽劣藥品才會有不良反應(yīng)?
    步兵班前進——警戒(XV)
    步兵班前進——警戒(ⅩⅣ)
    步兵班前進——警戒(XII)
    步兵班前進——警戒(Ⅶ)
    指南數(shù)讀
    電視指南(2016年12期)2017-02-05 15:08:06
    藥品采購 在探索中前行
    論碰撞的混搭指南
    Coco薇(2015年12期)2015-12-10 02:55:48
    藥品集中帶量采購:誰贏誰輸?
    中國衛(wèi)生(2014年7期)2014-11-10 02:33:02
    性少妇av在线| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 飞空精品影院首页| 国产成+人综合+亚洲专区| 757午夜福利合集在线观看| 欧美日韩av久久| 久久国产精品影院| 91成人精品电影| 欧美黑人精品巨大| 久久久久久久午夜电影 | 一边摸一边做爽爽视频免费| av中文乱码字幕在线| 国产一区在线观看成人免费| 国产午夜精品久久久久久| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲av欧美aⅴ国产| 久久精品成人免费网站| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久久久视频综合| 国产精品一区二区在线观看99| 成年人免费黄色播放视频| 免费在线观看日本一区| 国产99白浆流出| 黄色a级毛片大全视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 欧美黑人欧美精品刺激| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 国产麻豆69| 亚洲成人免费电影在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲人成电影观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 波多野结衣av一区二区av| 自线自在国产av| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 一级黄色大片毛片| 99久久人妻综合| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产一区二区激情短视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 久久99一区二区三区| 亚洲人成77777在线视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 大片电影免费在线观看免费| 久久精品91无色码中文字幕| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产精品免费一区二区三区在线 | 又黄又爽又免费观看的视频| 一本大道久久a久久精品| 中文字幕精品免费在线观看视频| 丝袜在线中文字幕| 午夜日韩欧美国产| 亚洲一区中文字幕在线| 国产精品久久久久成人av| 大型黄色视频在线免费观看| 国产一区二区激情短视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 搡老熟女国产l中国老女人| av线在线观看网站| 视频区欧美日本亚洲| 99热国产这里只有精品6| 脱女人内裤的视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美日韩乱码在线| 女人精品久久久久毛片| 精品国产国语对白av| 老司机靠b影院| 丝袜在线中文字幕| x7x7x7水蜜桃| 久久性视频一级片| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久久国产成人精品二区 | 夜夜夜夜夜久久久久| 成人18禁在线播放| 看黄色毛片网站| 国产深夜福利视频在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 久久久国产成人精品二区 | 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 99久久综合精品五月天人人| 亚洲欧美激情在线| 亚洲,欧美精品.| 高清毛片免费观看视频网站 | 精品高清国产在线一区| 成人国产一区最新在线观看| 18禁美女被吸乳视频| 精品久久蜜臀av无| 中文亚洲av片在线观看爽 | 色综合婷婷激情| 国产精品影院久久| 大型av网站在线播放| 午夜成年电影在线免费观看| av免费在线观看网站| 国产精品久久久人人做人人爽| 午夜福利在线观看吧| 久久影院123| 动漫黄色视频在线观看| 天堂√8在线中文| 人人妻人人澡人人看| 热re99久久国产66热| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 色94色欧美一区二区| 老司机午夜十八禁免费视频| 曰老女人黄片| 99热只有精品国产| 精品国产一区二区久久| 99国产精品一区二区三区| 精品国产一区二区三区四区第35| 在线观看午夜福利视频| 免费在线观看日本一区| 亚洲成人免费av在线播放| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 老司机午夜十八禁免费视频| 无限看片的www在线观看| 天天影视国产精品| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品综合久久久久久久免费 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 视频区欧美日本亚洲| 三上悠亚av全集在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 90打野战视频偷拍视频| 在线观看日韩欧美| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费少妇av软件| 亚洲av欧美aⅴ国产| 久久国产精品人妻蜜桃| ponron亚洲| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| bbb黄色大片| 国产高清国产精品国产三级| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲第一青青草原| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 女警被强在线播放| 一级片'在线观看视频| 最新美女视频免费是黄的| 日日爽夜夜爽网站| 国产视频一区二区在线看| 美国免费a级毛片| 韩国av一区二区三区四区| 色老头精品视频在线观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久9热在线精品视频| aaaaa片日本免费| 亚洲精品久久午夜乱码| 一区二区三区激情视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲国产欧美一区二区综合| 成年女人毛片免费观看观看9 | 超碰97精品在线观看| 国产不卡一卡二| 国产欧美亚洲国产| 亚洲熟妇熟女久久| 中文欧美无线码| √禁漫天堂资源中文www| 精品久久久精品久久久| 18禁观看日本| 91精品三级在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久精品国产综合久久久| 999精品在线视频| 国产不卡av网站在线观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 精品国产一区二区久久| 亚洲精品av麻豆狂野| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品人妻在线不人妻| 男女之事视频高清在线观看| 国产麻豆69| 成人精品一区二区免费| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产亚洲精品久久久久5区| 狂野欧美激情性xxxx| 精品久久久久久久久久免费视频 | 午夜福利视频在线观看免费| 在线永久观看黄色视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 精品熟女少妇八av免费久了| 久久久国产欧美日韩av| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产亚洲欧美在线一区二区| 日韩大码丰满熟妇| 欧美另类亚洲清纯唯美| 婷婷丁香在线五月| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 9热在线视频观看99| 色在线成人网| 亚洲九九香蕉| 桃红色精品国产亚洲av| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲avbb在线观看| 在线观看www视频免费| 午夜福利在线免费观看网站| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲国产看品久久| 无人区码免费观看不卡| 黄色成人免费大全| 90打野战视频偷拍视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 极品少妇高潮喷水抽搐| 免费看十八禁软件| 色播在线永久视频| 99热只有精品国产| 美女扒开内裤让男人捅视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 青草久久国产| 午夜91福利影院| 精品人妻在线不人妻| 女警被强在线播放| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 淫妇啪啪啪对白视频| 免费看a级黄色片| 久久久久国内视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲久久久国产精品| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久精品国产a三级三级三级| 一级,二级,三级黄色视频| 黄色毛片三级朝国网站| avwww免费| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 手机成人av网站| 国产免费现黄频在线看| √禁漫天堂资源中文www| 乱人伦中国视频| 1024视频免费在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 美女午夜性视频免费| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产亚洲欧美精品永久| 香蕉久久夜色| 乱人伦中国视频| 日本欧美视频一区| 国产午夜精品久久久久久| 国产极品粉嫩免费观看在线| 色播在线永久视频| 身体一侧抽搐| 一二三四社区在线视频社区8| 制服诱惑二区| 高潮久久久久久久久久久不卡| 激情视频va一区二区三区| 国产精品二区激情视频| 成人黄色视频免费在线看| 国产精品一区二区免费欧美| 久久久精品区二区三区| www.999成人在线观看| 99热国产这里只有精品6| 精品久久久精品久久久| avwww免费| a级毛片在线看网站| 9色porny在线观看| 精品人妻1区二区| 久久亚洲真实| 高清av免费在线| 国产亚洲一区二区精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 一进一出抽搐动态| 一级毛片高清免费大全| 91成人精品电影| 亚洲一码二码三码区别大吗| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 97人妻天天添夜夜摸| 国产91精品成人一区二区三区| 久久久久国内视频| 精品国产乱子伦一区二区三区| 午夜视频精品福利| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 午夜免费观看网址| 欧美精品一区二区免费开放| 国精品久久久久久国模美| 十八禁高潮呻吟视频| av网站免费在线观看视频| 久久久久久久久免费视频了| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久香蕉国产精品| 日韩欧美三级三区| 1024香蕉在线观看| 欧美在线一区亚洲| 国产精品一区二区免费欧美| 午夜两性在线视频| av欧美777| 日韩大码丰满熟妇| 9191精品国产免费久久| 久久国产乱子伦精品免费另类| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久亚洲真实| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产不卡一卡二| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美乱妇无乱码| 亚洲欧美一区二区三区久久| 精品视频人人做人人爽| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 怎么达到女性高潮| videos熟女内射| 亚洲av欧美aⅴ国产| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 免费黄频网站在线观看国产| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久99一区二区三区| 亚洲av成人一区二区三| 日本五十路高清| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 日韩免费高清中文字幕av| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 精品国产乱子伦一区二区三区| 97人妻天天添夜夜摸| 日本精品一区二区三区蜜桃| 99riav亚洲国产免费| 超碰成人久久| 国产欧美亚洲国产| 大码成人一级视频| 999久久久国产精品视频| av网站免费在线观看视频| 亚洲国产欧美网| 一区二区日韩欧美中文字幕| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| www日本在线高清视频| 高清视频免费观看一区二区| 大型av网站在线播放| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 自线自在国产av| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产男女内射视频| 精品福利观看| 一二三四社区在线视频社区8| 国产精品成人在线| 国产免费男女视频| 91成人精品电影| 久久国产精品大桥未久av| 中文字幕色久视频| 少妇 在线观看| 色94色欧美一区二区| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 婷婷成人精品国产| 性色av乱码一区二区三区2| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 日韩免费av在线播放| 成年人免费黄色播放视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产在视频线精品| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品在线美女| 成人免费观看视频高清| 中国美女看黄片| 757午夜福利合集在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 女人被狂操c到高潮| 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品久久久人人做人人爽| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美国产精品va在线观看不卡| 午夜免费观看网址| 人人妻人人澡人人看| 国产精品国产高清国产av | 视频在线观看一区二区三区| 色综合婷婷激情| 日韩欧美一区视频在线观看| 女警被强在线播放| 久久ye,这里只有精品| 亚洲美女黄片视频| 青草久久国产| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产免费现黄频在线看| 丰满迷人的少妇在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 最新在线观看一区二区三区| 韩国精品一区二区三区| 中文欧美无线码| 欧美精品啪啪一区二区三区| 成年人免费黄色播放视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 一区二区三区国产精品乱码| 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美日韩成人在线一区二区| 欧美性长视频在线观看| 国产精品九九99| 成人影院久久| 亚洲精品在线观看二区| 一区二区三区精品91| 高清欧美精品videossex| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲欧美激情综合另类| 水蜜桃什么品种好| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美最黄视频在线播放免费 | 咕卡用的链子| 国产精品av久久久久免费| 欧美性长视频在线观看| 1024视频免费在线观看| 老司机靠b影院| 女警被强在线播放| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| svipshipincom国产片| 黄片小视频在线播放| 亚洲情色 制服丝袜| 一二三四社区在线视频社区8| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 热re99久久国产66热| 香蕉丝袜av| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 欧美在线一区亚洲| 精品国产亚洲在线| 操出白浆在线播放| 国产精品久久久av美女十八| √禁漫天堂资源中文www| 在线免费观看的www视频| 国产精品电影一区二区三区 | 在线观看66精品国产| 麻豆av在线久日| 亚洲精品国产区一区二| 热99re8久久精品国产| 国产男靠女视频免费网站| 老司机福利观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 正在播放国产对白刺激| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品av久久久久免费| 曰老女人黄片| 后天国语完整版免费观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 操出白浆在线播放| 咕卡用的链子| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产亚洲欧美精品永久| 成人国产一区最新在线观看| 黄片大片在线免费观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲中文日韩欧美视频| 十八禁网站免费在线| xxx96com| 99热只有精品国产| 91大片在线观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产视频一区二区在线看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久人妻av系列| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲精品久久午夜乱码| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| √禁漫天堂资源中文www| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 99re在线观看精品视频| 一级片'在线观看视频| 欧美在线黄色| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 国产亚洲av高清不卡| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 免费av中文字幕在线| 久久亚洲精品不卡| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 美国免费a级毛片| 欧美激情高清一区二区三区| 久久影院123| 久久久精品免费免费高清| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 一级a爱片免费观看的视频| 成人三级做爰电影| 在线观看一区二区三区激情| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 免费av中文字幕在线| 日韩精品免费视频一区二区三区| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲欧美色中文字幕在线| 在线av久久热| 无遮挡黄片免费观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 国产精品.久久久| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 中出人妻视频一区二区| 久久婷婷成人综合色麻豆| 麻豆国产av国片精品| 水蜜桃什么品种好| 国产精品 国内视频| 成年版毛片免费区| 免费在线观看影片大全网站| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 91在线观看av| 欧美日韩乱码在线| 欧美人与性动交α欧美软件| 亚洲性夜色夜夜综合| 色综合婷婷激情| 久久香蕉国产精品| 久久久国产成人免费| 亚洲五月色婷婷综合| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 丝袜在线中文字幕| 一进一出抽搐动态| 国产高清视频在线播放一区| 久久久国产成人免费| 飞空精品影院首页| 国产亚洲欧美98| 国产高清激情床上av| 久久人妻av系列| 欧美激情极品国产一区二区三区| 大码成人一级视频| 啦啦啦免费观看视频1| 伦理电影免费视频| 1024香蕉在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲精品国产精品久久久不卡| netflix在线观看网站| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 99国产精品一区二区三区| 久久精品91无色码中文字幕| 久久婷婷成人综合色麻豆| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 波多野结衣av一区二区av| 美女扒开内裤让男人捅视频| 一进一出好大好爽视频| 欧美国产精品一级二级三级| 国产一卡二卡三卡精品| 99国产精品99久久久久| 亚洲性夜色夜夜综合| 成年版毛片免费区| 香蕉国产在线看| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲人成电影免费在线| 男女午夜视频在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产精品久久久人人做人人爽| 精品久久久久久久久久免费视频 | 丝瓜视频免费看黄片| 在线观看免费午夜福利视频| 91字幕亚洲| 免费在线观看黄色视频的| 国产精品1区2区在线观看. | 久久草成人影院| 天天影视国产精品| 中文字幕色久视频| tube8黄色片| 亚洲综合色网址| 精品人妻在线不人妻| 伦理电影免费视频| 18禁国产床啪视频网站| 久久影院123| 亚洲久久久国产精品| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲久久久国产精品| 日日爽夜夜爽网站| 99精国产麻豆久久婷婷| 欧美乱色亚洲激情| 人成视频在线观看免费观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 成年人黄色毛片网站| ponron亚洲| 两人在一起打扑克的视频| 一级a爱片免费观看的视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 伦理电影免费视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产99久久九九免费精品| 亚洲中文av在线| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 91av网站免费观看| 手机成人av网站| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲综合色网址| 天堂动漫精品| 看片在线看免费视频| 91av网站免费观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 欧美日韩视频精品一区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产欧美日韩精品亚洲av| 色播在线永久视频| 久久久久久久精品吃奶| 国产亚洲一区二区精品| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产在线观看jvid| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久久久精品人妻al黑| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 最近最新免费中文字幕在线|