術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值和血小板與淋巴細(xì)胞的比值與腎癌預(yù)后的相關(guān)性

程 潔，竇啟鋒，卞建強，張春鋒

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院泌尿外科,河南新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南衛(wèi)輝 453100)

腎癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，近幾年的發(fā)病率有逐漸上升趨勢，占成人惡性腫瘤的2%～3%[1]。腎癌根治術(shù)是治療局限性腎癌和局部進展性腎癌的首選，然而將近20%～30%的局限性腎癌患者術(shù)后會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[2]。術(shù)前對患者預(yù)后進行有效的評估是評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險和制定術(shù)后治療計劃的重要前提。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)在胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中均可預(yù)測患者的臨床預(yù)后[3-5]。NLR和PLR可能是全身慢性炎癥的潛在標(biāo)記物，能評估不同疾病炎癥反應(yīng)的程度，并具有簡單、廉價和有效等特點[6-7]。本文主要通過分析腎癌患者的臨床病理資料和預(yù)后的情況，探討NLR和PLR在評估腎癌患者預(yù)后中的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象篩選2008年1月至2013年1月在我院接受腎癌手術(shù)治療并經(jīng)病理確診為腎癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料、檢查結(jié)果和術(shù)后隨訪治療完整；術(shù)前未進行任何手術(shù)治療和放化療；術(shù)前3個月內(nèi)無出血情況、無彌散性血管內(nèi)凝血、無肝素治療和嚴(yán)重感染的患者；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前存在自身免疫性疾病；合并其他腫瘤；存在影響驗證指標(biāo)的其他疾??；隨訪期間因其他疾病導(dǎo)致死亡的患者。最終篩選出236例患者，男144例(61.0%)，女92例(39.0%)；年齡(23～72)歲，中位年齡52歲。對患者進行電話、走訪等回訪方式，隨訪時間3～60個月，中位時間42個月，隨訪日期自手術(shù)日起到患者死亡或隨訪時間結(jié)束為止。根據(jù)患者術(shù)前的血常規(guī)檢查中中性粒細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線確定NLR和PLR的最佳臨界值分別為2.15和186.37。根據(jù)最佳臨界值將患者分為低NLR和高NLR或低PLR和高PLR。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析，采用ROC曲線確定淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板的最佳臨界值，以此計算出NLR和PLR的最佳臨界值,并將患者分為低NLR、高NLR組和低PLR、高PLR組；計數(shù)資料以百分率表示，其組間比較采用χ2檢驗；生存率由Kaplan-Meier檢驗所得，組間整體生存率的比較采用Log-rank檢驗；Cox風(fēng)險回歸模型進行多因素分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組腎癌患者的臨床資料比較和生存率分析如表1所示，高NLR組患者與低NLR組患者相比，TNM分期和病理分級較高且易發(fā)生轉(zhuǎn)移，高PLR組患者與低PLR組患者相比，亦得到同樣的結(jié)果。低NLR和PLR組患者的生存率分別高于高NLR和PLR組，見圖1。

圖1 NLR和PLR各組的生存曲線

A:NLR;B:PLR。

2.2 各組患者預(yù)后影響因素的Log-rank單因素方差分析根據(jù)不同的分組，比較腎癌患者的1年、3年和5年生存率，結(jié)果如表2所示，年齡、性別、高血壓史和糖尿病史與腎癌患者的生存率無關(guān)，而NLR、PLR、TNM分期、病理分級、發(fā)生轉(zhuǎn)移與腎癌患者的生存率有關(guān)。

2.3Cox多因素回歸分析影響腎癌患者預(yù)后的因素

選中表2中與腎癌患者生存率相關(guān)的影響因素進行Cox多因素回歸分析，結(jié)果如表3所示，NLR>1.25、PLR>186.37、TNM≥Ⅲ期、病理分級≥3級和發(fā)生轉(zhuǎn)移是影響腎癌預(yù)后的獨立危險因素。

表1 NLR和PLR各組腎癌患者的臨床病理資料比較[例(%)]

表2 236例腎癌患者預(yù)后影響因素的Log-rank單因素方差分析

參數(shù)例數(shù)生存率(%)1年3年5年Log-rankP值參數(shù)例數(shù)生存率(%)1年3年5年Log-rankP值年齡(歲)0.061 ≤6014998.794.087.2 >608795.490.880.5性別0.105 男14197.791.585.8 女9596.894.783.2糖尿病史0.132 有13997.191.484.9 無9797.794.884.5高血壓史0.157 有12996.192.285.3 無10799.193.484.1NLR0.007 ≤2.1517298.897.193.6 >2.156493.881.360.9PLR0.013 ≤186.3715398.797.492.8 >186.378395.284.369.9TNM分期0.049 Ⅰ～Ⅱ期10399.097.192.2 Ⅲ～Ⅳ期13396.289.580.4病理分級0.025 1～2級11799.198.392.3 3～4級11995.887.477.3發(fā)生轉(zhuǎn)移0.023 有10496.286.575.0 無13298.597.792.4

表3Cox多因素回歸分析影響腎癌預(yù)后的因素

變量賦值回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤OR(95%CI)P值NLR>1.250=否,1=是0.6150.1210.135(0.047～2.148)0.027PLR>186.370=否,1=是0.4130.3091.523(0.843～2.796)0.034TNM分期≤Ⅲ期0=否,1=是0.8250.2132.453(1.521～4.056)0.001病理分級≤3級0=否,1=是0.7230.2051.823(1.504～4.056)0.001發(fā)生轉(zhuǎn)移0=否,1=是2.3140.2938.569(5.20～14.375)0.001

3 討 論

腎癌是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，發(fā)生率僅次于膀胱腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%。手術(shù)是臨床治療腎癌的首選，但將近30%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，影響遠(yuǎn)期預(yù)后。以往的研究顯示，腫瘤患者的預(yù)后與年齡、TNM分期、浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和治療方案等相關(guān)。有部分學(xué)者表示在相同的TNM分期和治療方案的患者預(yù)后差別仍較大。因此，臨床上需要結(jié)合其他的分子標(biāo)記物進行預(yù)后評估，知道臨床治療。目前，已知影響腎癌患者術(shù)后5年生存率的獨立因素有患者年齡、病理分級、病理類型和轉(zhuǎn)移[8]。為了尋找更多的獨立影響因素，本文主要研究NLR和PLR對腎癌患者術(shù)后的影響。研究結(jié)果顯示，腎癌患者的NLR和PLR水平、TNM分期、病理分級和是否發(fā)生轉(zhuǎn)移是影響腎癌患者預(yù)后的獨立影響因素，揭示高NLR和PLR水平是腎癌患者不良預(yù)后的潛在生物標(biāo)記物。

高全身炎癥反應(yīng)與腫瘤增生的關(guān)系是近幾年研究的熱點之一，較高的炎癥反應(yīng)是腫瘤預(yù)后不良的因素之一[9]。一些先天性的免疫細(xì)胞如B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞和其機制共同構(gòu)成腫瘤微環(huán)境[10]。還有研究顯示，許多惡性腫瘤起源于感染、炎癥的慢性刺激，淋巴細(xì)胞是腫瘤特異性免疫反應(yīng)的重要成分，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生成[11]。在胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和肺癌等實體腫瘤中，與炎癥反應(yīng)相關(guān)的指標(biāo)如術(shù)前外周血NLR和C-反應(yīng)蛋白等與患者預(yù)后的相關(guān)性已有研究[12-14]?；仡櫺苑治?，發(fā)現(xiàn)NLR和PLR不同分組的TNM分期、病理分級和轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后相關(guān)，通過分析腎癌患者術(shù)后1、3和5年生存率發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR高水平組患者的5年生存率較低，另外通過Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，NLR和PLR高水平是腎癌預(yù)后不良的獨立危險因素。NLR和PLR的水平升高與中性粒細(xì)胞、血小板的水平升高和(或)淋巴細(xì)胞數(shù)降低有關(guān)。腫瘤限制性淋巴細(xì)胞可能抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[15]，而中性粒細(xì)胞通過抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞促進腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，另外腫瘤細(xì)胞也可以通過程序性死亡因子配體誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞抑制腫瘤的作用減弱[16]。血小板屬于急性期炎癥反應(yīng)物，早期感染或炎癥等刺激引起巨核細(xì)胞增生，導(dǎo)致血小板增多，通過分泌多種生物活性物質(zhì)如血小板活化因子、白細(xì)胞介素-8等，與內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞等相互作用，釋放炎性因子參與炎性反應(yīng)。因此，術(shù)前外周血中NLR和PLR的升高可反映患者的全身炎癥反應(yīng)和較差的抗腫瘤免疫功能，為腎癌患者預(yù)后不良的潛在標(biāo)記。