何嘉琳治療卵巢低反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)探析

杭州市中醫(yī)院 杭州 310007

卵巢低反應(yīng)（poor ovarian response,POR)是指卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡數(shù)少、血雌激素峰值低、促性腺激素用量多、周期取消率高、獲卵數(shù)少和臨床妊娠率低，是卵巢對(duì)促性腺激素刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài)[1]。2011年ESHRE和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì) (American Society for Reproductive Medicine,ASRM)討論并制定了一個(gè)有關(guān)POR的診斷共識(shí)，其具體內(nèi)容包括:1.高齡(≥40歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其它危險(xiǎn)因素;2.前次體外受精（invitro fertilization，IVF）周期POR,常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3個(gè);3.卵巢儲(chǔ)備下降 [竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count,AFC)<5～7個(gè)或抗苗勒管激素 （anti-Mullerian hormone,AMH）<0.5～1.1μg.L-1];如果年齡<40歲或卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)正常,患者連續(xù)2個(gè)周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR也可診斷，至少滿足以上 3條中的2條即可診斷為POR[2]。

何嘉琳教授是全國(guó)第三、四、六批老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，浙江何氏婦科流派第四代繼承人，享受?chē)?guó)務(wù)院政府特殊津貼專(zhuān)家，從事中醫(yī)婦科臨床、教學(xué)、科研工作近50余年，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)卵巢低反應(yīng)的治療頗具何氏婦科流派特色，現(xiàn)將何教授在該方面的特色經(jīng)驗(yàn)做一探析，拋磚引玉。

1 理論基礎(chǔ)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中沒(méi)有“卵巢低反應(yīng)”的病名，根據(jù)其的癥狀、體征，可歸屬于“不孕”“閉經(jīng)”“血枯”“血隔”“月經(jīng)過(guò)少”等范疇。中醫(yī)藥治療上述疾病均有良好的效果，現(xiàn)代中醫(yī)藥的基礎(chǔ)研究亦表明中藥對(duì)卵巢功能改善療效確切[3-5]。作為何氏婦科流派第四代傳人，何教授診治該疾病有其系統(tǒng)的理論依據(jù)及特色用藥，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。

1.1 滋腎填精為宗，辨證論治 《傅青主女科》載“夫婦人受妊， 本于腎氣之旺也 ”[3]43、“經(jīng)水出乎于腎”[3]19，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為腎為先天之本，主藏精氣，腎中元陰、元陽(yáng)的盛衰主宰著人體的生長(zhǎng)發(fā)育及生殖。有學(xué)者認(rèn)為始基卵泡在母體胚胎時(shí)期已經(jīng)形成，為先天之精[6]。何師認(rèn)為腎精不足是卵巢低反應(yīng)的首要病機(jī)。先天稟賦不足、房事不慎、久病及腎、金刃損傷、多次促排等因素致使腎精虧損，天癸耗損，優(yōu)質(zhì)卵泡生成乏源，從而出現(xiàn)獲卵數(shù)少、雌二醇低、卵泡質(zhì)量差等一系列卵巢低反應(yīng)癥狀的發(fā)生，臨床上常有腰膝酸軟、頭暈耳鳴、面色晦暗、五心煩熱、脈沉等腎虛證表現(xiàn)。臨床上常用“何氏育麟方”加減，予生熟地、覆盆子、女貞子、枸杞子等滋腎陰，配合肉蓯蓉、菟絲子、仙靈脾、巴戟天等溫腎陽(yáng)。對(duì)腎精虧虛明顯的患者，常靈活運(yùn)用紫河車(chē)、龜板、鹿角片、阿膠等血肉有情之品填補(bǔ)奇經(jīng)，從而起到補(bǔ)腎填精、調(diào)經(jīng)助孕的作用。現(xiàn)代臨床研究亦表明“育麟方”對(duì)各年齡組的卵巢儲(chǔ)備功能下降患者的中醫(yī)證候均有較好的改善作用，并能將促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone,FSH）與促黃體生成素 （luetinizing hormone）比值、雌二醇（estradiol,E2）值穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的改善、生育能力的提高都能起到很好的作用[4-5]。

生殖之精是由先天之精在后天水谷之精的資化下助生，水谷運(yùn)化得宜，先天腎精得充。故臨床上喜用黃芪、太子參、白術(shù)、茯苓健脾益氣者對(duì)于氣陰兩虛明顯，合并咽干、口干、舌紅少苔等，常用生脈散、南北沙參、鮮石斛、玉竹等。陰虛血熱明顯者，常以生地、玄參、青蒿、地骨皮、二至丸等出入。為防補(bǔ)益藥過(guò)于滋膩，且防止超促排卵過(guò)程中血瘀形成，常佐香附、枳殼、佛手、丹參、丹皮等理氣活血之品。

1.2 注重調(diào)護(hù)君主之官，心腎同治 《景岳全書(shū)》記載“精之藏制雖在腎，而精之主宰則在心”[6]，《傅青主女科》云“胞胎上系于心，而下系于命門(mén)”[3]33?，F(xiàn)代社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)激烈，工作生活壓力較大，尤其對(duì)于女性而言，若長(zhǎng)期處于精神緊張、恐懼焦慮、憂思抑郁中，均可致神經(jīng)系統(tǒng)與下丘腦功能紊亂，使體內(nèi)分泌失調(diào)，常常表現(xiàn)為卵巢功能下降，整體生育能力下降。

在臨床中或因長(zhǎng)期不孕，或因數(shù)次取卵失敗，或因反復(fù)著床失敗，承受著來(lái)自社會(huì)家庭的巨大壓力，憂郁焦慮不堪的患者不占少數(shù)，其常常表現(xiàn)為煩躁易怒、失眠焦慮、月經(jīng)紊亂等。思傷脾、悲傷心、郁傷肝，久病及腎，情志因素?zé)o形中加重了卵巢低反應(yīng)癥狀。對(duì)于此類(lèi)患者，何老臨證時(shí)在滋腎填精的基礎(chǔ)上注重養(yǎng)心清心、安神定志，常選用酸棗仁、遠(yuǎn)志、知母、蓮子心等清心安神之品。尤其對(duì)于即將移植的部分病人，精神更為緊張，常配合甘麥大棗湯、百合地黃湯、黃連阿膠湯、梔子豉湯等，經(jīng)辨證論治，或和緩肝急，或清心除煩，或交通心腎，辨證處方靈活細(xì)致，每獲佳效。同時(shí)配合心理疏導(dǎo)，時(shí)時(shí)寬慰病患，醫(yī)囑每日規(guī)律作息，子時(shí)之前需入睡。優(yōu)質(zhì)的睡眠有利于降心火，生腎水，如此可水火既濟(jì)。

1.3 兼顧周期治療，中西合璧 進(jìn)取卵周期前的治法宗前法，總以補(bǔ)腎填精為本，兼顧心腎同治，隨證加減。

對(duì)于降調(diào)節(jié)期的患者，因其卵泡相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，機(jī)體處于低激素分泌水平，常伴隨有腰膝酸軟、眩暈耳鳴等腎氣不足癥狀及五心煩熱、潮熱等陰虛內(nèi)熱表現(xiàn)，此時(shí)何師以清補(bǔ)為主，佐以理氣通絡(luò)，慎用過(guò)于辛燥之品。常予菟絲子、覆盆子滋腎陰，肉蓯蓉、仙靈脾溫腎陽(yáng)，當(dāng)歸、白芍、雞血藤養(yǎng)血，牛膝、益母草通經(jīng)活血，丹參、丹皮活血散瘀，合歡皮、鉤藤清心疏肝，或加龜板、鹿角通補(bǔ)奇經(jīng)。

早卵泡期，卵泡啟動(dòng)后何師多注重滋腎陰，常選用生熟地黃、天冬、麥冬、玉竹、覆盆子、桑椹、黃精等，同時(shí)在滋陰基礎(chǔ)上酌加溫煦腎陽(yáng)藥物，如巴戟天、蛇床子、仙茅、仙靈脾等，促進(jìn)優(yōu)質(zhì)卵泡募集。

扳機(jī)后的治療重在益氣化濕、通絡(luò)散瘀，常在黃芪、白術(shù)等益氣健脾的基礎(chǔ)上，予茯苓、澤瀉、米仁健脾滲濕，丹皮、丹參、赤芍、益母草等活血化瘀，香附、青皮、川芎理氣通絡(luò)，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，積極預(yù)防卵巢過(guò)度刺激、血栓等并發(fā)癥。

移植后注重健脾益氣、固腎安胎，以預(yù)培其損，選方用藥主以“何氏安胎飲”加減。移植病人常因取卵過(guò)程中卵泡顆粒細(xì)胞的丟失，子宮內(nèi)膜發(fā)育非同步化，內(nèi)膜容受性欠佳，免疫因素、宮腔因素等，移植后易合并宮內(nèi)積血，何師常在運(yùn)用“何氏安胎飲”健脾固腎安胎基礎(chǔ)上，加予生地炭、桑葉等養(yǎng)血清熱止血，龍骨、白芨收斂止血。

2 驗(yàn)案舉例

患者洪某，女,35歲,2016年3月31日初診。主訴:未避孕未孕 4年余。平素月經(jīng)規(guī)律，22天至25天一行，每次行經(jīng)4～5天，量少，色暗紅，伴少量血塊，無(wú)痛經(jīng)。末次月經(jīng):2016年3月16日。生育史：0-0-0-0。既往：2013年 6月行腹腔鏡下盆腔粘連分離術(shù)加息肉摘除術(shù) （術(shù)中見(jiàn)兩側(cè)輸卵管炎癥扭曲）；2014年6月行宮腔鏡下息肉摘除術(shù)；2014年5月曾取卵7枚，配3枚，2014年9月移植未成功。2015年7月、2015年10月、2016年3月30日微刺激取卵各1枚，均無(wú)優(yōu)胚。輔助檢查：2016年3月18日（月經(jīng)第3天）查基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素，F(xiàn)SH19.48mIU·mL-1，LH4.03mU·mL-1， E2183pg·mL-1， 孕酮（progesterone，P）0.43ng·mL-1， 睪酮 0.56ng.mL-1， 催乳素(prolactin，PRL)23.25ng·mL-1；AMH0.59ng·mL-1；卵巢儲(chǔ)備超聲，雙側(cè)卵巢竇卵泡計(jì)數(shù) <5個(gè)；夫妻雙方染色體正常；丈夫精液檢查正常?？滔掳Y狀：面色暗沉，語(yǔ)聲輕微，腰膝酸軟，經(jīng)期尤甚，平素拉絲帶少，睡眠質(zhì)量較差，口干，胃納尚可，大便不規(guī)律，舌質(zhì)暗，苔薄白，脈細(xì)。西醫(yī)診斷:原發(fā)不孕，輸卵管因素，卵巢低反應(yīng)。中醫(yī)診斷:不孕癥—腎虛證。處方：太子參20g，麥冬10g，五味子 6g，枸杞子 12g，歸身 10g，炒白芍 15g，生地 10g，熟地 10g，砂仁 5g(后下)，川斷 15g，菟絲子 15g，覆盆子12g，桑椹子 15g，女貞子 15g，黃精 20g，淮山藥 15g，茯苓12g，甘草3g。 10劑，煎服

2016年4月 14日二診。末次月經(jīng)4月10日，提前，量少，色淡，無(wú)痛經(jīng)，睡眠較前明顯好轉(zhuǎn)，但仍覺(jué)乏力腰酸，舌暗紅，苔薄白，脈細(xì)。予前方加黃芪15g、廣木香5g，月經(jīng)第5天起服。

2016年4月28日三診。面色較前轉(zhuǎn)潤(rùn)，胃納、睡眠均可，大便略稀。予上方去女貞子，加蛇床子6g。另予自制膏方：鹿角膠100g，龜板膠100g，阿膠珠250g，靈芝孢子粉 40g，西紅花 10g，紫河車(chē)粉 240g（收制入膏）。

后續(xù)按上法出入，配合膏方調(diào)理共半年余。2017年1月外院再次予短方案促排，取卵3枚，配成優(yōu)胚1枚，2月22日行凍胚移植。

2017年3月13日再次就診。訴目前凍胚移植后19天，3～12查血絨毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin，HCG)1049IU·L-1、E2251pg·mL-1、P78nmoL·L-1，刻下：有下腹墜脹感，腰酸，伴夜寐多夢(mèng)，大便不暢，舌暗苔薄白，脈細(xì)滑尺弱。處方予何氏益腎健脾安胎方（組成：黃芪、太子參、黨參、炒白術(shù)、懷山藥、黃芩、當(dāng)歸、炒白芍、熟地、砂仁、阿膠珠、川斷、菟絲子、桑寄生）加減，共14劑，水煎服。

2017年3月31日復(fù)診。當(dāng)日B超：宮內(nèi)早孕（孕囊 28mm×36mm×11mm，卵巢囊 4mm，芽 11mm，有心搏）。繼續(xù)予保胎中藥至孕12周。后續(xù)隨訪：2018年10月2日孕36+周，剖宮產(chǎn)一男嬰，2600g。

按語(yǔ)：此患者有多次體外受精-胚胎移植技術(shù)（In Vitro Fertilization-Embryo Transfe，IVF-ET） 失敗史，血清AMH水平較低，超聲提示竇卵泡數(shù)少，腎精虧虛日久無(wú)疑，不宜急于再次進(jìn)入 IVF-ET周期超促排卵，以防過(guò)度消耗腎精，暫予“何氏育麟方”為基礎(chǔ)方調(diào)治半年，以充養(yǎng)生殖之精。臨床上許多卵巢功能下降的患者，常因生育壓力大而焦慮失眠，移植前后的患者心理負(fù)擔(dān)尤其沉重，睡眠質(zhì)量欠佳，更易加重陰液耗損。何老臨診時(shí)常予心理疏導(dǎo)，同時(shí)配合清心養(yǎng)心、安神定志中藥。腎虧日久，草木之品無(wú)法使得陰液速生，故三診時(shí)，何老酌情加以血肉有情之品，通補(bǔ)奇經(jīng)，重振任督，且制成膏方，調(diào)理半年有余。后隨訪患者取卵移植均順利，移植后及時(shí)予中藥固腎安胎，隨證加減，標(biāo)本兼職，多年不孕頑疾得愈。

3 體會(huì)

卵巢低反應(yīng)患者常因“不孕癥”就診于中醫(yī)，何師認(rèn)為，該疾病雖屬于現(xiàn)代輔助生育領(lǐng)域疾病，但其中醫(yī)病機(jī)仍不離“腎精虧虛”這一根本。臨證治療時(shí)首重滋腎填精，予“何氏育麟方”為基礎(chǔ)方，滋養(yǎng)天癸，補(bǔ)腎助孕。對(duì)于反復(fù)取卵失敗的患者，不急于再次進(jìn)周取卵，常將血肉有情之品制成膏方，緩調(diào)數(shù)月，以通補(bǔ)奇經(jīng)，滋養(yǎng)天癸。由于卵巢低反應(yīng)的患者普遍心理壓力較大，心不安則腎不實(shí)，何老臨證時(shí)亦十分注重養(yǎng)心清心，尤其在取卵前后更注重心腎同調(diào)，水火既濟(jì)。由于超促排卵周期的特殊性，患者體內(nèi)的激素水平短時(shí)間內(nèi)變化極大，何師治療時(shí)常融貫中西，結(jié)合促排卵的各個(gè)階段，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，按進(jìn)周前、取卵前、扳機(jī)期、取卵后、移植前、移植后等不同分期論治，從本論治，臨床療效卓著。